Φυσιολογία των Επινεφριδίων

Εισαγωγή

Υπάρχουν δύο ενδοκρινείς μοίρες στα επινεφρίδια, με την μία να περιβάλλει την άλλη. Προς τα μέσα βρίσκεται ο επινεφριδικός μυελός και προς τα έξω ο επινεφριδικός φλοιός.

0 επινεφριδικός μυελός είναι στην πραγματικότητα ένα γάγγλιο του συμπαθητικού του οποίου οι μεταγαγγλιακοί νευρώνες έχουν χάσει τους άξονες και έχουν μετατραπεί σε εκκριτικά κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά διεγείρονται προς έκκριση από τις προγαγγλιακές νευρικές ίνες που φτάνουν στον αδένα μέσω των σπλαχνικών νεύρων. H συμπαθητική διέγερση του μυελού οδηγεί σε αποπόλωση της μεμβράνης των χρωμαφινικών κυττάρων και απελευθέρωση των κατεχολαμινών στην κυκλοφορία. Οι κύριες εκκρίσεις της μυελώδους μοίρας των επινεφριδίων είναι οι κατεχολαμίνες: επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη και ντοπαμίνη. Η νορεπινεφρίνη και η επινεφρίνη δρουν σε δύο τύπουςυποδοχέων, στους α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς, και ασκούν μεταβολικές δράσεις που περιλαμβάνουν την γλυκογονόλυση στο ήπαρ και στους σκελετικούς μύες, την κινητοποίηση των FFA, την αύξηση του γαλακτικού οξέος στο πλάσμα και την επιτάχυνση του μεταβολικού ρυθμού. Οι ορμόνες του μυελού των επινεφριδίων, ως επί το πλείστον, προετοιμάζουν το σώμα σε επείγουσες καταστάσεις, για τις αντιδράσεις που σχετίζονται με το γνωστό δίλλημα της «μάχης ή φυγής».

Η φλοιώδης μοίρα των επινεφριδίων που βρίσκεται εξωτερικά εκκρίνει γλυκοκορτικοειδή, δηλαδή στεροειδή με ευρύ φάσμα δράσεων στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών και των υδατανθράκων, καθώς και ένα αλατοκορτικοειδές, που είναι απαραίτητο για την διατήρηση του ισοζυγίου του νατρίου και του όγκου του εξωκυττάριου υγρού. Οι ορμόνες του επινεφριδικού φλοιού αποτελούνπαράγωγα της χοληστερόλης και περιλαμβάνουν το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη, τα γλυκοκορτικοειδή κορτιζόλη και κορτικοστερόνη και τα ανδρογόνα δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και ανδροστενεδιόνη. Τα ανδρογόνα είναι οι ορμόνες που ασκούν αρρενοποιητικές δράσειςκαι προάγουν το μεταβολισμό των πρωτεϊνών και την ανάπτυξη. Το επινεφριδικό ανδρογόνο ανδροστενεδιόνη μετατρέπεται σε τεστοστερόνη και σε οιστρογόνα (αρωματοποίηση), στο λιπώδη ιστό και σε άλλους περιφερειακούς ιστούς. Αυτή είναι μία σημαντική πηγή οιστρογόνων για τους άνδρες και για τις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη δρα στηναπέκκριση του νατρίου και καλίου, ενώ τα γλυκοκορτικοειδή δρουν στον μεταβολισμό της γλυκόζηςκαι στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών. Η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται από την ACTH της πρόσθιας υπόφυσης και αυξάνεται με το stress. Η αγγειοτενσίνη II αυξάνει την έκκριση της αλδοστερόνης.

Ορμόνες μυελώδους μοίρας 

​Η νορεπινεφρίνη, η επινεφρίνη και μικρές ποσότητες ντοπαμίνης συντίθεται από τον επινεφριδικό μυελό. Στον άνθρωπο το μεγαλύτερο ποσοστό των κατεχολαμινών που εκκρίνονται στις επινεφριδικές φλέβες αποτελείται από επινεφρίνη. Επιπλέον, η νορεπινεφρίνη εισέρχεται στην κυκλοφορία από νοραδρενεργικές νευρικές απολήξεις.

Οι κατεχολαμίνες προέρχονται από το αμινοξύ φαινυλαλανίνη, που με την δράση της υδροξυλάσης μετατρέπεται σε τυροσίνη. Η τυροσίνη με την δράση της τυροσινάσης μετατρέπεται σε διυδρο-φαινυλανίνη ή DOPA. Με την δράση της DOPA-δεκαρδοξυλάσης ή DOPA μετατρέπεται σε ντοπαμίνη. Με υδροξυλίωση της ντοπαμίνης προκύπτει η νορεπινεφρίνη ή νοραδρεναλίνη. Με την προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας παράγεται η επινεφρίνη ή αδρεναλίνη, η οποία είναι μόνο παρούσα στον επινεφριδικό μυελό και στο όργανο του Zuckerkandl.

Η νορεπινεφρίνη σχηματίζεται με υδροξυλίωση και αποκαρβοξυλίωση της τυροσίνης και η επινεφρίνη σχηματίζεται με μεθυλίωση της νορεπινεφρίνης. Η Φενυλεθυλαμίνη-Ν-Μεθυλοτρανσφεράση (ΡΜΝΤ), το ένζυμο που καταλύει τον σχηματισμό της επινεφρίνης από την νορεπινεφρίνη, βρίσκεται σε σημαντικές ποσότητες μόνο στον εγκέφαλο και στο μυελό των επινεφριδίων. Η ΡΜΝΤ του μυελού των επινεφριδίων επάγεται από τα γλυκοκορτικοειδή. Αν και χρειάζονται σχετικά μεγάλες ποσότητες, η συγκέντρωση των γλυκοκορτικοειδών είναι μεγάλη στην παροχή αίματος που φτάνει στο μυελό μέσω του φλοιού. Μετά από υποφυσεκτομή, όπου η συγκέντρωση των γλυκοκορτικοειδών στο αίμα αυτό πέφτει, η σύνθεση της επινεφρίνης μειώνεται. Επιπροσθέτως, τα γλυκοκορτικοειδή είναι απαραίτητα για την φυσιολογική ανάπτυξη του μυελού των επινεφριδίων. Σε ανεπάρκεια της 21β-υδροξυλάσης, η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών μειώνεται κατά την εμβρυακή ζωή και ο μυελός των επινεφριδίων είναι δυσπλαστικός. Αν δεν χορηγηθεί αγωγή για την ανεπάρκεια της 21β-υδροξυλάσης οι κατεχολαμίνες της κυκλοφορίας μειώνονται μετά την γέννηση. Η νοραδρεναλίνη σχηματίζεται τόσο στο μυελό των επινεφριδίων όσο και στις απολήξεις του συμπαθητικού, ενώ η αδρεναλίνη εκκρίνεται μόνο από το μυελό των επινεφριδίων μετά από διέγερση του συμπαθητικού.

Στο πλάσμα, το 95% περίπου της ντοπαμίνης και το 70% της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης συζεύγνυνται με θείο. Τα συζευγμένα με θείο προϊόντα είναι ανενεργά και η λειτουργία τους αδιευκρίνιστη. Σε ανθρώπους που βρίσκονται σε ύπτια θέση, το φυσιολογικό επίπεδο της ελεύθερης νορεπινεφρίνης στο πλάσμα είναι περίπου 300 pg/mL (1,8 nmol/L). Σε όρθια θέση, το επίπεδο αυτό αυξάνεται κατά 50-100%. Το επίπεδο της νορεπινεφρίνης του πλάσματος είναι γενικά αμετάβλητο μετά από επινεφριδεκτομή, αλλά το επίπεδο της ελεύθερης επινεφρίνης, που συνήθως κυμαίνεται φυσιολογικά, στα 30 pg/mL (0,16 nmol/L), πέφτει στο μηδέν. Η επινεφρίνη που εντοπίζεται σε ιστούς εκτός του μυελού των επινεφριδίων και του εγκεφάλου, προέρχεται, ως επί το πλείστον, από την κυκλοφορία και δεν συντίθεται τοπικά. Είναι ενδιαφέρον ότι, επανεμφανίζεται η επινεφρίνη στο αίμα σε χαμηλά επίπεδα λίγο μετά την αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή, και αυτά τα επίπεδα ρυθμίζονται όπως αυτά που εκκρίνονται από τον μυελό των επινεφριδίων. Αν και μπορεί να προέρχεται οπό κύτταρα όπως τα εγγενή αδρενεργικά καρδιακά (ICA) κύτταρα, ωστόσο η ακριβής πηγή προέλευσης παραμένει άγνωστη.

Τα επίπεδα της ντοπαμίνης του πλάσματος είναι υπό φυσιολογικές συνθήκες πολύ χαμηλά και κυμαίνονται γύρω στα 0,13 nmol/L. Η περισσότερη ντοπαμίνη του πλάσματος προέρχεται από συμπαθητικά νοραδρενεργικά γάγγλια.

Οι κατεχολαμίνες αποθηκεύονται σε κοκκία μαζί με άλλα νευροπεπτίδια, ΑΤΡ, ασβέστιο, μαγνήσιο και υδατοδιαλυτές πρωτεΐνες που ονομάζονται χρωμογρανίνες. Η ορμονική έκκριση διεγείρεται από διάφορα στρεσογόνα ερεθίσματα και επάγεται από την απελευθέρωση από τις προγαγγλιακές νευρικές απολήξεις. Στην κυκλοφορία, αυτές οι ουσίες είναι προσδεμένες με αλβουμίνη και άλλες πρωτεΐνες. Ο χρόνος ημιζωής των κατεχολαμινών στην κυκλοφορία είναι περίπου 2 λεπτά. Οι κατεχολαμίνες απομακρύνονται με διάφορους μηχανισμούς, όπως: α) επαναπρόσληψη από τις συμπαθητικές νευρικές απολήξεις, β) περιφερική απενεργοποίηση από την κατεχολ-Ο-μεθυλτρανσφεράση (COMT) και την μονοαμινική οξειδάση (ΜΑΟ) και γ) αποβολή από τους νεφρούς. Με την COMT η νορεπινεφρίνη μετατρέπεται σε νορμετανεφρίνη και η επινεφρίνη σε μετανεφρίνη. Με την ΜΑΟ η νορμετανεφρίνη και η μετανεφρίνη μετατρέπονται 3-μεθοξυ-4-υδροξυ-αμυγδαλικό οξύ (Vinyl Mandelic Acid, VMA). Περίπου το 50% των εκκρινόμενων κατεχολαμινών εμφανίζονται στα ούρα ως ελεύθερη, ή ως συζευγμένη μετανεφρίνη και νορμετανεφρίνη ενώ το 35% ως VMA. Τελικά μόνο μικρές ποσότητες ελεύθερης νορεπινεφρίνης και επινεφρίνης απεκκρίνονται. Στον φυσιολογικό άνθρωπο, περίπου 30 pg νορεπινεφρίνης, 6 pg επινεφρίνης κσι 700 μg VMA απεκκρίνονται ημερησίως.

Στον μυελό, η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη αποθηκεύονται σε κοκκία μαζί με ΑΤΡ. Τα κοκκία περιέχουν επίσης χρωμογρανίνη Α. Η έκκριση ξεκινά με την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τους προγαγγλιακούς νευρώνες, που νευρώνουν τα εκκριτικά κύτταρα. Η ακετυλοχολίνη ενεργοποιεί διαύλους κατιόντων, επιτρέποντας στο ασβέστιο να εισέλθει στα κύτταρα, γεγονός που διεγείρει την εξωκυττάρωση των κοκκίων. Έτσι οι κατεχολαμίνες, το ΑΤΡ και οι πρωτεΐνες από τα κοκκία απελευθερώνονται στο αίμα ταυτόχρονα.

