Φλοιοεπινεφριδικός καρκίνος

Εισαγωγή

Ο φλοιοεπινεφριδικός καρκίνος (ΦΕΚ) είναι μία σπάνια και ιδιαίτερα επιθετική κακοήθης νόσος με  χαμηλά ποσοστά πενταετούς επιβίωσης. Αποτελεί το 1% των όγκων των επινεφριδίων και η επίπτωση στον γενικό πληθυσμό είναι περίπου 0.5 με  2 περιπτώσεις /1.000.000/έτος. Εμφανίζεται πιο συχνά στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες (αναλογία  1.5/1). Αν και μπορεί να αναπτυχθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, παρουσιάζεται με μεγαλύτερη συχνότητα πριν από την ηλικία των πέντε ετών και στην τέταρτη έως πέμπτη δεκαετία της ζωής. Συνολικά, η επιβίωση είναι κακή για το ΦΕΚ. Η πενταετής επιβίωση είναι περίπου 45 έως 60% για νόσο πρώιμου σταδίου και 10 έως 25% για νόσο προχωρημένου σταδίου. Ωστόσο, ορισμένες σύγχρονες σειρές δείχνουν ότι τα αποτελέσματα βελτιώνονται και ότι οι ασθενείς με αυτούς τους όγκους ζουν περισσότερο.

Στην πλειοψηφία του ο ΦΕΚ εμφανίζεται σποραδικά αλλά έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις στο πλαίσιο κληρονομικών συνδρόμων όπως είναι: το σύνδρομο Li-Fraumeni που κληρονομείται ως αυτοσωμική κυρίαρχη διαταραχή και σχετίζεται με μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου TP53 στο χρωμόσωμα 17p. Το σύνδρομο Beckwith-Wiedemann (όγκος Wilms, νευροβλάστωμα, ηπατοβλάστωμα και ΦΕΚ), που σχετίζεται με ανωμαλίες στο γονίδιο 11p15. Το σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1 (MEN1) που σχετίζεται με μεταλλάξεις του γονιδίου MEN1 στο χρωμόσωμα 11q. Έτερο- ή αμφοτερόπλευροι όγκοι των επινεφριδίων μπορούν να βρεθούν στο 20% έως 40% των ασθενών με MEN1. Όπως επίσης η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, και οι περιπτώσεις με μεταλλάξεις της Β-κατενίνης.

Το  ΦΕΚ δίνει μεταστάσεις  νωρίς στο ήπαρ, τους πνεύμονες και τα οστά και  αυτό, όπως είναι αναμενόμενο, επιδεινώνει την  πρόγνωση. Εμφανίζεται σε ποσοστό 2-12% σε  ασθενείς με τυχαιώματα.

Κλινική εικόνα

​Ο ΦΕΚ είναι όρμονο-εκκριτικός και σε ποσοστό έως 60% μπορεί να παρουσιάσει κλινικό σύνδρομο υπερπαραγωγής ορμονών. Ο λεπτομερής προεγχειρητικός ενδοκρινολογικός έλεγχος είναι απαραίτητος για να καθοριστεί  η προέλευση του όγκου (γλυκοκορτικοειδή, ανδρογόνα, αλατοκορτικοειδή και κατεχολαμίνες)  με βάση το diagnostic work-up for adrenal cancer  του ENSAT(European Network for the Study Of  Adrenal Tumors). Ο χειρουργός πρέπει να διατηρεί υψηλό δείκτη υπο­ψίας για κακοήθεια όταν αντιμετωπίζει έναν λει­τουργικό επινεφριδικό όγκο που εκκρίνει πολλές ορμόνες, όπως ανδρογόνα ή οιστρογόνα.

Στο 30% εκκρίνεται κορτιζόλη, στο 20% ανδρογόνα, στο 10% οιστρογό­να, στο 1 % αλδοστερόνη, ενώ σε ποσοστό 35% εμ­φανίζουν μικτή παραγωγή ορμονών. Οι υπόλοιποι όγκοι είναι μη λειτουργικοί και συνήθως διαγιγνώσκονται ως μεγάλες συμπτωματικές μάζες, παρότι το 1% – 5% εμφανίζονται ως τυχαιώματα. Οι ενήλικες με ορμονοεκκριτικό φλοιεπινεφριδιακό καρκίνο συνήθως εκδηλώνουν σύνδρομο Cushing (40%) ή συνδυασμό Cushing και αρρενοποιητικού συνδρόμου, με υπερπαραγωγή τόσο γλυκοκορτικοειδών όσο και ανδρογόνων (30%). Σε ένα ποσοστό <10% παρουσιάζεται μόνο με αρρενοποιητικό σύνδρομο. Η έκκριση αλδοστερόνης στα ΦΕΚ είναι πολύ σπάνια με ποσοστό <2% των  περιπτώσεων.

Τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με την περίσσεια γλυκοκορτικοειδών, όπως αύξηση βάρους, αδυναμία και αϋπνία, συνήθως αναπτύσσονται πολύ γρήγορα (σε διάστημα 3 – 6 μηνών). Οι ασθενείς που έχουν συνυπάρχουσα υπερέκκριση ανδρογόνων των επινεφριδίων ενδέχεται να μην εμφανίσουν τις τυπικές καταβολικές επιδράσεις των υψηλών επιπέδων γλυκοκορτικοειδών όπως η ατροφία μυών και δέρματος. Θηλεοποίηση και υπεραλδοστερονισμός εμφανίζονται σε λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων. Οι περισσότεροι ασθενείς με μη λειτουργικούς όγκους παρουσιάζουν κλινικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με πιεστικά φαινόμενα λόγω ανάπτυξης του όγκου και συμπτώματα όπως η ανορεξία και η απώλεια βάρους ή μπορεί να είναι εντελώς ασυμπτωματικοί, οπότε ο όγκος συχνά ανακαλύπτεται ως τυχαίωμα σε απεικονιστικό έλεγχο που γίνεται για άλλη αιτία. Τα παιδιά συνήθως παρουσιάζουν αρρενοποίηση (84%), ενώ το μεμονωμένο σύνδρομο Cushing εμφανίζεται σε πολύ μικρότερα ποσοστά (6%).

Διάγνωση – Βιοχημικές εξετάσεις

Η ακριβής διάγνωση της νόσου είναι ιδιαίτερα σημαντική καθώς η πρόγνωση, η παρακολούθηση και οι  θεραπευτικοί χειρισμοί για την αντιμετώπιση ενός  κακοήθους όγκου διαφέρουν πολύ από την αντίστοιχη προσέγγιση ενός καλοήθους όγκου. Συνήθως, τα ΦΕΚ είναι μεγάλοι όγκοι και η διάγνω­ση πιθανολογείται όταν η φλοιοεπινεφριδική μάζα έχει μέγεθος >6 cm.

Το ΦΕΚ μπορεί να εμφανιστεί με συμπτώματα λόγω υπερέκκρισης ορμονών, με κοιλιακό ή οσφυϊκό άλγος λόγω παρουσίας  ευμεγέθους μάζας ή και τυχαία σε απεικονιστικό  έλεγχο στα πλαίσια διερεύνησης άλλης νόσου. Η ορμονική ταυτοποίηση του όγκου είναι απαραίτητη στην διαγνωστική διερεύνηση και παρόλο που η ανάγκη ορμονολογικής αξιολόγησης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς είναι αμφιλεγόμενη, συνιστάται ακόμα και σε αυτούς τους ασθενείς η διενέργεια εργαστηριακών εξετάσεων για τον προσδιορισμό της εκκριτικής δραστηριότητας του όγκου. Πιο συγκεκριμένα προτείνεται η μέτρηση γλυκόζης αίματος νηστείας, καλίου ορού, κορτιζόλης ορού, κορτικοτροπίνης (ACTH), κορτιζόλης ούρων 24ώρου, κορτιζόλης ορού νηστείας στις 8 π.μ. μετά από λήψη 1 mg δεξαμεθαζόνης προ ύπνου, ανδρογόνων (θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη [DHEAS], ανδροστενεδιόνη, τεστοστερόνη, 17-υδροξυπρογεστερόνη) και οιστραδιόλης ορού σε άνδρες και μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ακόμα και οι ασθενείς που παρουσιάζουν ήπια υπερκορτιζολαιμία έχουν κάποιο βαθμό καταστολής του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΗΡΑ) και απαιτούν κάλυψη γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ανεπάρκειας των επινεφριδίων24,25. Επίσης, συστήνεται σε όλους τους ασθενείς να αξιολογούνται τα επίπεδα μετανεφρινών στο πλάσμα ή στα ούρα και κατεχολαμινών για αποκλεισμό φαιοχρωμοκυττώματος και σε ασθενείς με υπέρταση ή υποκαλιαιμία να διερευνώνται τα επίπεδα αλδοστερόνης και ρενίνης πλάσματος. Η ορμονική αξιολόγηση των ασθενών με νεόπλασμα επινεφριδίων μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό της επινεφριδικής προέλευσης του όγκου και να παρέχει επίσης δείκτες που μπορεί να είναι χρήσιμοι κατά την διάρκεια της παρακολούθησης για την εκτίμηση της παρουσίας υπολειπόμενου όγκου ή υποτροπής όγκου μετά από επέμβαση.

