Σύνδρομο Cushing

 

Εισαγωγή

Το σύνδρομο της περίσσειας γλυκοκορτικοειδών στον οργανισμό πήρε το όνομά του από τον Αμερικανό ιατρό Harvey Cushing ο οποίος περιέγραψε το 1912 τα κλινικά χαρακτηριστικά της υπερκορτιζολαιμίας. Πράγματι αυτός περιέγραψε ασθενείς που παρουσίαζαν περίεργη εναπόθεση λίπους, αμηνόρροια, ανικανότητα (στους άρρενες), υπερτρίχωση, ιώδεις ραβδώσεις, υπέρταση, διαβήτη και άλλα χαρακτηριστικά που συνιστούν το εν λόγω σύνδρομο. Επίσης αναγνώρισε ότι αρκετοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν βασεόφιλους όγκους της υπόφυσης και κατέληξε ότι αυτοί οι όγκοι παρήγαγαν ορμόνες, που προκαλούσαν την φλοιοεπινεφριδική υπερπλασία, οδηγώντας έτσι στις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου.

Σήμερα, ο όρος σύνδρομο Cushing αναφέρεται σε ένα σύνολο συμπτωμάτων και σημείων που οφείλονται στην υπερέκκριση κορτιζόλης, ανεξάρτητα από την αιτία που την προκαλεί. Αντίθετα, η νόσος Cushing αναφέρεται σε έναν όγκο της υπόφυσης, συνήθως ένα αδένωμα, που οδηγεί σε αμφοτερόπλευρη επινεφριδική υπερπλασία και υπερκορτιζολαιμία. Το σύνδρομο Cushing (ενδογενές) είναι μια σπάνια νόσος, που επηρεάζει 10 στα 1 εκατομμύριο άτομα. Είναι πιο συχνό στους ενήλικες, αλλά μπορεί να εμφανιστεί και σε παιδιά. Οι γυναίκες προσβάλλονται συχνότερα από τους άνδρες (λόγος ανδρών : γυναικών 1:8).

Αιτιοπαθογένεια

Αν και τα περισσότερα άτομα έχουν σποραδική νόσο, το σύνδρομο Cushing μπορεί να ανευρεθεί σε οικογένειες με ΜΕΝ1 και μπορεί να προέρχεται από ACTH εκκρίνοντες υποφυσιακούς όγκους, πρωτοπαθή επινεφριδικά νεοπλάσματα ή ένα έκτοπο  ACTH εκκρίνον καρκινοειδές (συχνότερο στους άνδρες) ή βρογχικό αδένωμα (συχνότερο στις γυναίκες).

Στη σύγχρονη εποχή, η συχνότερη αιτία συνδρόμου Cushing είναι η φαρμακευτική χρήση γλυκοκορτικοειδών για την αντιμετώπιση φλεγμονωδών παθήσεων. Τα αίτια του συνδρόμου δηλαδή της ενδογενούς υπερέκκρισης γλυκοκορτικοειδών μπορούν να διαιρεθούν στα εξαρτώμενα από την ACTH (δευτερογενώς επινεφριδικά) και στα ανεξάρτητα από την ACTH (πρωτογενώς επινεφριδικά). Οι όγκοι που υπερεκκρίνουν ACTH διεγείρουν την υπερέκκριση γλυκοκορτικοει­δών από το φλοιό των επινεφριδίων και οδηγούν σε αμφοτερόπλευρη υπερπλασία των επινεφριδίων. Αντιπροσωπεύουν το 80% των περιπτώσεων της νόσου και οφείλονται: σε αδενώματα ή υπερπλασία της υπόφυσης (νόσος του Cushing) ή σε έκτοπους όγκους που παράγουν ACTH (μικροκυτταρικό ή βρογχογενές καρκίνωμα πνεύμονα, θυμώματα και όγκοι νησιδίων παγκρέα­τος).

Αντίθετα, όγκοι ανεξάρτητοι από την ACTH (επινεφριδικά σύνδρομο Cushing) υπερεκκρίνουν γλυκοκορτικοειδή απευθείας, και προκαλούνται από φλοιοεπινεφριδικά αδενώματα ή καρκίνωμα ή υπερπλασία μακροοζώδη ή μικροοζώδη. Αναλυτικότερα, η αιτιολογία του επινεφριδικού συνδρόμου Cushing είναι είτε μονήρες αδένωμα επινεφριδίου (90% των περιπτώσεων) είτε φλοιοεπινεφριδικό καρκίνωμα (10%) είτε αμφοτερόπλευρη οζώδης υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων (λιγότερο από 1%).

