Η πιθανότητα ανάπτυξης των χολολίθων για τα άτομα συγκεκριμένου πληθυσμού δεν είναι ακριβώς τυχαία. Υπάρχουν πολλοί αναγνωρισμένοι και τεκμηριωμένοι προδιαθεσικοί παράγοντες που αυξάνουν την πιθανότητα δημιουργίας των χολολίθων. Σε αυτούς περιλαμβάνονται η ηλικία, το φύλο, η παχυσαρκία, η ταχεία απώλεια σωματικού βάρους, η εγκυμοσύνη, διάφορα φάρμακα (οιστρογόνα, προγεστερόνη, αντισυλληπτικά, οκτρεοτίδη), η γενετική προδιάθεση, οι παθήσεις του λεπτού εντέρου (νόσος Crohn, εκτομή του τελικού ειλεού), οι διαιτητικοί παράγοντες, το λιπιδαιμικό προφίλ (ελαττωμένη HDL, αυξημένα τριγλυκερίδια), οι χειρουργικές επεμβάσεις στον στομάχι, η κληρονομική σφαιροκυττάρωση, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η θαλασσαιμία και τέλος, ειδικές θεραπείες όπως είναι η ολική παρεντερική διατροφή.
Από τη στιγμή που η αυτόματη διάλυση των χολολίθων, από τη στιγμή που θα δημιουργηθούν, είναι εξαιρετικά σπάνιο φαινόμενο, είναι λογικό ότι ο επιπολασμός της χολολιθίασης θα είναι αυξημένος στις μεγαλύτερες ηλικίες. Αν σε αυτό προσθέσει κανείς την αύξηση της απέκκρισης της χοληστερόλης στη χολή καθώς και την ελαττωμένη σύνθεση χολικών αλάτων με την πάροδο της ηλικίας, συνθήκες που καθιστούν τη χολή πιο λιθογόνο, είναι αναμενόμενη η παρατήρηση ότι η ηλικία είναι υπ’ αριθμό ένα προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη της χολολιθίασης. Πράγματι, η επίπτωση της χολολιθίασης αυξάνει με την ηλικία, έτσι στην ηλικία των 50-65 ετών προσβάλλονται περίπου το 20% των γυναικών και το 5% των ανδρών.
Ο τυπικός ασθενής με λιθίαση των χοληφόρων είναι η «παχιά, γόνιμη, σαραντάρα γυναίκα» (στα αγγλικά τέσσερις λέξεις που αρχίζουν από f : fat,female, fertile, forty), αντικατοπτρίζοντας την αυξημένη συχνότητα της νόσου στις γυναίκες, τη συσχέτιση με την ποσότητα των προσλαμβανομένων λιπαρών ουσιών, το ρόλο των οιστρογόνων και το χρόνο που είναι απαραίτητος για την εκδήλωση συμπτωματικής νόσου. Η αυξημένη συγκέντρωση οιστρογόνων, που οδηγεί σε αυξημένη απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, είναι υπεύθυνη για την αυξημένη συχνότητα της χολολιθίασης στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Οι γυναίκες είναι τρεις φορές πιο επιρρεπείς στο να εμφανίσουν τη νόσο απ’ ό,τι οι άνδρες. Πριν την εφηβεία η νόσος είναι σπάνια αλλά στο ίδιο ποσοστό και στα δύο φύλλα.
Οι ορμονικές επιδράσεις αντικατοπτρίζονται στην αυξημένη επίπτωση με την πολυτοκία και την αυξημένη συγκέντρωση χοληστερόλης στη χολή και καθώς και μεγαλύτερη επίπτωση χολολίθων μετά τη λήψη αντισυλληπτικών φαρμάκων.
Η κύηση είναι ένας ξεκάθαρος επιβαρυντικός παράγοντας για την παραγωγή χολικής λάσπης (30%) ή χολολιθίασης (2%), λόγω της αυξημένης ποσότητας των κυκλοφορούντων οιστρογόνων, που οδηγεί στην παραγωγή χολής υπερκορεσμένη σε χοληστερόλη και στη συνοδό υποκινησία της χοληδόχου κύστης. Οι γυναίκες με γνωστή χολολιθίαση έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν συμπτωματολογία ή επιπλοκές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και γι’ αυτό παροτρύνονται να υποβληθούν σε προφυλακτική χολοκυστεκτομή από πριν.
Η παχυσαρκία είναι ένας άλλος συχνός προδιαθεσικός παράγοντας για την δημιουργία χολολιθίασης. Για παράδειγμα η συχνότητα της χολολιθίασης σε γυναίκες με δείκτη σωματικής μάζας μεγαλύτερο από 45 Kg/m2 είναι 7 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με συνομήλικες μάρτυρες με κανονικό σωματικό βάρος. Η σχέση βάρους σώματος και ύπαρξης χολολιθίασης είναι γραμμική και ισχύει με τον ίδιο τρόπο και για τα δύο φύλλα. Το επιβαρυντικός παράγοντας είναι και η ταχεία απώλεια σωματικού βάρος, είτε λόγω υποθερμιδικής δίαιτας είτε λόγω χειρουργικής θεραπείας της νοσογόνου παχυσαρκίας. Τα ¼ τω ατόμων που χάνουν βάρος με αυστηρή δίαιτα αναπτύσσουν χολική λάσπη μέσα σε 6 μήνες, ενώ το ίδιο συμβαίνει στους μισούς ασθενείς που υποβάλλονται σε βαριατρική επέμβαση. Το γεγονός αυτό έχει οδηγήσει αρκετούς χειρουργούς να χορηγούν προφυλακτική λιθολυτική θεραπεία με χολικά άλατα μετά από τέτοιες επεμβάσεις.
Οι πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών με χολολιθιασική νόσο έχουν διπλάσια πιθανότητα να νοσήσουν οι ίδιοι στο μέλλον.
Διάφορα φάρμακα όπως η κλοφιβράτη και γενικά τα φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης, η οκτρεοτίδη, η κεφτριαξόνη, τα αντισυλληπτικά και τα ορμονικά σκευάσματα που περιέχουν οιστρογόνα ή προγεστερόνη, προδιαθέτουν στην δημιουργία χολολίθων.
Αναφορικά με τις διαιτητικές συνήθειες, αν και η αυξημένη πρόσληψη χοληστερόλης με τη διατροφή αυξάνει την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή και μειώνει τη συγκέντρωση των χολικών αλάτων στα άτομα που ήδη πάσχουν από χολολιθίαση, αμφισβητείται ο προφανής ισχυρισμός ότι η αυξημένη πρόσληψη χοληστερόλης με τη διατροφή αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης χολολιθίασης. Κι ακόμα, δεν υπάρχουν ξεκάθαρα δεδομένα που να στηρίζουν την προστατευτική δράση της σωματικής άσκησης ή την επιβαρυντική δράση της αυξημένης κατανάλωσης γλυκόζης ή καφέ στη δημιουργία της χολολιθίασης.
Τέλος, διάφορες συστηματικές παθήσεις όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, τα νοσήματα του λεπτού εντέρου όπως είναι η νόσος του Crohn που αυξάνει 3 φορές την εμφάνιση χολολιθίασης, οι γαστρικές επεμβάσεις και οι τραυματικές κακώσεις του νωτιαίου μυελού ασκούν προδιαθεσική δράση στην ανάπτυξη χολολιθίασης.