Απεικονιστικές εξετάσεις

Εξίσου σημαντική είναι και η ακριβής απεικόνιση του όγκου. Μολονότι τα ΦΕΚ είναι δυνητικά θεραπεύσιμοι όγκοι με ριζική χειρουργική εκτομή, κατά την στιγμή της διάγνωσης μόνο τα 2/5 των ασθενών έχουν νόσο πε­ριοριζόμενη στο επινεφρίδιο. Το 1/5 των ασθενών έχουν εκτεταμένη τοπικοπεριοχική νόσο και τα υπό­λοιπα 2/5 έχουν μεταστατική νόσο εξαρχής. Η ανίχνευση τοπικής διήθησης ή τοπικής επέκτασης του όγκου στην κάτω  κοίλη φλέβα, σε λεμφαδένες ή απομακρυσμένες  μεταστάσεις στο ήπαρ ή στους πνεύμονες είναι  σημαντική για τον σχεδιασμό της χειρουργικής  επέμβασης και την πρόγνωση της νόσου.

Τόσο η αξονική τομογραφία κοιλίας όσο και η μαγνητική τομογραφία θεωρούνται  εξίσου αποτελεσματικές στην ακριβή απεικόνιση και την σταδιοποίηση της νόσου. Τα  περισσότερα ΦΕΚ  είναι ανομοιογενή με ανώμαλα όρια και ακανόνιστη πρόσληψη του σκιαγραφικού από τα συμπαγή στοιχεία του όγκου.

Η υπολογιστική τομογραφία (CT) μπορεί συνήθως να διακρίνει ένα αδένωμα από ένα ΦΕΚ καρκίνο. Με βάση τις μονάδες  Hounsfield (<10) και το γρήγορο wash-out (σε  15 min) χαρακτηρίζεται η μάζα ως καλοήθης ή  κακοήθης. Μια μάζα με λιγότερες από 10 μονάδες Hounsfield είναι κατά κανόνα καλοήθης.  Όταν η πυκνότητα του όγκου είναι άνω των 20 μονάδων Hounsfield στην CT είναι πολύ πιθανό να είναι κακοήθης. Σημαντικά είναι επίσης τα χαρακτηριστικά του  όγκου όπως το μέγεθος, η σύσταση (ομοιογένεια  ή ανομοιογένεια), τα όρια (ομαλά, ασαφή, διηθητικά) και λεμφαδενοπάθεια.

Στον έλεγχο με CT, οι ΦΕΚ απεικονίζονται ετερογε­νείς με ανώμαλα όρια και αιμορραγικές εστίες ή πε­ριοχές νέκρωσης. Το μέγεθος της επινεφριδικής μάζας στις απεικονιστικές εξετάσεις είναι το πιο σημαντικό κριτήριο που συνηγορεί για την διάγνωση κακοήθειας. Τα χαρακτηριστικά της απεικόνισης με CT που υποδεικνύουν κακοήθεια περιλαμβάνουν ετερογένεια όγκου, ανώμαλα όρια και παρουσία αιμορραγίας και συνοδού λεμφαδενικής διασποράς ή ηπατικών μεταστάσεων. Λιγότεροι από το 5% των ΦΕΚ έχουν μέγεθος <6 cm και το σύνηθες μέγεθος των όγκων αυτών κυμαίνεται περί τα 12-16 cm. Η CT θα πρέπει να μελετηθεί προσεκτικά για σημεία διήθησης γειτονικών δομών ή παρακείμε­νων οργάνων, καθώς επίσης και για περιοχική λεμφαδενοπάθεια, μεταστάσεις και θρόμβο στην κάτω κοίλη φλέβα. Οι πιο συχνές θέσεις εντόπισης μετα­στατικής νόσου περιλαμβάνουν το ήπαρ, τους πνεύ­μονες, το περιτόναιο και τα οστά.