Κύτταρα του μυελού που περιέχουν επινεφρίνη, περιέχουν επιπλέον και εκκρίνουν οπιοειδή πεπτίδια. Το πρόδρομο μόριο είναι η προπροεγκεφαλίνη. Η περισσότερη από την κυκλοφορούσα μετεγκεφαλίνη προέρχεται από το μυελό των επινεφριδίων. Τα οπιοειδή πεπτίδια της κυκλοφορίας δεν περνάνε τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Δράσεις των ορμονών της μυελώδους μοίρας

Επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη

Εκτός του ότι μιμούνται τις δράσεις της νοραδρενεργικής νευρικής διέγερσης, η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη ασκούν μεταβολικές δράσεις, στις οποίες περιλαμβάνονται η γλυκογονόλυση στο ήπαρ και στους σκελετικούς μύες, η κινητοποίηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA), η αύξηση του γαλακτικού οξέος στο πλάσμα και η διέγερση του μεταβολικού ρυθμού. Οι δράσεις της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης προκύπτουν μέσω της δράσης σε δύο ομάδες υποδοχέων: τους α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς. Οι α-υποδοχείς υποδιαιρούνται σε δυο υποομάδες, στους α1 και α2 υποδοχείς, ενώ οι β-υποδοχείς σε β1, β2 και β3 υποδοχείς. Υπάρχουν τρεις υποκατηγορίες α1 υποδοχέων και τρεις υποκατηγορίες α2 υποδοχέων.

Παρόλο που η νοραδρεναλίνη διεγείρει περισσότερο τους α υποδοχείς και η αδρεναλίνη τους β, αυτό δεν είναι απόλυτο. Η προσδεσιμότητα των υποδοχέων με τις διάφορες κατεχολαμίνες διαφέρει και σε γενικές γραμμές ισχύει: για τους α υποδοχείς είναι επινεφρίνη>νορεπινεφρίνη>>ισοπροτερενόλη, για β1 υποδοχείς ισοπροτερενόλη>επινεφρίνη=νορεπινεφρίνη και για τους β2 υποδοχείς ισοπροτερενόλη>επινεφρίνη>>νορεπινεφρίνη. Ορισμένα φάρμακα αναστέλλουν εκλεκτικά τους α ή τους β υποδοχείς. Αναστολείς των α υποδοχέων είναι η διβεναμίνη, η βενζοδιοξάνη, η φεντολαμίνη και των β υποδοχέων η προπανολόλη, η τιμολόλη, η ατενολόλη, η πινδολόλη κλπ.

Η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη αυξάνουν το ρυθμό και την δύναμη συστολής της καρδιάς. Αυτές οι δράσεις προκύπτουν με την μεσολάβηση των β1 υποδοχέων. Οι κατεχολαμίνες αυξάνουν επίσης την διεγερσιμότητα του μυοκαρδίου, προκαλώντας έκτακτες συστολές και, κατά περιόδους, καρδιακές αρρυθμίες. Η νορεπινεφρίνη προκαλεί αγγειοσυστολή στα περισσότερα, αν όχι σε όλα τα όργανα, μέσω των α1 υποδοχέων, αλλά η επινεφρίνη διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία στους σκελετικούς μύες και στο ήπαρ μέσω των β2 υποδοχέων. Αυτό συνήθως υπερτερεί της αγγειοσυστολής που προκαλείται από την επινεφρίνη σε άλλους ιστούς και η συνολική περιφερειακή αντίσταση ελαττώνεται. Όταν η νορεπινεφρίνη εγχέεται αργά σε ανθρώπους η συστολική και διαστολική πίεση του αίματος αυξάνονται. Η υπέρταση ενεργοποιεί τους καρωτιδικούς και αορτικούς τασεοϋποδοχείς, προκαλώντας αντανακλαστική βραδυκαρδία, που υπερισχύει της άμεσης θετικής επίδρασης της νορεπινεφρίνης στο ρυθμό λειτουργίας της καρδιάς. Ως αποτέλεσμα, η καρδιακή παροχή ελαττώνεται, Η επινεφρίνη αυξάνει την πίεση σφυγμού, αλλά επειδή η ενεργοποίηση των τασεοϋποδοχέων δεν επαρκεί για να επισκιάσει την άμεση επίδραση της ορμόνης στην καρδιά, ο καρδιακός ρυθμός και η καρδιακή παροχή αυξάνονται.

Οι κατεχολαμίνες αυξάνουν την εγρήγορση. Η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη είναι εξίσου δραστικές εν προκειμένω, αν και στους ανθρώπους, η επινεφρίνη συνήθως προκαλεί περισσότερο ανησυχία και φόβο.

Ποικίλες δράσεις των κατεχολαμινών επηρεάζουν την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα. Τόσο η επινεφρίνη όσο και η νορεπινεφρίνη, προκαλούν γλυκογονόλυση. Προάγουν αυτή την επίδραση αφενός μέσω β-αδρενεργικών υποδοχέων, οι οποίοι μέσω της ενεργοποίησης της φωσφορυλάσης, αυξάνουν την κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP), και αφετέρου μέσω των α-αδρενεργικών υποδοχέων που αυξάνουν το ενδοκυττάριο ασβέστιο. Επιπροσθέτως, οι κατεχολαμίνες αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης μέσω διέγερσης των β-αδρενεργικών υποδοχέων και αναστέλλουν την έκκριση αυτών των ορμονών μέσω α-αδρενεργικής διέγερσης.

Επιπλέον, η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη προκαλούν μία άμεση αύξηση στον μεταβολικό ρυθμό που δεν συσχετίζεται με το ήπαρ, καθώς και μια μεταγενέστερη μικρότερη αύξηση που καταργείται με ηπατεκτομή και συμπίπτει με την αύξηση στην συγκέντρωση του γαλακτικού οξέος στο αίμα. Η αρχική αύξηση στο μεταβολικό ρυθμό μπορεί να οφείλεται στην αγγειοσυστολή στο δέρμα, που μειώνει την απώλεια θερμότητας και οδηγεί σε αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος, ή σε αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα, ή και στα δύο. Η δεύτερη αύξηση οφείλεται πιθανότατα στην οξείδωση του γαλακτικού οξέος στο ήπαρ.

Όταν ενίονται η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη, προκαλείται αρχικά μία αύξηση στο κάλιο του πλάσματος, λόγω απελευθέρωσης καλίου από το ήπαρ, κι έπειτα μία παρατεταμένη μείωση στο κάλιο του πλάσματος, εξαιτίας μιας αυξημένης εισροής καλίου στους σκελετικούς μύες με την μεσολάβηση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων. Η ενεργοποίηση των α-υποδοχέων, αντιτίθεται σε αυτή την επίδραση.

Η αύξηση στην επινεφρίνη και στην νορεπινεφρίνη του πλάσματος, που απαιτείται για να προκληθούν οι προαναφερόμενες δράσεις, έχουν τεκμηριωθεί με την έγχυση κατεχολαμινών σε ανθρώπους σε ηρεμία. Γενικά, ο ουδός των καρδιοαγγειακών και μεταβολικών επιδράσεων της νορεπινεφρίνης κυμαίνεται γύρω στα 1500pg/mL, δηλαδή, περίπου 5 φορές την τιμή της σε ηρεμία. Η επινεφρίνη από την άλλη, προκαλεί ταχυκαρδία όταν το επίπεδο της στο πλάσμα κυμαίνεται γύρω στα 50 pg/mL, δηλαδή, περίπου δύο (2) φορές την τιμή της σε ηρεμία. 0 ουδός για την αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης και της λιπόλυσης είναι περίπου 75 pg/mL, Ο ουδός για την πρόκληση υπεργλυκαιμίας, για την αύξηση του γαλακτικού οξέ0ς στο πλάσμα και για την μείωση της διαστολικής πίεσης είναι περίπου 150 pg/mL, ενώ ο ουδός για την μείωση της έκκρισης της ινσουλίνης, μέσω των α-υποδοχέων είναι περίπου 400 pg/mL. Η επινεφρίνη του πλάσματος συχνά υπερβαίνει αυτά τα όρια. Από την άλλη, η νορεπινεφρίνη του πλάσματος σπάνια υπερβαίνει τον ουδό των καρδιοαγγειακών και μεταβολικών επιδράσεων και οι περισσότερες δράσεις της οφείλονται στην τοπική απελευθέρωση από τους μεταγαγγλιακούς συμπαθητικούς νευρώνες. Οι περισσότεροι όγκοι του μυελού των επινεφριδίων (φαιοχρωμοκυττώματα) εκκρίνουν νορεπινεφρίνη, ή επινεφρίνη, ή και τα δύο, και προκαλούν παρατεταμένη υπέρταση. Ωστόσο, το 15% των όγκων που εκκρίνουν επινεφρίνη, εκκρίνουν την κατεχολαμίνη αυτή κατά κύματα, προκαλώντας διαλείπουσες εξάρσεις έκτακτων συστολών, πονοκεφάλους, γλυκοζουρία και εκσεσημασμένη αύξηση της συστολικής πίεσης. Τα ίδια συμπτώματα εμφανίζονται και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μεγάλης δόσης επινεφρίνης. 

Ντοπαμίνη

Η φυσιολογική δράση της ντοπαμίνης στην κυκλοφορία δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, χορηγούμενη στον άνθρωπο η ντοπαμίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή στα νεφρά, πιθανότατα δρώντας σε ένα ειδικό ντοπαμινεργικό υποδοχέα. Προκαλεί επίσης αγγειοδιαστολή στο μεσεντέριο. Αλλού, προκαλεί αγγειοσυστολή, απελευθερώνοντας νορεπινεφρίνη, και μέσω της δράσης της στους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς ασκεί θετική ινότροπο δράση στην καρδιά. Σε χορήγηση μέτριων δόσεων ντοπαμίνης, το τελικό αποτέλεσμα είναι η αύξηση της συστολικής πίεσης ενώ η διαστολική πίεση παραμένει αμετάβλητη. Λόγω αυτών των επιδράσεων, η ντοπαμίνη είναι χρήσιμη στην θεραπεία καρδιογενούς και τραυματικού shock. Η ντοπαμίνη συντίθεται και στον νεφρικό φλοιό. Προκαλεί νατριούρηση και ασκεί την επίδραση αυτή αναστέλλοντας την Na+, Κ+ ΑΤΡάση των νεφρών.

Ρύθμιση της έκκρισης των ορμονών της μυελώδους μοίρας

Παρότι ορισμένα φάρμακα δρουν απευθείας στην μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων, τα φυσιολογικά ερεθίσματα επηρεάζουν την έκκριση της μυελώδους μοίρας μέσω του νευρικού συστήματος. Η έκκριση των κατεχολαμινών είναι γενικά μικρή, και ελαττώνεται ακόμα περισσότερο κατά την διάρκεια του ύπνου με την έκκριση της επινεφρίνης να ελαττώνεται σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με την έκκριση της νορεπινεφρίνης.

Η αυξημένη έκκριση της μυελώδους μοίρας των επινεφριδίων, αποτελεί μέρος της μαζικής διέγερσης του συμπαθητικού που προκαλείται σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, η οποία αποκαλείται «δράση αντιμετώπισης εκτάκτων αναγκών από το συμπαθητικοαδρενεργικό σύστημα».

Οι μεταβολικές δράσεις των κατεχολαμινών της κυκλοφορίας είναι μάλλον σημαντικές, ιδιαίτερα σε συγκεκριμένες καταστάσεις. Η θερμιδογόνος δράση των κατεχολαμινών σε άτομα που είναι εκτεθειμένα στο κρύο είναι ένα παράδειγμα, όπως επίσης και η γλυκογονολυτική τους επίδραση κατά την αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας.