Έκτοποι ACTH εκκρίνοντες όγκοι ευθύνονται για λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων. Η CRH μπορεί επίσης να εκκρίνεται έκτοπα σε βρογχικούς καρκινοειδείς όγκους φαιοχρωμοκυττώματα και άλλους όγκους. Αυτοί οι ασθενείς είναι δύσκολο να διακριθούν από εκείνους με έκτοπη παραγωγή ACTH, αλλά μπορεί να διαγνωστούν προσδιορίζοντας τα επίπεδα CRH. Ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη, αλκοολισμό, εγκυμοσύνη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή στρες μπορεί επίσης να έχουν αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης και συμπτώματα υπερκορτιζολαιμίας. Παρ’ όλα αυτά, αυτές οι διαπιστώσεις επιλύονται με θεραπεία της υποκείμενης διαταραχής και αυτοί οι ασθενείς θεωρούνται ότι έχουν σύνδρομο ψευδο – Cushing.

Τα αίτια του συνδρόμου Cushing συνοψίζονται ως ακολούθως:

1. ACTH εξαρτώμενο (70%)

• Υποφυσιακό αδένωμα ή νόσος Cushing (70%)
• Έκτοπη παραγωγή ACTH (10%)
• Έκτοπη παραγωγή CRH (1%)

2. ACTH ανεξάρτητο (20-30%)

• Επινεφριδικό αδένωμα (10-15%)
• Επινεφριδικό καρκίνωμα (5-10%)
• Επινεφριδική υπερπλασία (μικροοζώδης ή μακροοζώδης υπερπλασία)

3. Άλλα αίτια

• Ψευδο-Cushing σύνδρομο
• Ιατρογενής εξωγενής χορήγηση στεροειδών

Κλινική εικόνα

Το σύνδρομο Cushing προκαλείται από υπερέκκριση γλυκοκορτικοειδών. Πρώιμη διάγνωση της νόσου απαιτεί μία σε βάθος γνώση αυτών των εκδηλώσεων του συνδρόμου, μαζί με μία υψηλή κλινική υποψία. Σε κάποιους ασθενείς, τα συμπτώματα είναι λιγότερο έκδηλα και μπορεί να είναι πιο δύσκολο να αναγνωριστούν, ιδιαίτερα δεδομένης της ποικιλομορφίας τους και της απουσίας ενός μόνο καθοριστικού συμπτώματος ή σημείου. Προοδευτική κοιλιακή παχυσαρκία είναι το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα, εμφανιζόμενο ως και σε 95% των ασθενών. Η εικόνα προκαλείται από την λιπογόνο δράση των πλεοναζόντων κορτικοστεροειδών κεντρικά και των καταβολικών επιδράσεων περιφερικά, μαζί με απώλεια περιφερικών μυών, κυρίως των άνω και κάτω άκρων (70%). Η εναπόθεση λίπους επίσης εμφανίζεται σε μη συνηθισμένες θέσεις, όπως ο υπερκλείδιος χώρος, και η οπισθοαυχενική περιοχή, σχηματίζοντας το επονομαζόμενο «ήβο του βουβάλου» (buffalo neck). Οι ιώδεις γραμμώσεις είναι συχνά ορατές στην προβάλλουσα κοιλία. Το πρόσωπο είναι ροδαλό και στρογγυλό σαν ολόγιομο φεγγάρι (πανσεληνοειδές προσωπείο) (90% των ασθενών).

Υπάρχει μια αύξηση της ανάπτυξης των τριχών στο πρόσωπο, στην άνω ράχη και στα άνω άκρα, αν και αληθή αρρενοποίηση παρατηρείται συχνότερα με φλοιοεπινεφριδικούς καρκίνους. Ενδοκρινικές διαταραχές περιλαμβάνουν υπέρταση (70% των ασθενών), μη ανοχή γλυκόζης (80%), σακχαρώδη διαβήτη, κατάθλιψη (50% ασθενών), πολυουρία, αδυναμία, αμηνόρροια και μειωμένη γενετήσια ορμή (libido) ή ανικανότητα. Μεγάλες, ιώδεις ραβδώσεις στην κοιλία ή στα εγγύς άκρα είναι πιο αξιόπιστες (50%), για να τεθεί η διάγνωση. Χαρακτηριστική είναι η οστεοπόρωση που προσβάλλει κυρίως την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Στα παιδιά, το σύνδρομο Cushing χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία και υπερβολική ανάπτυξη. Ασθενείς με νόσο Cushing μπορεί επίσης να εμφανιστούν με κεφαλαλγίες, ελλείμματα οπτικού πεδίου και πανυποφυσισμό. Υπέρχρωση του δέρματος, εάν είναι παρούσα, υποδεικνύει έναν έκτοπο ACTH εκκρίνον όγκο με υψηλά επίπεδα ACTH στο πλάσμα.

Διαγνωστικές εξετάσεις

Οι στόχοι των διαγνωστικών εξετάσεων στην εκτίμηση ασθενών ύποπτων για σύνδρομο Cushing είναι διπλοί: να επιβεβαιωθεί η παρουσία του συνδρόμου Cushing και να προσδιοριστεί η αιτιολογία.