Η μαγνητική τομογραφία (MRI) θεωρείται συμπληρωματική εξέταση της αξονικής, όπως π.χ. για την διερεύνηση πιθανής διήθησης γειτονικών ανατομικών δομών. Η MRI προσθέτει σημαντικές πληροφορίες για την παρουσία νεκρώσεων ή αιμορραγίας και για  την διήθηση οργάνων και αγγείων από τον όγκο. Στην MRI, το γαδολίνιο αποβάλλεται ταχέως από τα αδενώματα, αλλά παραμένει στην περίπτωση κακοηθειών. Η MRI είναι επίσης χρήσιμη στον καθορισμό της έκτασης της νόσου, καθώς επίσης και στην εκτίμηση της αγγεια­κής διήθησης. Η διήθηση της κάτω κοίλης φλέβας ή η παρουσία νεοπλασματικού θρόμβου στον αυλό της θεωρούνται ως περιοχική νόσος, και έτσι ενδεί­κνυται εκτομή της φλέβας με ή χωρίς την εκτέλεση φλεβο – φλεβικής παράκαμψης.

Επίσης το F-18 /fluorodeoxyglucose-positron  emission tomography (FDG-PET) προσφέρει  επιπλέον βοήθεια για τον διαχωρισμό των δυνητικά κακοήθων από τους καλοήθεις όγκους  των επινεφριδίων, όταν η απεικόνιση με αξονική  ή μαγνητική τομογραφία είναι ασαφής. Η PET-CT μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποσαφηνιστεί αν μία βλάβη επινεφριδίου είναι αδένωμα ή κακοήθεια. Η ευαισθησία και η ειδικότητα αυτής της απεικονιστικής μεθόδου είναι 100% και 98% αντίστοιχα.

Σταδιοποίηση

Το στάδιο της νόσου την στιγμή της διάγνωσης και η ριζικότητα της χειρουργικής επέμβασης  αποτελούν τους σημαντικότερους προγνωστικούς  παράγοντες που καθορίζουν την πορεία της νόσου. Μόλις διαγνωσθεί ΦΕΚ θα πρέπει να εκτελούνται οι αξονικές τομογραφίες θώρακος και πυέλου για σταδιοποίηση. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζονται με προχωρημένη νόσο. Ως και το 70% των ασθενών εμφανίζονται με σταδίου III ή IV νόσο.

Για την σταδιοποίηση της νόσου πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι οι πιο συχνές θέσεις απομακρυσμένων μεταστάσεων του ΦΕΚ είναι το ήπαρ, οι πνεύμονες, οι λεμφαδένες και τα οστά. Για τον λόγο αυτό η CT θώρακος και κοιλίας καθώς και το σπινθηρογράφημα οστών συμπεριλαμβάνονται συνήθως στην σταδιοποίηση της νόσου. Δεν είναι ακόμη σαφές αν η PET-CT είναι αρκετά αξιόπιστη για να αντικαταστήσει όλες τις άλλες απεικονιστικές μεθόδους, ως μια μέθοδος σταδιοποίησης σε ασθενείς με υποψία ΦΕΚ. Ενώ η ΡΕΤ-CT είναι πιο ευαίσθητη από την CT ή το σπινθηρογράφημα οστών για την ανίχνευση απομακρυσμένων μεταστάσεων, ενδέχεται να μην ανιχνεύσει μικρές βλάβες. Λόγω των προαναφερθέντων η PET-CT θεωρείται συμπληρωματικός έλεγχος της CT κατά την σταδιοποίηση αλλά και παρακολούθηση ασθενών με καρκίνωμα των επινεφριδίων και χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο στις τακτικές αξιολογήσεις (follow up).

Η ταξινόμηση με  βάση την European Network for the Study of  Adrenal Tumors ( ENSAT -staging) έχει μεγαλύτερη ακρίβεια στον προσδιορισμό της πρόγνωσης σε σχέση με την σταδιοποίηση με το  σύστημα της International Union Against Cancer  staging classification. Η σταδιοποίηση κατά ENSAT(tumor-node-metastasis /TNM  classification) ορίζει: α) ως στάδιο I το ΦΕΚ με μέγεθος < 5 cm  στην μεγαλύτερη του διάσταση που περιορίζεται  στον αδένα του επινεφριδίου (T1,N0,M0), β) στάδιο II όγκος >5 cm χωρίς εξωεπινεφριδική επέκταση (T2,N0,M0), γ) στάδιο III όγκος με  παρουσία διηθημένων λεμφαδένων ή διήθηση γειτονικών ιστών από τον όγκο ή παρουσία  θρόμβου στην κάτω κοίλη φλέβα ή στην νεφρική  φλέβα (T1-T2,N1,M0 / T3-T4,N0-N1,M0) και δ)  στάδιο IV περιλαμβάνει μόνο ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις (T1-T4, N0-N1, M1).