Όταν η έκκριση της μυελώδους μοίρας των επινεφριδίων αυξάνεται, ο λόγος της νορεπινεφρίνης ως προς την επινεφρίνη στο έκκριμα των επινεφριδίων παραμένει γενικά αμετάβλητος. Ωστόσο, η έκκριση της νορεπινεφρίνης τείνει να αυξάνεται επιλεκτικά σε συνθήκες συναισθηματικού stress, με το οποίο το άτομο είναι εξοικειωμένο, ενώ η έκκριση της επινεφρίνης αυξάνεται επιλεκτικά σε καταστάσεις κατά τις οποίες το άτομο δεν ξέρει τι να περιμένει.

Ορμόνες της φλοιώδους μοίρας

Οι ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων είναι παράγωγα της χοληστερόλης. Όπως η χοληστερόλη, τα χολικά οξέα, η βιταμίνη D και τα στεροειδή των ωοθηκών και των όρχεων, έτσι και αυτές περιέχουν τον κυκλοπεντανοπερυδροφαινανθρενικό πυρήνα. Τα στεροειδή των γονάδων και του φλοιού των επινεφριδίων χωρίζονται σε τρεις τύπους: α) τα C-21 στεροειδή, β) τα C-19 στεροειδή και γ) τα C-18 στεροειδή.

0 φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει κυρίως C-21 και C-19 στεροειδή. Τα περισσότερα από τα C-19 στεροειδή, έχουν μία κετομάδα στην θέση 17 και επομένως αποκαλούνται 17-κετοστεροειδή. Τα C-21 στεροειδή που έχουν εκτός από την πλευρική αλυσίδα, και μία υδροξυλομάδα στην θέση 17, αποκαλούνται συχνά 17-υδροξυκορτικοειδή ή 17-υδροξυκορτικοστεροειδή.

Τα C-19 στεροειδή έχουν ανδρογόνο δραστικότητα. Τα C-21 στεροειδή διακρίνονται σε αλατοκορτικοειδή και σε γλυκοκορτικοειδή. Όλα τα C-21 στεροειδή που εκκρίνονται έχουν και αλατοκορτικοειδική και γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα. Τα αλατοκορτικοειδή, είναι αυτά όπου υπερισχύουν οι δράσεις τους στην απέκκριση του νατρίου και του καλίου, ενώ τα γλυκοκορτικοειδή είναι αυτά, όπου υπερισχύουν οι δράσεις τους στον πρωτεϊνικό μεταβολισμό και στο μεταβολισμό της γλυκόζης.

Μια πλειάδα στεροειδών έχουν απομονωθεί από τον επινεφριδικό ιστό, αλλά τα μόνα στεροειδή που εκκρίνονται κανονικά, σε φυσιολογικά σημαντικές ποσότητες, είναι το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη, τα γλυκοκορτικοειδή κορτιζόλη και κορτικοστερόνη και τα ανδρογόνα δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και ανδροστενεδιόνη. Η δεσοξυκορτικοστερόνη είναι ένα αλατοκορτικοειδές, που εκκρίνεται φυσιολογικά στις ίδιες περίπου ποσότητες με την αλδοστερόνη, αλλά έχει μόνο το 3% της αλατοκορτικοειδούς δραστικότητας της αλδοστερόνης. Η επίδρασή της στον μεταβολισμό των μετάλλων είναι συνήθως αμελητέα, αλλά σε παθήσεις στις οποίες η έκκριση της αυξάνεται, η επίδραση μπορεί να είναι σημαντική. Τα περισσότερα από τα οιστρογόνα που δεν σχηματίζονται στις ωοθήκες, σχηματίζονται στην κυκλοφορία από την επινεφριδική ανδροστενεδιόνη. Περίπου όλη η δεϋδροεπιανδροστερόνη εκκρίνεται συζευγμένη με θείο, ενώ τα περισσότερα, αν όχι όλα τα υπόλοιπα, στεροειδή εκκρίνονται υπό την ελεύθερη, μη συζευγμένη μορφή.

Πρόδρομος όλων των στεροειδών είναι η χοληστερόλη. Ένα τμήμα της χοληστερόλης συντίθεται από οξικό, αλλά η περισσότερη προέρχεται από την LDL της κυκλοφορίας. Ειδικά στα φλοιοεπινεφριδικά κύτταρα οι LDL υποδοχείς είναι σε αφθονία. Η χοληστερόλη εστεροποιείται και αποθηκεύεται σε λιποσταγονίδια. Στα λιποσταγονίδια η υδρολάση των εστέρων της χοληστερόλης καταλύει τον σχηματισμό της ελεύθερης χοληστερόλης. Η χοληστερόλη μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια από ένα πρωτεϊνικό μεταφορέα στερολών. Στα μιτοχόνδρια, μετατρέπεται σε πρεγνενολόνη σε μία αντίδραση που καταλύεται από ένα ένζυμο, γνωστό ως δεσμολάση της χοληστερόλης ή ένζυμο αποκοπής της πλευρικής αλύσου. Αυτό το ένζυμο, όπως και τα περισσότερα ένζυμα που εμπλέκονται στην βιοσύνθεση των στεροειδών, είναι μέλος της υπεροικογένειας του κυτοχρώματος Ρ450.

Η πρεγνενολόνη μετακινείται στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο, όπου ένα μέρος της υφίσταται αφυδρογόνωση προκειμένου να σχηματιστεί προγεστερόνη, σε μία αντίδραση που καταλύεται από την 3β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση. Αυτό το ένζυμο έχει μοριακό βάρος 46.000 και δεν ανήκει στο κυτόχρωμα Ρ450. Επίσης καταλύει την μετατροπή της 17α-υδροξυπρεγνενολόνης σε 17α-υδροξυπρογεστερόνη, και της δεϋδροεπιανδροστερόνης σε ανδροστενεδιόνη στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η 17α-υδροξυπρεγνενολόνη και η 17α-υδροξυπρογεστερόνη σχηματίζονται από πρεγνενολόνη και προγεστερόνη, αντίστοιχα υπό την επίδραση της 17α-υδροξυλάσης που είναι μία μιτοχονδριακή Ρ450. Ένα άλλο τμήμα του ενζύμου αυτού μετατρέπει την 17α-πρεγνενολόνη και την 17α-προγεστερόνη στα C-19 στεροειδή, δεϋδροεπιανδροστερόνη και ανδροστενεδιόνη.

Η υδροξυλίωση της προγεστερόνης σε 11-δεσοξυκορτικοστερόνη και της 17α-υδροξυπρογεστερόνης σε 11-δεοξυκορτιζόλη λαμβάνει χώρα στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο. Αυτές οι αντιδράσεις καταλύονται από την 21 β-υδροξυλάση που είναι ένα κυτόχρωμα Ρ450.

Η 11-δεσοξυκορτικοστερόνη και η 11-δεοξυκορτιζόλη επιστρέφουν πίσω στα μιτοχόνδρια, όπου υδροξυλιώνονται προκειμένου να σχηματίσουν την κορτικοστερόνη και την κορτιζόλη. Οι αντιδράσεις αυτές συμβαίνουν στην στηλιδωτή και στην δικτυωτή ζώνη και καταλύονται από την 11 β-υδροξυλάση, ένα κυτόχρωμα Ρ450.

Στη σπειροειδή ζώνη δεν υπάρχει 11 β-υδροξυλάση, αλλά ένα συναφές ένζυμο που ονομάζεται συνθετάση της αλδοστερόνης. Αυτό το κυτόχρωμα Ρ450 είναι κατά 95% όμοιο με την 11 β-υδροξυλάση.. Ωστόσο, η συνθετάση της αλδοστερόνης εντοπίζεται φυσιολογικά μόνο στην σπειροειδή ζώνη. Επιπλέον, η σπειροειδής ζώνη δεν διαθέτει 11 β-υδροξυλάση, γι’ αυτό και μπορεί να παράγει αλδοστερόνη, αλλά δεν μπορεί να παράγει κορτιζόλη ή ορμόνες του φύλου.

Επιπροσθέτως, κάποια υποειδίκευση υπάρχει στις δύο εσωτερικές ζώνες. Η στηλιδωτή ζώνη παρουσιάζει μεγαλύτερη δραστικότητα της 3β-υδροξυστεροειδούς-αφυδρογονάοης από ότι η δικτυωτή ζώνη, ενώ η δικτυωτή ζώνη διαθέτει περισσότερους από τους συνπαράγοντες που είναι απαραίτητοι για την δραστικότητα της 11β-υδροξυλάσης. Έτσι, η στηλιδωτή ζώνη παράγει περισσότερη κορτιζόλη και κορτικοστερόνη και η δικτυωτή ζώνη παράγει περισσότερα ανδρογόνα. Η περισσότερη από την δεϋδροεπιανδροστερόνη που σχηματίζεται, μετατρέπεται σε θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEAS) από την επινεφριδική θειοκινάση, ένα ένζυμο που εντοπίζεται επίσης στην δικτυωτή ζώνη.

Η ACTH δεσμεύεται σε υψηλής συγγένειας υποδοχείς στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των φλοιοεπινεφριδικών κυττάρων. Αυτό ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση, μέσω Gs. Οι επακόλουθες αντιδράσεις προάγουν το σχηματισμό της πρεγνενολόνης, καθώς και των παραγώγων της, με έκκριση των τελευταίων. Σε μεταγενέστερη χρονική περίοδο, η ACTH ενισχύει την σύνθεση των Ρ450 που σχετίζονται με την σύνθεση των γλυκοκορτικοειδών.

Η αγγειοτενσίνη II δεσμεύεται στους ΑΤ1 υποδοχείς στην σπειροειδή ζώνη, οι οποίοι μέσω G πρωτεΐνης ενεργοποιούν την φωσφολιπάση C. Η επακόλουθη αύξηση στην πρωτεϊνική κινάση C προάγει την μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη και διευκολύνει την δράση της συνθετάσης της αλδοστερόνης, με αποτέλεσμα την αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης.

Σχετική ισχύς των κορτικοστεροειδών συγκριτικά με την κορτιζόλη

Στεροειδές        Γλυκοκορτικοειδική δράση   Αλατοκορτικοειδική δράση

Κορτιζόλη                               1,0                                               1,0

Κορτικοστερόνη                    0,3                                               15

Αλδοστερόνη                         0,3                                               3000

Δεσοξυκορτικοστερόνη        0,2                                               100

Κοστιστόνη                           0,7                                                0,8

Πρενδιζολόνη                       4                                                    0,8

9^α-φθοριοκορτιζόλη            10                                                 125

Δεξαμεθαζόνη                       25                                                  -0

Μεταβολισμός και κινητική των ορμονών της φλοιώδους μοίρας

Γλυκοκορτικοειδή

Η κορτιζόλη δεσμεύεται στην κυκλοφορία, από μία α-σφαιρίνη που ονομάζεται τρανσκορτίνη ή σφαιρίνη δέσμευσης των κορτικοστεροειδών (CBG). Σε μικρό βαθμό, δεσμεύεται και από την αλβουμίνη. Η κορτικοστερόνη δεσμεύεται κατά παρόμοιο τρόπο, αλλά σε μικρότερο βαθμό. 0 χρόνος ημιζωής της κορτιζόλης στην κυκλοφορία είναι επομένως μεγαλύτερος (διαρκεί περίπου 60-90 λεπτά) από αυτόν της κορτικοστερόνης (50 λεπτά).

Η δεσμευμένη κορτιζόλη λειτουργεί ως μια δεξαμενή της ορμόνης στην κυκλοφορία που διατηρεί ένα απόθεμα ελεύθερης κορτιζόλης διαθέσιμο για τους ιστούς. Σε φυσιολογικά επίπεδα ολικής κορτιζόλης στο πλάσμα (13,5 μg/mL ή 375 nmol/L), πολύ λίγη είναι η ελεύθερη κορτιζόλη, ενώ οι δεσμευτικές περιοχές στην CBG υφίστανται κορεσμό όταν η συνολική κορτιζόλη του πλάσματος ξεπερνά τα 20 μg/dL. Σε υψηλότερα επίπεδα, η δέσμευση από την αλβουμίνη αυξάνεται, αλλά η κύρια αύξηση εντοπίζεται στο αδέσμευτο κλάσμα.