Βιοχημικές εξετάσεις

Στην γενική εξέταση αίματος παρατηρούνται ερυθροκυττάρωση, πολυμορφοπυρήνωση και λεμφοπενία. Υπάρχει συχνά παθολογική καμπύλη σακχάρου και σακχαρώδης διαβήτης. Σε προχωρημένα στάδια παρατηρούνται υπερνατριαιμία, υποκαλιαιμία, και υποχλωραιμική αλκάλωση. Κατά κανόνα υπάρχει ήπια υπέρταση.

Η έκκριση της κορτιζόλης είναι κατά κύματα και έχει μια ημερήσια διακύμανση, έτσι ώστε μία μόνο μέτρηση των επιπέδων κορτιζόλης πλάσματος είναι αναξιόπιστη για την διάγνωση του συνδρόμου Cushing. Κοινό εύ­ρημα σε όλους τους ασθενείς με υπερέκκριση γλυ­κοκορτικοειδών αποτελεί η απώλεια της φυσιολογι­κής ρύθμισης της έκκρισης κορτιζόλης μέσω του υποθαλάμου. Ένα από τα πρώτα σημεία είναι η απώ­λεια της ημερήσιας διακύμανσης των επιπέδων κορ­τιζόλης.

Ανεξαρτήτως του είδους του όγκου, όλοι οι ασθε­νείς με σύνδρομο Cushing αδυνατούν να μειώσουν τα επίπεδα κορτιζόλης μετά από νυχτερινή χορήγη­ση χαμηλής ποσότητας δεξαμεθαζόνης, ως δοκιμα­σία καταστολής. Έτσι, σε υψηλή υποψία της νόσου με αρνητικό ή αμφιλεγόμενο απο­τέλεσμα από την μέτρηση κορτιζόλης ούρων 24ώρου, μία τυπική δοκιμασία καταστολής με χορή­γηση δεξαμεθαζόνης σε χαμηλή δόση μπορεί να αποκλείσει το σύνδρομοCushing. Σε αυτήν την δοκιμασία, 1mg ενός συνθετικού γλυκοκορτικοστεροειδούς (δεξαμεθαζόνης) δίνεται στις 11 μ.μ. και μετρούνται τα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα στις 8 π.μ. το επόμενο πρωί. Φυσιολογικά η βραδινή δόση δεξαμεθαζόνης καταστέλλει την ACTH και η πρωινή κορτιζόλη είναι <1,8 μg/dL, γεγονός που αποκλείει το Cushing. Εάν η κορτιζόλη πλάσματος δεν καταστέλλεται από την δεξαμεθαζόνη και η ελεύθερη κορτιζόλη ούρων 24ώρου είναι αυξημένη, η διάγνωση Cushing είναι βέβαιη. Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα μπορεί να ληφθούν σε ασθενείς με ήπια νόσο, γι’ αυτό και θεωρούν την δοκιμασία θετική μόνο όταν τα επίπεδα κορτιζόλης καταστέλλονται κάτω από 1,8 μg/dL. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορούν να ληφθούν έως το 3% των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, κατάθλιψη ή σε εκείνους που λαμβάνουν ορισμένα φάρμακα, όπως επί παραδείγματι η φαινυτοΐνη, που ενισχύουν τον μεταβολισμό της δεξαμεθαζόνης. Η δεξαμεθαζόνη έχει επιλεγεί για τις δοκιμασίες καταστολής γιατί δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντίδραση με την κορτιζόλη στις βιοχημικές μετρήσεις.

Η μέτρηση αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης σε ούρα 24ώρου είναι πολύ ευαίσθητη (95% – 100%) και ειδική (98%) μέθοδος διάγνωσης του συνδρόμου Cushing και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την αναγνώριση ασθενών με σύνδρομο ψευδο-Cushing. Η απέκκριση στα ούρα ελεύθερης κορτιζόλης <100pg/dL αποκλείει την υπερκορτιζολαιμία. Εάν η αύξηση της κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου είναι μέτρια, η υπερπαραγωγή μπορεί να επιβεβαιωθεί με μετρήσεις στο πλάσμα πριν την κατάκλιση.

Μόλις τεθεί η διάγνωση της υπερκορτιζολαιμίας, ο περαιτέρω έλεγχος στοχεύει για τον προσδιορισμό της αιτίας, π.χ. ACTH εξαρτώμενο ή ACTH ανεξάρτητο σύνδρομο Cushing. Τα επίπεδα ACTH πλάσματος καθορίζουν εάν πρό­κειται για όγκο εξαρτώμενο ή ανεξάρτητο από την ACTH. Χαμηλά επίπεδα ACTH (<5 pg/ml) υποδηλώ­νουν όγκο ανεξάρτητο από την ACTH, επειδή η υπε­ρέκκριση γλυκοκορτικοειδών φυσιολογικά καταστέλλει την έκ­κριση της ACTH από την υπόφυση. Αντίθετα, αυξη­μένη ACTH (>15 pg/ml) υποδεικνύει απώλεια του μη­χανισμού παλίνδρομης ρύθμισης και, κατά συνέπεια, αυτόνομο όγκο που παράγει ACTH. Η δοκιμασία κα­ταστολής με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης συμβάλ­λει περαιτέρω στην διαφορική διάγνωση μεταξύ υπο­φυσιακής και έκτοπης προέλευσης της ACTH, κα­θώς τα επίπεδα της ACTH καταστέλλονται σε περι­πτώσεις όγκων της υπόφυσης αλλά όχι σε περιπτώ­σεις όγκων που παράγουν έκτοπα ACTH. Επιπλέον, επίπεδα ACTH>500 pg/ml συνήθως οφείλονται σε έκτοπους όγκους που παράγουν ACTH.