Πρόσφατα η σταδιοποίηση κατά ENSAT των  σταδίων TNM σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα της χειρουργικής εκτομής του όγκου έχουν  αναβαθμίσει τον προσδιορισμό της πρόγνωσης  αναλύοντας ανεξάρτητα τον ρόλο της διήθησης  των λεμφαδένων στην πρόγνωση της νόσου καθώς και της διήθησης των φλεβών και του αριθμού των διηθημένων οργάνων από τον όγκο. Η  mENSAT ταξινόμηση ορίζει ως στάδιο III τους  όγκους T3-4N0M0 και στάδιο IV με βάση των  αριθμό των διηθημένων οργάνων από τον όγκο  IVa: 2 όργανα , IVb: 3 όργανα , IVc>3 όργανα.

Η σταδιοποίηση των φλοιοεπινεφριδικών καρκινωμάτων κατά ΤΝΜ έχει ως εξής:

ΤΝΜ (Τ: όγκος, Ν: λεμφαδένες, Μ: μεταστάσεις)

ΤΧ Ο όγκος δεν μπορεί να αξιολογηθεί

Τ0 Καμία ένδειξη για παρουσία όγκου

Τ1   Όγκος με μεγίστη διάμετρο < 5 cm και χωρίς διήθηση γειτονικών οργάνων

Τ2   Όγκος >5 cm χωρίς διήθηση γειτονικών ανατομικών δομών

Τ3   Οποιοδήποτε μέγεθος σε επαφή με γειτονικά όργανα

Τ4   Οποιοδήποτε μέγεθος με διήθηση γειτονικών οργάνων (π.χ. κάτω κοίλη φλέβα, νεφρός, διάφραγμα, πάγκρεας, σπλήνας, ήπαρ)

Ν0   Χωρίς θετικούς περιοχικούς λεμφαδένες

Ν1   Θετικοί περιοχικοί λεμφαδένες

Μ0   Χωρίς μεταστάσεις

Μ1   Μεταστατική νόσος

ΣΤΑΔΙΑ

Ι      ΤΙ, N0, Μ0

ΙΙ     Τ2, N0, Μ0

ΙΙΙ    Τ1-Τ2, Ν1, Μ0 / Τ3-Τ4, N0-Ν1, Μ0

ΙV     T1-T4, N0-N1, M1

Παθολογοανατομία

Οι περισσότεροι ΦΕΚ είναι μεγάλοι, με βάρος που κυμαίνεται από 100 έως 1000gr ή και περισσότερο. Σε αδρομερή εξέταση, περιοχές αιμορραγίας και νέκρωσης είναι συχνά αποδεικτικές κακοήθειας. Μικροσκοπικά, τα κύτταρα είναι υπερχρωματικά και τυπικά έχουν μεγάλους πυρήνες και προεξέχοντα πυρήνια.

Η κυτταρολογική εξέταση από δείγμα που λαμβάνεται με αναρρόφηση δια λεπτής βελόνας (FNA) δύσκολα θα διακρίνει μια καλοήθη επινεφριδική μάζα από ένα καρκίνωμα επινεφριδίου. Ακόμη και όταν είναι διαθέσιμο διαγνωστικό υλικό από FNA, η διάκριση μεταξύ καλοήθων και κακοήθων όγκων των επινεφριδίων μπορεί να είναι δύσκολη και θα πρέπει να γίνεται μόνο από έναν παθολογοανατόμο με εμπειρία στην χρήση των κριτηρίων Weiss. Η κυτταρολογική εξέταση βέβαια μπορεί να διακρίνει αν μία βλάβη αφορά σε πρωτοπαθή όγκο επινεφριδίου ή μεταστατικό όγκο γι` αυτό και έχει θέση σε περιπτώσεις που υπάρχει υποψία εξωεπινεφριδικού πρωτοπαθούς όγκου. Το φαιοχρωμοκύττωμα πρέπει πάντα να αποκλείεται με βιοχημικό έλεγχο πριν επιχειρηθεί η βιοψία FNA (προς αποφυγή κατεχολαμινικής κρίσης).