Η CBG συντίθεται στο ήπαρ και η παραγωγή της αυξάνεται από τα οιστρογόνα. Τα επίπεδα της CBG αυξάνονται κατά την εγκυμοσύνη και μειώνονται κατά την κίρρωση, την νέφρωση και το πολλαπλό μυέλωμα. Όταν το επίπεδο της CBG αυξάνεται, περισσότερη κορτιζόλη δεσμεύεται, και σε πρώτη φάση, τα επίπεδα της ελεύθερης κορτιζόλης μειώνονται. Αυτό ενεργοποιεί την έκκριση της ACTH και περισσότερη κορτιζόλη εκκρίνεται, μέχρι να επιτευχθεί μία νέα ισορροπία, κατά την οποία η δεσμευμένη κορτιζόλη είναι αυξημένη, αλλά η ελεύθερη κορτιζόλη κυμαίνεται σε φυσιολογικά επίπεδα. Αλλαγές προς την αντίθετη κατεύθυνση προκύπτουν όταν τα επίπεδα της CBG μειώνονται. Αυτό εξηγεί γιατί οι εγκυμονούσες διαθέτουν υψηλά επίπεδα ολικής κορτιζόλης στο πλάσμα χωρίς να παρουσιάζουν συμπτώματα περίσσειας γλυκοκορτικοειδών και, αντίθετα, γιατί κάποιοι ασθενείς με νέφρωση έχουν χαμηλά επίπεδα ολικής κορτιζόλης στο πλάσμα, χωρίς να έχουν συμπτώματα που σχετίζονται με ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών.

Η κορτιζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ που είναι η κύρια θέση καταβολισμού των γλυκοκορτικοειδών. Η περισσότερη κορτιζόλη ανάγεται σε διϋδροκορτιζόλη και στην συνέχεια σε τετραϋδροκορτιζόλη, η οποία συζεύγνυται με το γλυκουρονικό οξύ. Το σύστημα της γλυκουρονικής τρανσφεράσης που ευθύνεται για την μετατροπή αυτή, καταλύει επίσης τον σχηματισμό των γλουκουρονιδίων της χολερυθρίνης και ενός αριθμού ορμονών και φαρμάκων. Ανταγωνιστική αναστολή εμφανίζεται μεταξύ των ουσιών αυτών, για το συγκεκριμένο ενζυμικό σύστημα.

Το ήπαρ, καθώς και άλλοι ιστοί, περιέχουν το ένζυμο 11β-υδροξυστεροειδική-αφυδρογονάση. Υπάρχουν τουλάχιστον δύο τύποι αυτού του ενζύμου. 0 πρώτος τύπος καταλύει την μετατροπή της κορτιζόλης σε κορτιζόνη, καθώς και την αντίστροφη αντίδραση, αν και λειτουργεί πρωτίστως ως ρεδουκτάση, παράγοντας κορτιζόλη από την κορτικοστερόνη. 0 δεύτερος τύπος καταλύει σχεδόν αποκλειστικά την μονόδρομη μετατροπή της κορτιζόλης σε κορτιζόνη. Η κορτιζόνη είναι ένα ενεργό γλυκοκορτικοειδές επειδή μετατρέπεται σε κορτιζόλη και είναι πολύ γνωστό, λόγω της εκτεταμένης φαρμακευτικής του χρήσης. Δεν εκκρίνεται σε αξιόλογες ποσότητες από τα επινεφρίδια. Ελάχιστη, έως καθόλου, από την κορτιζόνη που σχηματίζεται στο ήπαρ εισέρχεται στην κυκλοφορία, επειδή ανάγεται τάχιστα και συζεύγνυται, προκειμένου να σχηματίσει γλυκουρονίδια της τετραϋδροκορτιζόνης. Τα τετραϋδρογλυκουρονιδικά παράγωγα της κορτιζόλης και της κορτικοστερόνης είναι ιδιαίτερα διαλυτά. Εισέρχονται στην κυκλοφορία, όπου δεν δεσμεύονται από πρωτεΐνες και απεκκρίνονται ταχύτατα με τα ούρα.

Περίπου το 10% της εκκρινόμενης κορτιζόλης μετατρέπεται στο ήπαρ σε 17-κετοστεροειδή παράγωγα της κορτιζόλης και της κορτιζόνης. Τα κετοστεροειδή συζεύγνυνται, ως επί το πλείστον, με το θείο και μετά απεκκρίνονται στα ούρα. Επίσης σχηματίζονται άλλοι μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων των 20-υδροξυ παράγωγων και υπάρχει μία εντεροηπατική κυκλοφορία των γλυκοκορτικοειδών και περίπου το 15% της εκκρινόμενης κορτιζόλης απεκκρίνεται στα κόπρανα. 0 μεταβολισμός της κορτικοστερόνης είναι όμοιος με αυτόν της κορτιζόλης, με μόνη διαφορά ότι δεν σχηματίζει κάποιο 17-κετοστεροειδές παράγωγο.

Αλδοστερόνη

Η αλδοστερόνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες, σε μικρό μόνο βαθμό και η ημιπερίοδος ζωής της είναι μικρή (περίπου 20 λεπτά). Η εκκρινόμενη ποσότητα είναι μικρή και το επίπεδο της συνολικής αλδοστερόνης του πλάσματος στον άνθρωπο κυμαίνεται φυσιολογικά, γύρω στα 0,006 μg/dL (0,17 nmol), έναντι ενός επιπέδου κορτιζόλης (δεσμευμένης και ελεύθερης) γύρω στα 13,5 μg/dL (375 nmol/L). Η περισσότερη αλδοστερόνη μετατρέπεται στο ήπαρ σε τετραϋδρογλυκουρονιδικά παράγωγα, αλλά ένα μέρος μετατρέπεται στο ήπαρ και στα νεφρά σε ένα 18-γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο αυτό, σε αντίθεση με τα προϊόντα μεταβολισμού των άλλων στεροειδών, μετατρέπεται σε ελεύθερη αλδοστερόνη μέσω υδρόλυσης σε pΗ 1.0, και ως εκ τούτου, αναφέρεται συχνά ως «οξεοδιασπώμενη σύζευξη». Λιγότερο από το 1% της εκκρινόμενης αλδοστερόνης εμφανίζεται στα ούρα σε ελεύθερη μορφή. Ένα άλλο 5% υφίσταται με την μορφή της οξεοδιασπώμενης σύζευξης και μέχρι και 40% υφίσταται υπό την μορφή τετραϋδρογλυκουρονιδίων. 

17-Κετοστεροειδή

Το κύριο επινεφριδικό ανδρογόνο είναι το 17-κετοστεροειδές δεϋδροεπιανδροστερόνη, αν και εκκρίνεται και η ανδροστενεδιόνη. Η τεστοστερόνη μετατρέπεται επίσης σε ένα 17-κετοστεροειδές. Δεδομένου ότι η ημερήσια απέκκριση των 17-κετοστεροειδών είναι 15 mg στους άνδρες και 10 mg στις γυναίκες, τα δύο τρίτα, περίπου των κετοστεροειδών των ούρων στους άνδρες εκκρίνονται από τα επινεφρίδια, ή σχηματίζονται από κορτιζόλη στο ήπαρ και περίπου το ένα τρίτο έχουν προέλευση από τους όρχεις.

Η αιτιοχολανολόνη, ένας από τους μεταβολίτες των επινεφριδικών ανδρογόνων και της τεστοστερόνης, μπορεί να προκαλέσει πυρετό όταν δεν είναι συζευγμένη. Ορισμένα άτομα παρουσιάζουν επεισοδιακές πυρετικές εξάρσεις, λόγω περιοδικής συσσώρευσης της μη συζευγμένης αιτιοχολανολόνης στο αίμα.

Δράσεις των ορμονών της φλοιώδους μοίρας

Γλυκοκορτικοειδή

Οι πολλαπλές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών επάγονται μέσω της δέσμευσης στους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, όπου τα συμπλέγματα στεροειδών-υποδοχέων δρουν ως παράγοντες μεταγραφής και προάγουν την μεταγραφή συγκεκριμένων τμημάτων του DNA. Αυτό, με την σειρά του, οδηγεί μέσω των κατάλληλων mRNA στην σύνθεση των ενζύμων που μεταβάλλουν την λειτουργία των κυττάρων.

Ενδιάμεσος μεταβολισμός. Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών στον ενδιάμεσο μεταβολισμό περιλαμβάνουν τον αυξημένο καταβολισμό των πρωτεϊνών και την αυξημένη ηπατική γλυκογένεση και γλυκονεογένεση. Η δράση της φωσφατάσης της 6-φωσφο-γλυκόζης αυξάνεται και το επίπεδο της γλυκόζης στο πλάσμα ανεβαίνει. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν μία αντι-ινσουλινική δράση στους περιφερειακούς ιστούς, επιτείνοντας τον διαβήτη. Ωστόσο ο εγκέφαλος και η καρδιά δεν επηρεάζονται και έτσι η αύξηση της γλυκόζης του πλάσματος έχει ως αποτέλεσμα να παρέχεται περισσότερη γλυκόζη σε αυτά τα ζωτικά όργανα. Στους διαβητικούς, τα γλυκοκορτικοειδή ανεβάζουν τα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος και ενισχύουν τον σχηματισμό των κετονοσωμάτων, αλλά στα φυσιολογικά άτομα, η αύξηση στην έκκριση της ινσουλίνης, που προκαλεί η αύξηση της γλυκόζης του πλάσματος, ισοσταθμίζει αυτές τις δράσεις. Σε περίπτωση επινεφριδικής ανεπάρκειας, το επίπεδο της γλυκόζης του πλάσματος είναι φυσιολογικό για όσο διάστημα διατηρείται μια επαρκής θερμιδική πρόσληψη, αλλά σε νηστεία προκαλείται υπογλυκαιμία, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, 0 επινεφριδικός φλοιός δεν συμμετέχει στην κετογόνο αντίδραση στην νηστεία.

Επαγωγική δράση. Μικρές ποσότητες γλυκοκορτικοειδών πρέπει να είναι παρούσες για να λάβει χώρα μια σειρά μεταβολικών αντιδράσεων, αν και τα γλυκοκορτικοειδή δεν επάγουν τις αντιδράσεις αυτές από μόνα τους. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται επαγωγική δράση. Οι επαγωγικές δράσεις περιλαμβάνουν την ανάγκη για παρουσία των γλυκοκορτικοειδών προκειμένου η γλυκαγόνη και οι κατεχολαμίνες να ασκήσουν την θερμιδογόνο δράση τους, και προκειμένου οι κατεχολαμίνες να ασκήσουν τις λιπολυτικές δράσεις τους, να αυξήσουν την αρτηριακή πίεση και να προκαλέσουν βρογχοδιαστολή.

ACTH. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την έκκριση της ACTH από την υπόφυση με μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης. Η έκκριση της ACTH είναι αυξημένη μετά από επινεφριδεκτομή.

Αγγεία. Σε επινεφριδική ανεπάρκεια, ο λείος μυς του αγγειακού τοιχώματος δεν αποκρίνεται στην νορεπινεφρίνη και στην επινεφρίνη. Τα τριχοειδή αγγεία διαστέλλονται και, τελικά, γίνονται διαπερατά σε κολλοειδείς χρωστικές. Η έλλειψη επαρκούς απόκρισης στην νορεπινεφρίνη που απελευθερώνεται από τις νοραδρενεργικές νευρικές απολήξεις, πιθανότατα μειώνει την αγγειακή αντιδραστικότητα στην υπογκαιμία της επινεφριδικής ανεπάρκειας και προάγει την αγγειακή καταπληξία. Τα γλυκοκορτικοειδή αποκαθιστούν την αγγειακή αντιδραστικότητα.