Η υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης δοκιμασία καταστολής χρησιμοποιείται για την διάκριση μεταξύ των αιτιών του ACTH εξαρτώμενου συνδρόμου Cushing (υποφυσιακό έναντι έκτοπου). Η κλασική δοκιμασία (2mg δεξαμεθαζόνη κάθε 6 ώρες για 2 μέρες) ή η ολονύκτια δοκιμασία (8mg) μπορεί να χρησιμοποιηθούν, με συλλογές ούρων 24ώρου για κορτιζόλη και 17-υδροξυ στεροειδή που λαμβάνονται την δεύτερη μέρα. Αποτυχία να κατασταλεί η κορτιζόλη στα ούρα κατά 50% επιβεβαιώνει την διάγνωση ενός έκτοπου ACTΗ εκκρίνοντος όγκου. Ασθενείς με υποψία για έκτοπος όγκο, επίσης, θα πρέπει να υπόκεινται σε εξετάσεις των επιπέδων καλσιτονίνης στον ορό (για τον αποκλεισμό του μυελοειδούς θυρεοειδικού καρκινώματος) και των ούρων για κατεχολαμίνες.

Η δοκιμασία CRH (Corticotropin-releasing hormone) επίσης βοηθά στον καθορισμό της αιτιολογίας του συνδρόμου Cushing. Ζωική CRH (μg/kg) χορηγείται ενδοφλέβια, ακολουθούμενη από μετρήσεις ACTH και κορτιζόλης ανά διαστήματα 15 λεπτών για 1 ώρα. Ασθενείς με πρωτοπαθή επινεφριδική αιτία της υπερκορτιζολαιμίας παρουσιάζουν μια μικρή ανταπόκριση (κορυφή ACTH <10pg/mL), ενώ εκείνοι με ACTH εξαρτώμενο σύνδρομο Cushing εμφανίζουν μία υψηλότερη άνοδο της ACTH (>30pg/mL). Οι ασθενείς με υποφυσιακούς όγκους έχουν υψηλότερη κορυφή ACTH από εκείνους με έκτοπους ACTH εκκρίνοντες όγκους.

Ακτινολογικές εξετάσεις

Αφού επιβεβαιωθεί η διάγνωση, η CT, η μαγνητική τομογραφία (MRI) ή ο συνδυασμός των δύο χρησιμοποιούνται για τον εντοπισμό του όγκου και τον καθο­ρισμό της ενδεδειγμένης θεραπείας.

Η αξονική και η μαγνητική τομογραφία των επινεφριδίων μπορεί να αναδείξουν το αδένωμα που είναι υπεύθυνο για το σ. Cushing. Αντιθέτως, η ευαισθησία τους σε περιπτώσεις αμφοτερόπλευρης οζώδους υπερπλασίας του φλοιού είναι περιορισμένη. Η MRI με χρή­ση γαδολινίου ως σκιαγραφικού μέσου και με λε­πτές τομές στην περιοχή του εφιππίου μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία ενός αδενώματος υπό­φυσης ή υπερπλασίας σε ασθενείς με υποψία συν­δρόμου Cushing.

Η αξονική τομογραφία θώρακα-κοιλιάς είναι χρήσιμη για την ανάδειξη όγκων (π.χ. πνεύμονα) που προκαλούν έκτοπη παραγωγή ACTH. Αν η πηγή της έκτοπης ACTH είναι νευροενδοκρινής όγκος, το σπινθηρογράφημα υποδοχέων σωματοστατίνης (OCTREOSCAN) μπορεί να βοηθήσει στην εντόπισή του.

Θεραπεία

Μονόπλευρη λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή είναι η θεραπεία εκλογής για ασθενείς με επινεφριδικά αδενώματα. Η ανοικτή επινεφριδεκτομή ενδείκνυται για μεγάλους όγκους (>6cm) ή εκείνους με υποψία φλοιοεπινεφριδικού καρκίνου. Αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή είναι θεραπευτική για πρωτοπαθή επινεφριδική υπερπλασία. Στους ασθενείς αυτούς χο­ρηγούνται δια βίου γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή ως θεραπεία υποκατάστασης. Επιβε­βαιωμένοι φλοιοεπινεφριδικοί καρκίνοι ή όγκοι ισχυ­ρής υποψίας για κακοήθεια θα πρέπει να αφαιρούνται με ανοικτή μέθοδο προκειμένου να εξασφαλισθεί η ριζική εκτομή. Ωστόσο, πολ­λές ομάδες έχουν αναφέρει παρόμοια ποσοστά επι­τυχίας με λαπαροσκοπικές en bloc εκτομές για εντοπισμένους φλοιοεπινεφριδικούς καρκίνους.