Νευρικό σύστημα. Σε επινεφριδική ανεπάρκεια, οι αλλαγές στο νευρικό σύστημα, που αντιστρέφονται μόνο μέσω γλυκοκορτικοειδών, περιλαμβάνουν την εμφάνιση ηλεκτροεγκεφαλογραφικών κυμάτων βραδύτερων από τον κανονικό β ρυθμό, καθώς και αλλαγές στην προσωπικότητα του ασθενούς. Οι αλλαγές αυτές είναι ήπιες και περιλαμβάνουν την ευερεθιστότητα, την ανησυχία και την αδυναμία συγκέντρωσης.

Ομοιοστασία ύδατος. Η επινεφριδική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από αδυναμία αποβολής της περίσσειας νερού, κάνοντας έτσι πιθανή την δηλητηρίαση από νερού. Μόνο τα γλυκοκορτικοειδή διορθώνουν την ανεπάρκεια αυτή. Σε ασθενείς με επινεφριδική ανεπάρκεια που δεν λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή, η έγχυση γλυκόζης μπορεί να προκαλέσει υψηλό πυρετό «πυρετός γλυκόζης», που ακολουθείται από καταπληξία και θάνατο. Πιθανώς, καθώς, η γλυκόζη μεταβολίζεται, το νερό που παράγεται αραιώνει το πλάσμα, και η επακόλουθη ωσμωτική διαφορά που προκύπτει μεταξύ του πλάσματος και των κυττάρων, έχει ως αποτέλεσμα την διόγκωση των κυττάρων του θερμορυθμιστικού κέντρου του υποθαλάμου σε βαθμό που να διαταράσσεται η λειτουργία τους.

Η αιτία της αναποτελεσματικής απέκκρισης του νερού σε επινεφριδική ανεπάρκεια δεν έχει διευκρινιστεί. Σε επινεφριδική ανεπάρκεια τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος αυξάνονται και μειώνονται μετά από θεραπευτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή. 0 ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι χαμηλός και αυτό μάλλον συμβάλλει στην ελαττωμένη απέκκριση του νερού. Η επιλεκτική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στην μη φυσιολογική απέκκριση νερού συνάδει με την πιθανότητα αυτή, αφού παρότι τα αλατοκορτικοειδή βελτιώνουν την διήθηση αποκαθιστώντας τον όγκο του πλάσματος, τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης πολύ περισσότερο.

Αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν τον αριθμό των ηωσινοφίλων στην κυκλοφορία, ενισχύοντας την παγίδευση τους στην σπλήνα και στους πνεύμονες. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν επίσης τον αριθμό των βασεοφίλων στην κυκλοφορία, ενώ αυξάνουν τον αριθμό των ουδετερόφιλων, των αιμοπεταλίων, και των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Μειώνουν τον αριθμό των λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία και το μέγεθος των λεμφαδένων και του θύμου αδένα, αναστέλλοντας την μιτωτική δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων. Μειώνουν την έκκριση των κυτταροκινών, αναστέλλοντας την επίδραση του NF-κΒ στον πυρήνα. Η μειωμένη έκκριση της κυτταροκίνης IL-2 οδηγεί σε μειωμένο πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων και σε απόπτωση.

Stress. 0 όρος stress, όπως χρησιμοποιείται στην βιολογία, έχει ορισθεί ως κάθε αλλαγή που συμβαίνει στον οργανισμό ή στο περιβάλλον γενικότερα, η οποία αλλάζει ή απειλεί να αλλάξει μια σταθερή, βέλτιστη υφιστάμενη κατάσταση. Οι περισσότερες, αν όχι όλες οι στρεσσογόνες καταστάσεις, ενεργοποιούν διαδικασίες σε μοριακό, κυτταρικό, ή συστηματικό επίπεδο, που τείνουν να επαναφέρουν τον οργανισμό στην προτέρα κατάσταση. Επομένως πρόκειται για ομοιοστατικές αντιδράσεις. Κάποιες, αν και όχι όλες οι στρεσσογόνες καταστάσεις, ενεργοποιούν την έκκριση της ACTH. Η αύξηση στην έκκριση της ACTH είναι απαραίτητη για την επιβίωση σε καταστάσεις σοβαρού stress.

Ο λόγος που η αυξημένη ACTH της κυκλοφορίας, και άρα το αυξημένο επίπεδο των γλυκοκορτικοειδών, είναι απαραίτητα για την αντιμετώπιση του stress, παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστος. Τα περισσότερα από τα στρεσσογόνα ερεθίσματα που αυξάνουν την έκκριση της ACTH, ενεργοποιούν επίσης το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, και ένα μέρος της λειτουργίας των γλυκοκορτικοειδών της κυκλοφορίας μπορεί να αφορά στην διατήρηση της αγγειακής αντιδραστικότητας στις κατεχολαμίνες. Τα γλυκοκορτικοειδή είναι επίσης απαραίτητα, προκειμένου οι κατεχολαμίνες να ασκήσουν την μέγιστη επίδραση τους στην κινητοποίηση των FFA, καθώς τα FFA αποτελούν σημαντική πηγή παροχής ενέργειας σε ώρα ανάγκης. Μια άλλη θεωρία προτείνει ότι τα γλυκοκορτικοειδή εμποδίζουν τις αλλαγές που δημιουργούνται από το stress, να λάβουν υπερβολικές διαστάσεις. Βέβαιο είναι ότι το stress προκαλεί την αύξηση των γλυκοκορτικοειδών του πλάσματος σε μεγάλα, σχεδόν «φαρμακολογικά» επίπεδα, που βραχυπρόθεσμα μπορούν να σώσουν ζωές.

Θα πρέπει να σημειωθεί επίσης ότι, η αύξηση στην έκκριση της ACTH, η οποία είναι ευεργετική βραχυπρόθεσμα, γίνεται επιβλαβής μακροπρόθεσμα, προκαλώντας, εκτός των άλλων, το σύνδρομο Cushing.

Φλεγμονή και αλλεργία. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την φλεγμονώδη αντίδραση σε περιπτώσεις τραυματισμού των ιστών. Επιπλέον καταστέλλουν τις εκδηλώσεις αλλεργικών ασθενειών, που οφείλονται στην απελευθέρωση ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. Και οι δύο αυτές αντιδράσεις απαιτούν υψηλά επίπεδα γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία και δεν μπορούν να επιτευχθούν χωρίς ταυτόχρονα να προκληθούν όλες οι άλλες εκδηλώσεις που συνδέονται με την περίσσεια γλυκοκορτικοειδών. Επιπλέον, οι μεγάλες δόσεις εξωγενών γλυκοκορτικοειδών καταστέλλουν την έκκριση της ACTH, σε βαθμό που μπορεί να προκληθεί βαριά επινεφριδική ανεπάρκεια, μια κατάσταση που είναι πολύ επικίνδυνη εάν διακοπεί η θεραπεία. Ωστόσο, η τοπική χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, επί παραδείγματι, με ένεση σε μία φλεγµαίνουσα περιοχή ή κοντά σε ένα ερεθισμένο νεύρο, εξασφαλίζει υψηλή τοπική συγκέντρωση των στεροειδών, συχνά χωρίς σημαντική συστηματική απορρόφηση έτσι ώστε να μην προκαλούνται σοβαρές παρενέργειες.

Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς με βακτηριακές λοιμώξεις είναι θεαματικές, αλλά επικίνδυνες. Για παράδειγμα, με την χορήγηση τους σε πνευμονιοκοκκική πνευμονία ή σε ενεργή φυματίωση, η πυρετική κίνηση, η τοξικότητα και τα συμπτώματα από τους πνεύμονες εξαφανίζονται. Ωστόσο, εκτός κι αν υφίσταται παράλληλη χορήγηση αντιβιοτικών, υπάρχει κίνδυνος να γίνει διασπορά των βακτηρίων σε όλο το σώμα. Είναι σημαντικό να θυμάται κανείς ότι τα συμπτώματα προειδοποιούν για την παρουσία της ασθένειας. Όταν τα συμπτώματα αυτά συγκαλύπτονται, λόγω θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, μπορεί να υπάρξουν σοβαρές και ίσως θανάσιμες καθυστερήσεις στην διάγνωση και στην έναρξη θεραπείας με αντιμικροβιακά φάρμακα.

Σημαντικός είναι ο ρόλος του NF-κΒ στις αντιφλεγμονώδεις και αντιαλλεργικές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών. Μια επιπρόσθετη δράση που καταστέλλει την τοπική φλεγμονή, είναι η αναστολή της φωσφολιπάσης Α2. Αυτό μειώνει την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέως από τα φωσφολιπίδια των ιστών και, επομένως, μειώνει τον σχηματισμό των λευκοτριενίων, των θρομβοξανών, των προσταγλανδινών και των προστακυκλινών.

Άλλες δράσεις. Οι μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών αναστέλλουν την ανάπτυξη, μειώνουν την έκκριση της αυξητικής ορμόνης, επάγουν την έκφραση της ΡΝΜΤ και μειώνουν την έκκριση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Κατά την εμβρυϊκή ζωή, τα γλυκοκορτικοειδή επιταχύνουν την ωρίμανση του επιφανειοδραστικού παράγοντα στους πνεύμονες.

Επινεφριδική ανεπάρκεια. Σε επινεφριδική ανεπάρκεια που δεν αντιμετωπίζεται, παρατηρείται απώλεια του νατρίου και καταπληξία λόγω έλλειψης των αλατοκορτικοειδών, και διαταραχές στο μεταβολισμό του νερού, των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και του λίπους, λόγω έλλειψης των γλυκοκορτικοειδών. Οι μεταβολικές διαταραχές αποβαίνουν τελικά θανατηφόρες, ανεξαρτήτως της θεραπευτικής αντιμετώπισής με αλατοκορτικοειδή. Μικρές ποσότητες γλυκοκορτικοειδών διορθώνουν τις μεταβολικές ανωμαλίες, εν μέρει απευθείας και εν μέρει επιτρέποντας σε άλλες αντιδράσεις να λάβουν χώρα. Είναι σημαντικό να διαχωρίσουμε αυτές τις φυσιολογικές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών από τις πολύ διαφορετικές δράσεις που προκύπτουν από μεγάλες ποσότητες των ορμονών αυτών.

Συνοπτικά οι δράσεις

Με συνοπτικό τρόπο οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών στα διάφορα συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού αποκρυσταλλώνονται ως εξής:

• Μεταβολισμός γλυκόζης: Αυξάνει την ηπατική εναπόθεση γλυκογόνου και την γλυκονεογένεση, μειώνει την πρόσληψη τον μεταβολισμό γλυκόζης από τους μυς.
• Μεταβολισμός πρωτεΐνης: Μειώνει την σύνθεση πρωτεΐνης από τους μυς, αυξημένος καταβολισμός, που οδηγεί σε οστεοπόρωση.
• Μεταβολισμός λίπους: Αυξάνει την λιπόλυση στον λιπώδη ιστό.
• Συνδετικός ιστός: Αναστολή ινοβλαστών, απώλεια κολλαγόνου, λέπτυνση δέρματος, σχηματισμός ραβδώσεων.
• Σκελετικό σύστημα: Αναστέλλει τον σχηματισμό οστών, αυξάνει την οστεοκλαστική δράση, πολλαπλασιάζει την δράση της ΡΤΗ.
• Ανοσοποιητικό σύστημα: Αυξάνει τα πολυμορφοπύρηνα της κυκλοφορίας, μειώνει τους αριθμούς των λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων και ηωσινοψίλων, μειώνει την μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων στις θέσεις βλάβης
• Καρδιαγγειακό σύστημα: Αυξάνει την καρδιακή παροχή και τον περιφερικό αγγειακό τόνο.
• Νεφρικό σύστημα: Κατακράτηση νατρίου, υποκαλιαιµία, υπέρταση μέσω αλατοκορτικοειδικής δράσης, αυξάνει την σπειραματική διήθηση μέσω γλυκοκορτικοειδικής δράσης και ασκεί διουρητική δράση.
• Ενδοκρινικό σύστημα: Αναστέλλει την σύνθεση και απελευθέρωση της TSH, μειώνει τα επίπεδα της TBG, μειώνει την μετατροπή της Τ4 σε Τ3. Ασκεί αλατοκορτικοειδή δράση με κατακράτηση νατρίου και αποβολή καλίου
• Γαστρεντερικό σύστημα: Προκαλεί υπερχλωρυδρία, πεπτικά έλκη και αιμορραγίες.

Παρενέργειες. Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται στην ιατρική όχι μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια, αλλά και σε φαρμακολογικές δόσεις σε πολλές άλλες καταστάσεις. Η μακροχρόνια χορήγηση μεγάλων δόσεων έχει πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι σημαντικότερες από τις οποίες είναι οι εξής:

1. Αύξηση σακχάρου στο αίμα.
2. Οστεοπόρωση και μυοπάθεια.
3. Αναστολή της σωματικής ανάπτυξης στα παιδιά.
4. Ευαισθησία στις λοιμώξεις.
5. Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως πεπτικό έλκος και γαστρορραγία.
6. Ψυχικές διαταραχές.
7. Αγγειακές βλάβες.
8. Αύξηση ενδοκρανιακής και ενδοφθάλμιας πίεσης.
9. Αύξηση όρεξης για φαγητό.
10. Ηλεκτρολυτικές διαταραχές και υπέρταση.
11. Αναστολή του άξονα υπόφυση – επινεφρίδια με αναστολή της έκκρισης της ACTH και μειωμένη ανταπόκριση των επινεφριδίων στην παραγωγή κορτικοειδών. Η διακοπή των γλυκοκορτικοειδών γίνεται σταδιακά για να αναλάβει ο φλοιός την λειτουργία του

Αλατοκορτικοειδή

Η αλδοστερόνη και άλλα στεροειδή με αλατοκορτικοειδή δράση, αυξάνουν την επαναρρόφηση του νατρίου από τα ούρα, τον ιδρώτα, το σάλιο και από το περιεχόμενο του παχέος εντέρου. Παράλληλα αυξάνει την απέκκριση καλίου στα ούρα. Επομένως, τα αλατοκορτικοειδή προάγουν την κατακράτηση του νατρίου στο εξωκυττάριο υγρό και έτσι αυξάνει τον όγκο του. Στα νεφρά, επιδρούν πρωτίστως στα βασικά κύτταρα (Ρ κύτταρα) των αθροιστικών σωληναρίων. Υπό την επίδραση της αλδοστερόνης, αυξημένες ποσότητες νατρίου ανταλλάσσονται ουσιαστικά με κάλιο και ιόντα υδρογόνου (Η+) στα νεφρικά σωληνάρια, προάγοντας την διούρηση του καλίου και την αύξηση της οξύτητας των ούρων. Η σπιρονολακτόνη/Aldactone είναι ένα συνθετικό ανάλογο της αλδοστερόνης που ανταγωνίζεται την δράση της γιατί συνδέεται στους ίδιους υποδοχείς με αυτή.

Όπως και πολλά άλλα στεροειδή, η αλδοστερόνη δεσμεύεται από ένα κυτταροπλασματικό υποδοχέα και το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα μετακινείται στον πυρήνα, όπου επηρεάζει την μεταγραφή του mRNA. Αυτό με την σειρά του αυξάνει την παραγωγή των πρωτεϊνών που μεταβάλλουν την κυτταρική λειτουργία. Οι πρωτεΐνες που διεγείρονται από την αλδοστερόνη έχουν δύο δράσεις α) μια ταχεία δράση, που αυξάνει την δραστικότητα των επιθηλιακών διαύλων νατρίου (ENaCs), αυξάνοντας την ενσωμάτωση τους στην κυτταρική μεμβράνη από την κυτταροπλασματική δεξαμενή και β) μία πιο αργή δράση, που στοχεύει στην αύξηση της σύνθεσης των ENaCs. Ανάμεσα στα γονίδια που διεγείρονται από την αλδοστερόνη, βρίσκεται και το γονίδιο για την από τον ορό και τα γλυκοκορτικοειδή ρυθμιζόμενη κινάση (sgk), μία πρωτεϊνική κινάση σερίνης-θρεονίνης. Το γονίδιο για την sgk, είναι ένα γονίδιο πρώιμης αντίδρασης και η sgk αυξάνει την δραστικότητα των ENaC.

Η αλδοστερόνη επίσης δεσμεύεται στην κυτταρική μεμβράνη και με μία γρήγορη, μη γενωμική δράση, αυξάνει την δραστικότητα των μεμβρανικών νατρίου – καλίου ανταλλακτών, με αποτέλεσμα να αυξάνει το ενδοκυττάριο νάτριο. Σε κάθε περίπτωση, η κύρια επίδραση της αλδοστερόνης στην μεταφορά νατρίου χρειάζεται 10-30 λεπτά για να αναπτυχθεί, ενώ κορυφώνεται ακόμα αργότερα.

Είναι ενδιαφέρον ότι ο αλατοκορτικοειδικός υποδοχέας παρουσιάζει μια σημαντικά υψηλότερη συγγένεια με τα γλυκοκορτικοειδή, απ’ ό,τι ο γλυκοκορτικοειδικός υποδοχέας. Αυτό δημιουργεί το ερώτημα, για ποιόν λόγο τα γλυκοκορτικοειδή δεν προσδένονται στους αλατοκορτικοειδικούς υποδοχείς στα νεφρά και σε άλλες περιοχές, ώστε να προάγουν αλατοκορτικοειδικές δράσεις. Τουλάχιστον εν μέρει η απάντηση που θα μπορούσε να υποστηριχθεί είναι ότι τα νεφρά, καθώς και άλλοι ευαίσθητοι στα αλατοκορτικοειδή ιστοί περιέχουν το ένζυμο 11β-υδροξυστεροειδο δεϋδρογενάση τύπου 2. Αυτό το ένζυμο αφήνει την αλδοστερόνη ανέπαφη, αλλά μετατρέπει την κορτιζόλη σε κορτιζόνη και την κορτικοστερόνη στο 11-οξυ παράγωγο της. Αυτά τα 11-οξυ παράγωγα δεν δεσμεύονται στους υποδοχείς.

Η αλδοστερόνη αποτελεί το βασικό αλατοκορτικοειδές που εκκρίνεται από τα επινεφρίδια, αν και η κορτικοστερόνη εκκρίνεται σε επαρκή ποσότητα, ώστε να ασκεί μια σημαντική αλατοκορτικοειδή επίδραση. Η δεσοξυκορτικοστερόνη, που εκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες μόνο σε μη φυσιολογικές καταστάσεις, διαθέτει περίπου το 3% της δραστικότητας της αλδοστερόνης. Μεγάλες ποσότητες προγεστερόνης, καθώς και άλλων στεροειδών, προκαλούν νατριούρηση.

Σε επινεφριδική ανεπάρκεια, το νατρίου χάνεται στα ούρα, το κάλιο διατηρείται και το κάλιο του πλάσματος αυξάνεται. Όταν η επινεφριδική ανεπάρκεια αναπτύσσεται ταχέως, η ποσότητα του νατρίου που χάνεται από το εξωκυττάριο υγρό υπερβαίνει την ποσότητα που απεκκρίνεται στα ούρα, υποδεικνύοντας ότι το νάτριο μάλλον εισέρχεται στα κύτταρα. Όταν η οπίσθια υπόφυση παραμένει ανεπηρέαστη, η απώλεια άλατος υπερβαίνει την απώλεια νερού, και το νάτριο Na+ του πλάσματος μειώνεται. Ωστόσο, και ο όγκος του πλάσματος μειώνεται, προκαλώντας υπόταση, κυκλοφορική ανεπάρκεια, και τελικά κυκλοφορική καταπληξία και θάνατο. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να ανασταλούν ως έναν βαθμό, με την αύξηση της πρόσληψης άλατος χλωριούχου νατρίου με την δίαιτα του ασθενούς. Στους περισσότερους ανθρώπους, η συμπληρωματική ποσότητα άλατος που χρειάζεται, είναι τόσο μεγάλη, που είναι σχεδόν αδύνατον να αποφευχθεί ενδεχόμενη κυκλοφορική καταπληξία και θάνατος, εκτός κι αν εφαρμοστεί θεραπεία με αλατοκορτικοειδή.

Αγγειοτενσίνης ΙΙ και ρενίνη. Το οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη II σχηματίζεται στον οργανισμό από την αγγειοτενσίνη I, η οποία σχηματίζεται, μέσω της δράσης της ρενίνης, από το αγγειοτενσινογόνο της κυκλοφορίας. Η χορήγηση της αγγειοτενσίνης II ενεργοποιεί την φλοιοεπινεφριδική έκκριση και, σε μικρές δόσεις, επιδρά κυρίως στην έκκριση της αλδοστερόνης. Τα σημεία δράσης της αγγειοτενσίνης II εντοπίζονται τόσο στην αρχή όσο και στο τέλος της βιοσυνθετικής οδού των στεροειδών. Η δράση στην αρχική φάση αφορά στην μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, ενώ η δράση στο τέλος της βιοσυνθετικής οδού αφορά στην μετατροπή της κορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη. Η αγγειοτενσίνη II δεν αυξάνει την έκκριση της δεσοξυκορτικοστερόνης, η οποία ελέγχεται από την ACTH.

Η ρενίνη εκκρίνεται από τα παρασπειραματικά κύτταρα που περιβάλουν τα προσαγωγά νεφρικά αρτηρίδια αμέσως πριν από το αγγειώδες σπείραμα. Η έκκριση της αλδοστερόνης ρυθμίζεται μέσω του συστήματος της ρενίνης-αγγειοτενσίνης με ένα μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης. Η ελάττωση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού ή του ενδοαρτηριακού όγκου, οδηγεί σε μία αντανακλαστική διέγερση των νεφρικών νεύρων και σε μείωση της νεφρικής αρτηριακής πίεσης. Και οι δύο αυτές αλλαγές αυξάνουν την έκκριση της ρενίνης και η αγγειοτενσίνη II που σχηματίζεται με την δράση της ρενίνης, αυξάνει τον ρυθμό έκκρισης της αλδοστερόνης. Η αλδοστερόνη προάγει την κατακράτηση του νατρίου και, δευτερευόντως, την κατακράτηση του νερού, αυξάνοντας τον όγκο των εξωκυττάριου υγρού και απενεργοποιεί τα ερεθίσματα που διεγείρουν την αύξηση της εκκρινόμενης ρενίνης.

Η αιμορραγία διεγείρει την έκκριση της ACTH και της ρενίνης. Όπως και η αιμορραγία, έτσι και η ορθοστασία και η στένωση της κάτω θωρακικής κοίλης φλέβας μειώνουν την ενδονεφρική αρτηριακή πίεση. 0 περιορισμός του νατρίου στην δίαιτα ενισχύει επίσης την έκκριση της αλδοστερόνης μέσω του συστήματος της ρενίνης-αγγειοτενσίνης. 0 περιορισμός αυτός μειώνει τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού, αλλά η έκκριση της αλδοστερόνης και της ρενίνης αυξάνεται, προτού αρχίσει οποιαδήποτε σταθερή μείωση στην πίεση του αίματος. Συνεπώς, η αρχική αύξηση στην έκκριση της ρενίνης που προκύπτει από τον περιορισμό του διαιτητικού νατρίου οφείλεται, πιθανώς, σε μία αντανακλαστική αύξηση της διεγερσιμότητας των νεφρικών νεύρων. Η αύξηση της αγγειοτενσίνης II στην κυκλοφορία που προκαλείται σε ένδεια άλατος αυξάνει τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II στον επινεφριδικό φλοιό και άρα αυξάνει την απόκριση στην αγγειοτενσίνη II, ενώ μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II στα αιμοφόρα αγγεία.