Η θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με νόσο Cushing είναι η διασφηνοειδής εκτομή του υποφυσιακού αδενώματος, η οποία είναι επιτυχής στο 80% των ασθενών. Η ακτινοβόληση της υπόφυσης έχει χρησιμοποιηθεί για ασθενείς με επιμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο μετά την εγχείρηση. Αυτή, όμως, σχετίζεται με υψηλή συχνότητα πανυποφυσισμού, ενώ ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν οπτικά ελλείμματα. Αυτό έχει οδηγήσει σε αυξημένη χρήση της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής, με την οποία χορηγούνται στοχευμένα υψηλές δόσεις ακτινοβολίας μόνο στον όγκο (γ-knife). Ασθενείς που αποτυγχάνουν να ανταποκριθούν και στις δύο προαναφερόμενες θεραπείες, είναι υποψήφιοι για φαρμακευτική θεραπεία με επινεφριδικούς ανασταλτές όπως η κετοκοναζόλη, μετυραπόνη ή αμινογλουτεθιμίδη ή αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή. Αρκετές σειρές έχουν αναφέρει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της αμφοτερόπλευρης λαπαροσκοπικής επινεφριδεκτομής σε αυτές τις περιπτώσεις.

Οι ασθενείς με έκτοπη παραγωγή ACTH αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά με την θεραπεία του πρωτοπαθούς όγκου, συμπεριλαμβανομένων των υποτροπών, εφόσον είναι εφικτό. Φαρμακευτική επινεφριδεκτομή με μετυραπόνη (Metopirone), και μιτατόνη, που αναστέλλουν την βιοσύνθεση των φλοιοεπινεφριδικών ορμονών ή αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή έχει χρησιμοποιηθεί ως παρηγορητική θεραπεία στους ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο. Η αμινογλουτεθιμίδη (Elipten) αναστέλλει το ενζυμικό σύστημα της δεσμολάσης που είναι απαραίτητο για την σύνθεση της προγνενολόνης από την χοληστερόλη. Αναστέλλει επίσης την αρωματάση κι έτσι την περιφερική μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα. Χορηγείται σε δόση 4 mg δύο φορές την ημέρα και ενδέχεται να προκαλέσει φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια.

Η αμφοτερόπλευρη λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή, όπως χρησιμοποιείται για επιμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο Cushing, είναι ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος για την διαχείριση των ασθενών με νόσο Cushing, των οποίων ο έκτοπος ACTH εκκρίνων όγκος δεν μπορεί να εντοπιστεί.

Ασθενείς που υπόκεινται σε εγχείρηση για ένα πρωτοπαθές επινεφριδικό αδένωμα, το οποίο εκκρίνει γλυκοκορτικοστεροειδή, χρειάζονται τόσο προεγχειρητικά όσο και μετεγχειρητικά στεροειδή, λόγω της λειτουργικής καταστολής του αντίπλευρου επινεφριδίου και για την αντιμε­τώπιση του εγχειρητικού stress με 100 mg υδροκορτιζόνης ενδοφλεβίως κάθε 6-8 ώρες. Ακολού­θως, η χορήγηση των στεροειδών γίνεται per os κατά την μετεγχειρητική περίοδο σε μειούμενες δόσεις. Συνήθως το ετερόπλευρο επινε­φρίδιο βρίσκεται σε καταστολή και μπορεί να παρα­μείνει στην κατάσταση αυτή για εβδομάδες έως και μή­νες μετά την επέμβαση. Αυτοί οι ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένη προδιάθεση για λοιμώξεις και θρομβοεμβολικές επιπλοκές λόγω της  υπερπηκτικότητας που οφείλεται στην αύξηση των πηκτικών παραγόντων, όπως ο παράγοντας VIII και το σύμπλεγμα von Willebrand και λόγω μειωμένης ινωδόλυσης. Η διάρκεια της θεραπείας με στεροειδή καθορίζεται από την δοκιμασία διέγερσης με ACTH. Εξωγενή στεροειδή μπορεί να χρειαστούν ως και για 2 έτη, αλλά είναι απαραίτητη δια βίου σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή. Η τελευταία ομάδα ασθενών μπορεί επίσης να χρειαστεί θεραπεία υποκατάστασης με αλατοκορτικοειδή.

Υποκλινικό σύνδρομο Cushing 

Το υποκλινικό σύνδρομο Cushing (subclinical Cushing’s syndrome / SCS) είναι μία διαταραχή που χαρακτηρίζεται από τα εξής: α) αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόλης ως αποτέλεσμα διαταραχής του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια, β) ταυτόχρονη παρουσία επινεφριδικού τυχαιώματος και γ) απουσία κλινικών εκδηλώσεων που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο Cushing (CS).

Περιεγράφηκε πρώτη φορά το 1974 ως «προκλινικό σύνδρομο Cushing», σε ασθενείς με υπερέκκριση γλυκοκορτικοειδών και ενεργούς όγκους σε σπινθηρογραφικές μελέτες. Αυτός ο ορισμός επιλέχθηκε γιατί υπήρχε η άποψη ότι το SCS αποτελεί πρόδρομο μορφή του συνδρόμου Cushing, χωρίς όμως να ισχύει κάτι τέτοιο. Κατά καιρούς προτάθηκαν και άλλοι ορισμοί για το SCS, όπως επί παραδείγματι προκλινικό Cushing, υποκλινική υπερκορτιζολαιμία και υποκλινική αυτόνομη υπερέκκριση γλυκοκορτικοειδών. Το SCS έχει προσελκύσει το έντονο ενδιαφέρον των ενδοκρινολόγων και των χειρουργών των ενδοκρινών αδένων εξαιτίας της συσχέτισής του με άλλες διαταραχές.

Το SCS διαγιγνώσκεται με αυξανόμενο ρυθμό στον γενικό πληθυσμό και ο επιπολασμός εκτιμάται σε 0,2 – 2%. Όπως και με άλλες ενδοκρινολογικές παθήσεις σε αυξανόμενη συχνότητα (π.χ. καρκίνος του θυρεοειδούς αδένα), δεν έχει διευκρινιστεί αν αυτή η αύξηση οφείλεται στην ευαισθητοποίηση των ιατρών και στην βελτίωση των απεικονιστικών μεθόδων ή σε άλλους παράγοντες.

Το CS και το SCS μπορεί να έχουν κοινές εκδηλώσεις, αλλά διακρίνονται από ουσιώδεις διαφορές με σημαντικότερη την απουσία της έντονης καταβολικής κατάστασης στο SCS που να προκαλεί μυϊκή ατροφία και δερματόλυση, όπως στο SC. Το SCS σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα, κυρίως εξαιτίας της αθηροσκλήρωσης, της αρτηριακής υπέρτασης, της παχυσαρκίας, της οστεοπόρωσης και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Επομένως, οι δύο αυτές νοσολογικές οντότητες δεν θα πρέπει να συγχέονται και να αντιμετωπίζονται με το ίδιο σκεπτικό.

Διάγνωση

Το SCS εξακολουθεί να αποτελεί ένα διφορούμενο θέμα και σταθερό πεδίο επιστημονικής αντιπαράθεσης μεταξύ των ερευνητών αναφορικά με τον ορισμό, την διάγνωση και την αντιμετώπιση. Μία καθολική συμφωνία σχετικά με την βιοχημική διάγνωση του συνδρόμου μένει να εδραιωθεί. Το μεγαλύτερο εμπόδιο στην μελέτη του SCS είναι η έλλειψη κοινής γλώσσας μεταξύ ενδοκρινολόγων και χειρουργών. Παρά τις πολυετείς εντατικές έρευνες, το SCS παραμένει μία νόσος με πολλά αναπάντητα ερωτήματα.

Ο αποκλεισμός του CS σε κλινικό επίπεδο προϋποθέτει έναν έμπειρο κλινικό ιατρό, καθώς ένας ιατρός με μικρή κλινική εμπειρία μπορεί να κατατάξει λάθος ως CS μία διαταραχή, μπερδεύοντας κλινικές ομοιότητες π.χ. παχυσαρκία σε ηλικιωμένους. Η ενδελεχής κλινική εξέταση είναι ζωτικής σημασίας. Επίσης, η διάγνωση που στηρίζεται σε ορμονικές εξετάσεις, εμφανίζει κάποια προβλήματα και δεν υπάρχει κοινά αποδεκτά ορισμός της αυτόνομης υπερέκκρισης κορτιζόλης. Φαίνεται πως η αυτόνομη έκκριση κορτιζόλης ακολουθεί μια προοδευτική συνέχεια, από τις φυσιολογικές τιμές μέχρι την κλινικά εμφανή αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόλης. Η έκκριση της μπορεί να είναι διαλείπουσα ενώ μια ήπια αύξηση μπορεί να μην ανιχνεύεται με τον κλασικό βιοχημικό έλεγχο.

Επίσης, δεν έχει διευκρινιστεί ακόμη εάν κάποιες περιπτώσεις αυτόνομης έκκρισης από τα επινεφρίδια είναι ένα φυσιολογικό φαινόμενο υπό  συγκεκριμένες συνθήκες. Σε υγιή άτομα χωρίς επινεφριδικές απεικονιστικές ανωμαλίες, διαπιστώθηκε φυσιολογική αυτόνομη έκκριση γύρω στα 3μg/ dL, αναδεικνύοντας ότι υπάρχει τουλάχιστον μια μορφή αυτόνομης έκκρισης στα  υγιή άτομα.

Μία ποικιλία ορμονικών εξετάσεων έχουν συμπεριληφθεί στην διαγνωστική διαλεύκανση του SCS, με πιο σημαντική από αυτές την δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη. Οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν υψηλότερη τιμή αυτόνομης έκκρισης μετά από καταστολή (>5 μg/dL).