Ηλεκτρολύτες. Μια οξεία πτώση στο νάτριο του πλάσματος της τάξης περίπου των 20 mEq/L, διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης, αλλά μεταβολές αυτού του μεγέθους είναι σπάνιες. Ωστόσο, το επίπεδο του καλίου στο πλάσμα χρειάζεται να αυξηθεί μόνο κατά 1 mEq/L για να διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης και παροδικές αλλαγές αυτού του μεγέθους μπορεί να προκύψουν μετά από ένα γεύμα, ειδικά αν είναι πλούσιο σε κάλιο. Όπως και η αγγειοτενσίνη II, έτσι και το κάλιο διεγείρει την μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη και την μετατροπή της δεσοξυκορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη. Φαίνεται ότι δρα εκπολώνοντας το κύτταρο, με αποτέλεσμα να ανοίγουν τασεοευαίσθητοι δίαυλοι ασβεστίου αυξάνοντας έτσι το ενδοκυττάριο ασβέστιο. Σε δίαιτα με χαμηλά επίπεδα καλίου, η ευαισθησία της σπειροειδούς ζώνης, στην αγγειοτενσίνη II και, συνεπώς, σε δίαιτα με χαμηλά επίπεδα νατρίου μειώνεται.

Σε φυσιολογικά άτομα, οι συγκεντρώσεις της αλδοστερόνης του πλάσματος αυξάνονται κατά την διάρκεια της ημέρας, όπου το άτομο ασχολείται με δραστηριότητες σε όρθια θέση. Αυτή η αύξηση οφείλεται σε μία μείωση του ρυθμού της απομάκρυνσης της αλδοστερόνης από την κυκλοφορία μέσω του ήπατος, και σε μία αύξηση στην έκκριση της αλδοστερόνης, εξαιτίας μίας ορθοστατικής αύξησης στην έκκριση της ρενίνης. Άτομα που περιορίζονται στο κρεβάτι, παρουσιάζουν έναν κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης της αλδοστερόνης και της ρενίνης, με τις υψηλότερες τιμές να παρατηρούνται νωρίς το πρωί, πριν το ξύπνημα. Το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ) αναστέλλει την έκκριση της ρενίνης και μειώνει την απόκριση της σπειροειδούς ζώνης στην αγγειοτενσίνη II.

Ισοζύγιο άλατος. Οι μεταβολές στην έκκριση της αλδοστερόνης είναι ένας μόνο από τους παράγοντες που επηρεάζουν την απέκκριση του νατρίου. Άλλοι βασικοί παράγοντες περιλαμβάνουν το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, την παρουσία ή απουσία ωσμωτικής διούρησης, καθώς και αλλαγές στην σωληναριακή επαναρρόφηση του νατρίου που δεν εξαρτώνται από την αλδοστερόνη. Η αλδοστερόνη χρειάζεται κάποιο χρόνο προκειμένου να δράσει. Όταν κάποιος σηκώνεται, από την ύπτια στην όρθια θέση, η έκκριση της αλδοστερόνης αυξάνεται και το νάτριο δεν αποβάλλεται στα ούρα. Ωστόσο, η μείωση στην απέκκριση του νατρίου παρατηρείται πολύ γρήγορα γεγονός που δεν μπορεί να ερμηνευθεί αποκλειστικά από την αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης. Η κύρια λειτουργία του μηχανισμού έκκρισης της αλδοστερόνης, είναι η διατήρηση του ενδοαγγειακού όγκου, αλλά αποτελεί μόνο έναν από τους ομοιοστατικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται σε αυτή την ρύθμιση.

Ρύθμιση της έκκρισης των ορμονών της φλοιώδους μοίρας

Γλυκοκορτικοειδή

Στο φυσιολογικό άνθρωπο εκκρίνονται την  ημέρα 15 – 30 mg κορτιζόλης την ημέρα. Η έκκρισή της δεν είναι σταθερή, αλλά εκκρίνεται περισσότερη τις πρώτες πρωινές ώρες και λιγότερη τις βραδινές. Ο ρυθμός έκκρισης αντανακλά και στα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα, γιατί ο βιολογικός χρόνος υποδιπλασιασμού της είναι περίπου 70 λεπτά (της ACTH μόνο 5 λεπτά). Αυτός ο ημερήσιος ρυθμός σχετίζεται με τον ύπνο.  Η κορτιζόλη μεταφέρεται στο πλάσμα, προσδεδεμένη κυρίως με μια σφαιρίνη την CBG (75%) και με αλβουμίνη (15%). Περίπου το 10% της κορτιζόλης που κυκλοφορεί είναι ελεύθερη και είναι το βιολογικά ενεργό συστατικό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κορτιζόλης στο πλάσμα είναι 70 και καθορίζεται από το βαθμό της πρόσδεσης και το ρυθμό της απενεργοποίησης. Η κορτιζόλη μετατρέπεται σε δι- και τετραϋδροκορτιζόλη και διάφορους μεταβολίτες κορτιζόνης στο ήπαρ και στον νεφρό. Η πλειοψηφία (95%) των μεταβολιτών της κορτιζόνης και της κορτιζόλης συνενώνονται με το γλυκουρονικό οξύ στο ήπαρ, διευκολύνοντας έτσι την νεφρική απέκκρισή τους. Μία μικρή ποσότητα μη μεταβολιζόμενης κορτιζόλης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα.

Ο ρόλος της ACTH. Η ρύθμιση της έκκρισής των γλυκοκορτικοειδών ξεκινά από τον υποθαλαμικό corticotropin-releasing factor (CRF) που προκαλεί την έκκριση adrenocorticotropic hormone (ACTH) από την πρόσθια υπόφυση. Τόσο η βασική έκκριση των γλυκοκορτικοειδών, όσο και η έκκριση τους σε συνθήκες stress εξαρτώνται από την ACTH της πρόσθιας υπόφυσης. Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει επίσης των φλοιό των επινεφριδίων αλλά η επίδραση της αφορά κυρίως την έκκριση της αλδοστερόνης. Μεγάλες δόσεις ενός αριθμού άλλων ουσιών, συμπεριλαμβανομένων της βασοπρεσίνης, του εντερικού πολυπεπτιδίου, είναι ικανά να διεγείρουν τα επινεφρίδια άμεσα, αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτοί οι παράγοντες έχουν κάποιο ρόλο στην φυσιολογική ρύθμιση της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών.

Η ACTH είναι ένα πολυπεπτίδιο με μία μόνο πολυπεπτιδική αλυσίδα που περιέχει 39 αμινοξέα. Πρόδρομος ουσία της είναι η προπιομελανοκορτίνη (POMC) στην υπόφυση. Τα πρώτα 23 αμινοξέα της αλυσίδας συγκροτούν τον ενεργό «πυρήνα» του μορίου. Τα αμινοξέα 24-39 συγκροτούν μία «ουρά» που σταθεροποιεί το μόριο και η σύνθεση της ποικίλει ελαφρώς από είδος σε είδος. Τα μόρια της ACTH που έχουν απομονωθεί είναι δραστικά σε όλα τα είδη, αλλά εμφανίζουν αντιγονικότητα στα ετερόλογα είδη. Στον άνθρωπο η ημιπερίοδος ζωής της στην κυκλοφορία είναι περίπου 10 λεπτά. Ένα μεγάλο μέρος της χορηγούμενης δόσης ACTH εντοπίζεται στα νεφρά, αλλά ούτε η νεφρεκτομή, ούτε ο εκσπλαχνισμός ενισχύουν ικανοποιητικά την δραστικότητά της και η θέση της απενεργοποίησής της παραμένει άγνωστη.

Μετά από υποφυσεκτομή, τόσο η σύνθεση όσο και η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών μειώνονται, μέσα σε μία ώρα, σε πολύ χαμηλά επίπεδα, αν και μικρές ποσότητες ορμόνης εξακολουθούν να εκκρίνονται. Μέσα σε ένα μικρό χρονικό διάστημα από την χορήγηση της ACTH η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται. Σε μικρές δόσεις ACTH η σχέση μεταξύ του λογαρίθμου της δόσης και της αύξησης της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών είναι γραμμική. Ωστόσο, ο μέγιστος ρυθμός έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών προσεγγίζεται γρήγορα, και αυτό το ανώτατο όριο έκκρισης ισχύει και στον άνθρωπο.

Η ACTH, όχι μόνο προκαλεί άμεσες αυξήσεις στην έκκριση των γλυκοκορτικοειδών, αλλά επίσης αυξάνει την ευαισθησία των επινεφριδίων σε επακόλουθες δόσεις ACTH. Αντίθετα, τυχόν μεμονωμένες δόσεις ACTH δεν αυξάνουν την έκκριση των γλυκοκορτικοειδών σε από χρόνια υποφυσεκτομημένα ζώα και σε ασθενείς με υποϋποφυσισμό. Έτσι, στις περιπτώσεις αυτές είτε επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, ή παρατεταμένες εγχύσεις ACTH είναι απαραίτητες, προκειμένου να αποκατασταθεί η φυσιολογική επινεφριδική απόκριση στην ACTH. Μειωμένη απόκριση προκαλείται επίσης από δόσεις γλυκοκορτικοειδών, που αναστέλλουν την έκκριση της ACTH. Η μειωμένη επινεφριδική απόκριση στην ACTH είναι ανιχνεύσιμη μέσα σε 24 ώρες από την υποφυσεκτομή και λαμβάνει μεγαλύτερες διαστάσεις σταδιακά, με την πάροδο του χρόνου. Είναι αξιοσημείωτη όταν τα επινεφρίδια είναι ατροφικά, αλλά αναπτύσσεται προτού προκύψουν ορατές αλλαγές στο μέγεθος και στην μορφολογία των επινεφριδίων.

Η ACTH εκκρίνεται σε ακανόνιστα επεισόδια έκκρισης κατά την διάρκεια της ημέρας και η κορτιζόλη του πλάσματος τείνει να αυξάνεται και να μειώνεται σε απόκριση στα επεισόδια αυτά. Στους ανθρώπους, τα επεισόδια έκκρισης της ACTH είναι πιο συχνά νωρίς το πρωί και περίπου το 75% της ημερήσιας παραγωγής της κορτιζόλης συμβαίνει στο διάστημα μεταξύ 4 π.μ. και 10 π.μ.. Τα εκκριτικά επεισόδια είναι λιγότερο συχνά το απόγευμα. Αυτός ο ημερήσιος «κιρκάδιος» ρυθμός έκκρισης της ACTH παρατηρείται και σε ασθενείς με ανεπάρκεια επινεφριδίων που λαμβάνουν συνεχείς δόσεις γλυκοκορτικοειδών. Δεν οφείλεται στο stress του πρωινού ξυπνήματος, όσο τραυματική εμπειρία κι αν είναι αυτή για ορισμένους, επειδή η αύξηση στην έκκριση της ACTH προκύπτει πριν το ξύπνημα. Αν η ημέρα επεκταθεί πειραματικά, πέραν των 24 ωρών, αν δηλαδή το άτομο είναι απομονωμένο και οι δραστηριότητες της ημέρας παραταθούν για πάνω από 24 ώρες, ο επινεφριδικός κύκλος επιμηκύνεται επίσης, και η έκκριση της ACTH εξακολουθεί να γίνεται κατά την διάρκεια του ύπνου. Το βιολογικό ρολόι που είναι υπεύθυνο για τον ημερήσιο ρυθμό έκκρισης της ACTH εντοπίζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου. Αν ένα άτομο αλλάξει τις ώρες του ύπνου (π.χ. διηπειρωτικά ταξίδια, αλλαγή ωραρίου εργασίας), ο ημερήσιος ρυθμός με τον οποίο εκκρίνεται η κορτιζόλη κάνει μερικές μέρες να προσαρμοστεί στις καινούργιες συνθήκες. Αυτός είναι ο κύριος λόγος για τον οποίο νοιώθει κανείς τόσο άσχημα μετά από ένα διηπειρωτικό ταξίδι, ώστε να προσαρμοστεί στην καινούργια ώρα.