Θεραπεία

Τα δύο κρίσιμα ζητήματα που καλείται να διαχειρισθεί ο θεράπων ιατρός σε ασθενή με SCS είναι η εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας ενός επινεφριδικού τυχαιώματος και η αντιμετώπιση της υπερέκκρισης κορτιζόλης που οδηγεί στην εμφάνιση διαφόρων νοσηροτήτων, όπως η αρτηριακή υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ.

Ανεξάρτητα από την έκκριση της κορτιζόλης, ο αποκλεισμός της κακοήθειας πρέπει να είναι το κομβικό στοιχείο στην διερεύνηση του SCS. Η παρουσία αποτιτανώσεων, τα ανώμαλα όρια και η ετερογενής ενίσχυση με ενδοφλέβιο σκιαγραφικό θα πρέπει να εγείρει την υποψία για κακοήθεια. Επισημαίνεται ότι ο αποκλεισμός της κακοήθειας υπερισχύει των ορμονικών διαταραχών. Επί ισχυρής υποψίας για κακοήθεια η χειρουργική εξαίρεση είναι η θεραπεία εκλογής.

Αναφορικά με την σχέση του μεγέθους ενός τυχαιώματος και του ενδεχομένου της κακοήθειας, η μέγιστη διάμετρος ενός τυχαιώματος >4cm έχει συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα κακοήθειας. Έχει διαπιστωθεί ότι το 93% όλων των φλοιοεπινεφριδιακών καρκινωμάτων έχει μέγεθος >4cm κατά την στιγμή της διάγνωσης. Επισημαίνεται ότι ποσοστό 76% των τυχαιωμάτων μεγέθους >4cm, μετά από βιοψία αποδεικνύονται να είναι καλοήθη αδενώματα. Βάσει αυτών των δεδομένων, χειρουργική επέμβαση συνιστάται σφόδρα σε κάθε ασθενή με τυχαίωμα επινεφριδίου μεγέθους >4cm, ειδικά σε νέους ασθενείς.

Ο ρυθμός αύξησης του μεγέθους ενός τυχαιώματος είναι ένας άλλος κρίσιμος παράγοντας που πρέπει να συν-αξιολογηθεί. Η αύξηση του μεγέθους κατά 20% (τουλάχιστον 5mm) σε 6 μήνες, όπως αυτό υπολογίζεται με την αξονική τομογραφία, είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για υποκείμενη κακοήθεια.

Δεν υπάρχει καθολική συναίνεση μεταξύ των ερευνητών αναφορικά με την αντιμετώπιση των ορμονικά ενεργών τυχαιωμάτων, χωρίς ενδείξεις κακοήθειας. Οι κατευθυντήριες οδηγίες υιοθετούν την χειρουργική αντιμετώπιση σε ασθενείς με αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόλης. Ωστόσο, σε ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία, το χειρουργείο είναι μία επιλογή που απορρέει σε συνάρτηση με άλλες ορμονικές ανωμαλίες και την παρουσία άλλων συν-νοσηροτήτων. Για παράδειγμα, ένας  υγιής ασθενής με αιφνίδια έναρξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ ή αρτηριακής υπέρτασης και ταυτόχρονη παρουσία επινεφριδικού τυχαιώματος, θεωρείται κατάλληλος υποψήφιος για χειρουργική αντιμετώπιση. Αυτές οι αποφάσεις θα πρέπει να είναι εντελώς εξατομικευμένες καθώς δεν υπάρχει καθολική συναίνεση ως προς τον τρόπο της αντιμετώπισης, βασισμένη σε αποδείξεις.

Μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα της χειρουργικής παρέμβασης με την φαρμακευτική θεραπεία ανέδειξαν εντυπωσιακή βελτίωση σε συγκεκριμένους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά.  Η επινεφριδεκτομή αποτελεί μία αποτελεσματική, μακράς διάρκειας, θεραπευτική στρατηγική για ορισμένους ασθενείς με υποκλινικό σύνδρομο Cushing. Η χειρουργική επέμβαση στο SCS επιτυγχάνει σημαντική βελτίωση της αρτηριακής υπέρτασης (72%), έλεγχο των επιπέδων της γλυκόζης (50%),  μείωση του δείκτη μάζας σώματος (40%) αλλά όχι σημαντική επίδραση στην δυσλιπιδαιμία και στην σχετιζόμενη με την οστεοπόρωση νοσηρότητα.