Σε ένα φυσιολογικό, ξεκούραστο άνθρωπο η πρωινή συγκέντρωση της ACTH στο πλάσμα κυμαίνεται στα 25 pg/mL (5,5 pmol/L). Κατά την διάρκεια έντονου stress, η ποσότητα της ACTH που εκκρίνεται υπερβαίνει την ποσότητα που απαιτείται προκειμένου να παραχθεί η μέγιστη ποσότητα γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, σε παρατεταμένη έκθεση στην ACTH, όπως στην περίπτωση του συνδρόμου της έκτοπης παραγωγής ACTH αυξάνει το επινεφριδικό μέγιστο.

0 υποθάλαμος, μεσολαβεί σχεδόν αποκλειστικά μέσω της απελευθέρωσης της CRH, για την αύξηση στην έκκριση της ACTH, προκειμένου να αντιμετωπιστούν επείγουσες καταστάσεις. Το πολυπεπτίδιο αυτό παράγεται από νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα. Εκκρίνεται στο μέσο έπαρμα και μεταφέρεται με τα υποφυσιακά πυλαία αγγεία, στην πρόσθια υπόφυση, όπου διεγείρει την έκκριση της ACTH. Εάν καταστραφεί το μέσο έπαρμα, η αυξημένη έκκριση, ως απόκριση σε διαφόρων ειδών stress, διακόπτεται. Κεντρομόλες νευρικές οδοί από πολλά τμήματα του εγκεφάλου συγκλίνουν στον παρακοιλιακό πυρήνα. Νευρικές ίνες από τον αµυγδαλοειδή πυρήνα μεσολαβούν στις αποκρίσεις στο συναισθηματικό stress και ο φόβος, το άγχος και η ανησυχία προκαλούν εξαιρετικά μεγάλες αυξήσεις στην έκκριση της ACTH. Νευρικές ώσεις από τον υπερχιασματικό πυρήνα ρυθμίζουν τον ημερήσιο ρυθμό. Σε περίπτωση τραυματισμού ώσεις που ανέρχονται στον υποθάλαμο, μέσω των αλγαισθητικών οδών και του δικτυωτού σχηματισμού προκαλούν αυξημένη έκκριση της ACTH. Οι τασεοϋποδοχείς ασκούν ανασταλτική επίδραση μέσω του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας

Παλίνδρομη ρύθμιση από τα γλυκοκορτικοειδή. Τα ελεύθερα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την έκκριση της ACTH και ο βαθμός αναστολής στην υπόφυση είναι ανάλογος του επιπέδου των γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία. Η ανασταλτική επίδραση ασκείται στο επίπεδο της υπόφυσης και του υποθαλάμου. Η αναστολή οφείλεται, πρωτίστως, σε δράση επί του DNA, και η μέγιστη αναστολή χρειάζεται μερικές ώρες για να αναπτυχθεί, αν και μια γρήγορη παλίνδρομη ρύθμιση επίσης παρατηρείται, Η ανασταλτική δράση των διαφόρων στεροειδών επί της ACTH είναι ανάλογη της ισχύος τους. Μια μείωση στα επίπεδα των κορτικοειδών ηρεμίας διεγείρει την έκκριση της ACTH και σε χρόνια επινεφριδική ανεπάρκεια, ο ρυθμός της σύνθεσης και της έκκρισης της ACTH αυξάνεται.

Επομένως, ο ρυθμός έκκρισης της ACTH καθορίζεται από δύο αντίθετες παραμέτρους: το άθροισμα των νευρικών, και πιθανότατα άλλων ερεθισμάτων που συγκλίνουν μέσω του υποθαλάμου έτσι ώστε να αυξάνουν την έκκριση της ACTH, και το μέγεθος της ανασταλτικής δράσης των γλυκοκορτικοειδών στην έκκριση της ACTH η οποία είναι ανάλογη του επιπέδου των γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία.

Αξίζει να δοθεί ιδιαίτερη έμφαση στους κινδύνους που ελλοχεύουν, όταν η τυχόν παρατεταμένη θεραπεία με αντιφλεγμονώδεις δόσεις γλυκοκορτικοειδών σταματήσει. Όχι μόνο τα επινεφρίδια γίνονται ατροφικά και δεν αποκρίνονται μετά από μία τέτοια θεραπεία, αλλά ακόμη και αν η αντιδραστική τους ικανότητα επιδιορθωθεί, μέσω της χορήγησης ACTH, η υπόφυση μπορεί να αδυνατεί να εκκρίνει φυσιολογικές ποσότητες ACTH μέχρι και για ένα μήνα. Η αιτία της ανεπάρκειας αυτής είναι, πιθανώς, η μειωμένη σύνθεση ACTH. στην συνέχεια, η έκκριση της ACTH αυξάνεται σταθερά σε επίπεδα υψηλότερα του φυσιολογικού. Με την σειρά της, διεγείρει τα επινεφρίδια και η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται, τα οποία μέσω αρνητικής ανάδρασης μειώνουν σταδιακά τα υψηλά επίπεδα της ACTH σε φυσιολογικά επίπεδα. Οι επιπλοκές από την απότομη παύση της θεραπείας με στεροειδή μπορούν συνήθως να αποφευχθούν, μειώνοντας αργά την δόση των στεροειδών επί μακρό χρονικό διάστημα.

Αλδοστερόνη

Φυσιολογικά εκκρίνονται 50 – 150 μg αλδοστερόνης την ημέρα, αλλά το ποσό αυτό δεν είναι σταθερό. Όταν υπάρχει περίσσεια νατρίου στις τροφές εκκρίνεται πολύ λιγότερη και όταν υπάρχει στέρηση  νατρίου πολύ περισσότερη. Η αλδοστερόνη κυκλοφορεί στο πλάσμα κυρίως ως ένα σύμπλεγμα συνδεδεμένη με αλβουμίνη. Περίπου το 30 – 50% της εκκρινόμενης αλδοστερόνης κυκλοφορεί σε ελεύθερη μορφή. Η ορμόνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 15 – 20 λεπτά και γρήγορα απομακρύνεται μέσω του ήπατος και των νεφρών. Μία μικρή ποσότητα ελεύθερης αλδοστερόνης απεκκρίνεται επίσης και στα ούρα. Τα αλατοκορτικοειδή διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη και προσδένονται σε κυτταρικούς υποδοχείς. Το σύμπλεγμα υποδοχέα-μορίου μεταφέρεται ακολούθως στον πυρήνα, όπου και προάγει την μεταγραφή και μετάφραση ειδικών γονιδίων.

Οι κυριότερες καταστάσεις που αυξάνουν την έκκριση της αλδοστερόνης είναι η χειρουργική επέμβαση, το άγχος, ο φυσικός τραυματισμός και η αιμορραγία. Κάποιες από αυτές αυξάνουν επίσης και την έκκριση των γλυκοκορτικοειδών. Άλλες επηρεάζουν επιλεκτικά την παραγωγή της αλδοστερόνης. Οι κυριότεροι ρυθμιστικοί παράγοντες που εμπλέκονται είναι η ACTH από την υπόφυση, η ρενίνη από τα νεφρά μέσω της αγγειοτενσίνης II και η αύξηση στην συγκέντρωση του καλίου του πλάσματος που ασκεί μία άμεση διεγερτική επίδραση στον επινεφριδικό φλοιό.

Η ACTH διεγείρει την παραγωγή της αλδοστερόνης, όπως και την παραγωγή των γλυκοκορτικοειδών και των ορμονών του φύλου. Αν και η ποσότητα της ACTH που απαιτείται προκειμένου να αυξηθεί η παραγωγή της αλδοστερόνης είναι κάπως μεγαλύτερη από την ποσότητα που διεγείρει την μέγιστη έκκριση των γλυκοκορτικοειδών, οι ποσότητες αυτές βρίσκονται μέσα στο εύρος της ενδογενούς έκκρισης της ACTH. Ακόμα και αν η έκκριση της ACTH παραμείνει αυξημένη, η επίδραση είναι παροδική και η παραγωγή της αλδοστερόνης φθίνει μέσα σε 1 ή 2 ημέρες. Από την άλλη, η παραγωγή (του αλατοκορτικοειδούς) δεσοξυκορτικοστερόνης παραμένει αυξημένη. Η ελάττωση στην παραγωγή της αλδοστερόνης οφείλεται εν μέρει στην μειωμένη έκκριση της ρενίνης λόγω της υπερογκαιμίας, αλλά ενδεχομένως, να υπάρχει και κάποιος άλλος παράγοντας που μειώνει την μετατροπή της κορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη. Μετά από υποφυσεκτομή, ο βασικός ρυθμός έκκρισης της αλδοστερόνης παραμένει φυσιολογικός. Η αύξηση που παρατηρείται κανονικά σε χειρουργικό ή άλλο stress, είναι απούσα, αλλά η αύξηση που οφείλεται στον περιορισμό του άλατος στην δίαιτα παραμένει ανεπηρέαστη για κάποιο χρονικό διάστημα. Αργότερα, η ατροφία της σπειροειδούς ζώνης σε χρόνιο υποϋποφυσισμό, περιπλέκει την εικόνα πράγμα που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια άλατος και σε υποαλδοστερονισμό.

Ορμόνες του φύλου (ανδρογόνα – οιστρογόνα)

Ο φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει ίχνη προγεστερόνης και οιστραδιόλης και κυρίως ανδρογόνα. Τα σπουδαιότερα ανδρογόνα είναι η δεϋδροεπιανδροστερόνη και η ανδροστενεδιόνη.

Τα επινεφριδικά ανδρογόνα παράγονται στην στηλιδωτή και στην δικτυωτή ζώνη από 17υδροξυπρογνενολόνη σε απάντηση στην διέγερση της ACTH. Είναι ασθενώς προσδεμένα στην αλβουμίνη πλάσματος και η βιολογική τους δράση είναι ισχνή. Οι μεταβολίτες των ανδρογόνων συμπλέκονται ως γλυκουρονίδια ή θειικά και απεκκρίνονται στα ούρα. Ενεργοποιούν τις δράσεις τους με περιφερική μετατροπή προς την πιο ισχυρή τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη. Κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τα επινεφριδικά ανδρογόνα προάγουν τον σχηματισμό των ανδρικών γεννητικών οργάνων.

Στον άνδρα που έχει στην κυκλοφορία μεγάλα ποσά τεστοστερόνης, η φυσιολογική σημασία των επινεφριδικών ανδρογόνων είναι μικρή. Παρ’ όλα αυτά, είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη δευτερευόντων φυλετικών χαρακτηριστικών κατά την ήβη. Υπερπαραγωγή των επινεφριδικών ανδρογόνων οδηγεί σε πρώιμη ήβη στα αγόρια και αρρενοποίηση, ακμή και υπερτρίχωση στα κορίτσια και στις γυναίκες. στην γυναίκα όπου τα επίπεδα της τεστοστερόνης είναι πολύ μικρότερα, τα επινεφριδικά ανδρογόνα παρουσιάζουν μια αναβολική δράση, που ανταγωνίζεται την καταβολική δράση των γλυκοκορτικοειδών.