Εφόσον τεθεί η ένδειξη για χειρουργική αντιμετώπιση του SCS, οι ελάχιστες επεμβατικές τεχνικές προτιμώνται από την ανοιχτή χειρουργική. Η διακοιλιακή λαπαροσκοπική προσπέλαση και η οπισθοπεριτοναϊκή ενδοσκοπική προσπέλαση (ERA) θεωρούνται μέθοδοι εκλογής στην χειρουργική αντιμετώπιση του SCS. H διακοιλιακή λαπαροσκόπηση μπορεί να πραγματοποιηθεί με πρόσθια ή πλάγια προσπέλαση. Η πρόσθια προσπέλαση εφαρμόζεται λιγότερο συχνά καθώς έχει τις περισσότερες τεχνικές δυσκολίες γύρω από την κινητοποίηση των ενδοκοιλιακών σπλάχνων και τον μεγαλύτερο χειρουργικό χρόνο. Ωστόσο, η λαπαροσκοπική διακοιλιακή προσπέλαση έχει αρκετά πλεονεκτήματα, όπως επί παραδείγματι: είναι πιο εύκολη στην εκμάθηση, επισκοπείται όλη η περιτοναϊκή κοιλότητα, παρέχει άπλετο χώρο για την παρασκευή μεγάλων όγκων, συνδυάζεται με άλλες επεμβάσεις, είναι κατάλληλη για ασθενείς με παχυσαρκία και υπάρχει δυνατότητα άμεσης μετατροπής σε ανοιχτή, όταν κριθεί αναγκαίο.

Η οπισθοπεριτοναϊκή ενδοσκοπική προσπέλαση (ERA) θεωρείται μία ασφαλής εναλλακτική επιλογή έναντι της λαπαροσκοπική προσέγγισης, με μεγαλύτερη καμπύλη εκμάθησης. H ERA παρουσιάζει αρκετές τεχνικές διαφορές συγκρινόμενη με την διακοιλιακή λαπαροσκοπική προσέγγιση, με την θέση του ασθενούς να είναι η πλέον εμφανής. Ο ασθενής τοποθετείται σε πρηνή θέση, που απαιτεί μεγάλη προσοχή από την αναισθησιολογική ομάδα για να αποφευχθεί η μετακίνηση του ενδοτραχειακού σωλήνα. Αν έχει προγραμματιστεί αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή, οι αρθρώσεις του ισχίου και του γόνατος βρίσκονται σε κάμψη 90 μοιρών. Αυτή η ιδιαίτερη θέση προσδίδει ένα πλεονέκτημα στην αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή, καθώς δεν χρειάζεται αλλαγή της θέσης του ασθενούς κατά την διάρκεια του χειρουργείου, όπως συμβαίνει στην λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή. Ωστόσο, σε ασθενείς με SCS, η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή εκτελείται σπάνια.

Ειδικές καταστάσεις

Τα αμφοτερόπλευρα τυχαιώματα αποτελούν μία ενδιαφέρουσα επιστημονική πρόκληση. Το SCS εμφανίζεται μεγαλύτερη συχνότητα στα αμφοτερόπλευρα τυχαιώματα (30% έναντι 5.5%) και σ’ αυτά η έκκριση κορτιζόλης συνήθως είναι διαλείπουσα. Το μέγεθος του τυχαιώματος δεν συνεπάγεται απαραίτητα και αυξημένη έκκριση ορμονών.

Τους ερευνητές απασχολεί έντονα  ο τρόπος διαχείρισης  του SCS σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρα επινεφριδικά τυχαιώματα. Επί απουσίας υποψίας για κακοήθεια, η απάντηση δεν είναι σαφής. Σε περιπτώσεις όπου η αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόνης έχει παγιωθεί και συσχετιστεί με αυξημένη νοσηρότητα, (π.χ. ανθεκτική αρτηριακή υπέρταση), η ετερόπλευρη επινεφριδεκτομή  θεωρείται ως η πλέον αποδεκτή θεραπευτική επιλογή (εκτομή της επικρατούσας βλάβης ). Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις, η συνεχής επιτήρηση μέσω μιας τακτικής απεικονιστικής παρακολούθησης αποτελεί μία εναλλακτική προσέγγιση. Εάν κατά την διάρκεια της παρακολούθησης εμφανιστούν ύποπτα για κακοήθεια χαρακτηριστικά, η χειρουργική αντιμετώπιση είναι η θεραπεία εκλογής. Η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή πρέπει να αποφευχθεί σε κάθε περίπτωση, εφόσον έχει αποκλειστεί η πιθανότητα κακοήθειας.

Η μακροοζώδης υπερπλασία είναι μία ακόμα ιδιάζουσα κατάσταση. Στο κλασικό CS, η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή είναι μία αποδεκτή τακτική εξαιτίας της υψηλής νοσηρότητας και θνητότητας που σχετίζονται με την υπερκορτιζολαιμία. Οι παρενέργειες της επινεφριδιακής ανεπάρκειας θεωρούνται αποδεκτές, συγκρινόμενες με τους κινδύνους του μακροχρόνιου CS. Σε αντιδιαστολή, η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή δεν ενδείκνυται στο SCS. Ωστόσο, η μονόπλευρη επινεφριδεκτομή ίσως έχει ρόλο στην αντιμετώπιση του SCS σε περιπτώσεις που οι επιπλοκές του είναι ανθεκτικές στην συντηρητική θεραπεία.