Η παθολογοανατομική ταξινόμηση των όγκων  του φλοιού των επινεφριδίων αποτελεί συχνά  πρόκληση και απαιτεί μεγάλη εμπειρία καθώς  δεν υπάρχει κανένας δείκτης που να μπορεί από  μόνος του να καθορίσει την παρουσία κακοήθειας. Τα μοναδικά σίγουρα διαγνωστικά κριτήρια του ΦΕΚ είναι η απομακρυσμένη μετάσταση και η διήθηση γειτονικών ανατομικών δομών.

Η τελική παθολογοανατομική έκθεση προκύπτει από την αξιολόγηση αρκετών μορφολογικών παραμέτρων, καμία  από τις οποίες δεν είναι παθογνωμονική για την  παρουσία κακοήθειας.  Υπάρχουν τρία παθολογοανατομικά συστήματα για την αξιολόγηση της κακοήθειας  στους όγκους του φλοιού των επινεφριδίων, ήτοι: α) τα  κριτήρια Hough, β) τα κριτήρια Van Slooten και γ) τα  κριτήρια Weiss.

Το σύστημα Weiss score παρουσιάστηκε για πρώτη φορά το 1984, αργότερα τροποποιήθηκε το 2002 και από τότε παραμένει ως το  πιο σταθερό σύστημα για την διάγνωση του ΦΕΚ. Περιλαμβάνει 9  ιστοπαθολογικά κριτήρια : τρία που σχετίζονται  με την δομή του όγκου (παρουσία νεκρώσεων, διάχυτη αρχιτεκτονική, ποσοστό καθαρών κυττάρων), τρία που σχετίζονται με την δομή του  κυττάρου (άτυπες μιτώσεις, αριθμός μιτώσεων,  βαθμός διαφοροποίησης πυρήνα) και τρία σχετίζονται με την διήθηση (διήθηση αγγείων, διήθηση τριχοειδών, διήθηση κάψας). Με βάση το σύστημα Weiss  ένας όγκος του φλοιού του  επινεφριδίου, ορίζεται ως καρκίνωμα όταν παρουσιάζει τουλάχιστον τρία από τα παραπάνω  κριτήρια. Η παρουσία τριών ή περισσοτέρων κριτηρίων Weiss έχει ειδικότητα >95% και ευαισθησία που φτάνει το 100% για την  διάγνωση κακοήθειας σε επινεφριδικούς όγκους. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν ότι όγκοι με τρία Weiss κριτήρια διατηρούν καλοήθη συμπεριφορά στο  πέρασμα των χρόνων ενώ όγκοι με δύο κριτήρια μερικές φορές  παρουσιάζουν εξέλιξη με κακοήθη  συμπεριφορά στην διάρκεια της παρακολούθησης. Αυτό  αναδεικνύει την αδυναμία του συστήματος ταξινόμησης Weiss στις οριακές περιπτώσεις ΦΕΚ.

Συχνά η διάκριση  μεταξύ καλοήθειας και κακοήθειας στους όγκους  του φλοιού των επινεφρίδιων είναι ιδιαίτερα δύσκολη Σε όγκους με διάμετρο μέχρι 4 cm  η πιθανότητα παρουσίας ΦEK είναι 2%, σε όγκους 4-6 cm  είναι 6% και σε όγκους > 6 cm είναι 25%.Το Lin-Weiss-Bisceglia score αναπτύχθηκε για  την ταξινόμηση των ΦΕΚ ογκοκυτταρικού τύπου που αποτελούν  το 10 % του συνόλου των ΦΕΚ και προτάθηκε  από τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας το 2017. Τα ΦΕΚ ογκοκυτταρικού τύπου αποτελούνται  σε ποσοστό τουλάχιστον 50% από ογκοκυτταρικά κύτταρα και είναι μεικτά (50-90% oncocytic  cells) ή καθαρά (>90%). Το κλασσικό Weiss  score υπερεκτιμάει την πιθανότητα κακοήθειας σε αυτούς τους όγκους επειδή τα εσωτερικά  χαρακτηριστικά των ογκοκυτταρικών κυττάρων  ανεβάζουν αυτόματα το σκορ σε τιμή μεγαλύτερη του 3 (ηωσινοφιλικά στοιχεία, διαταραχή  αρχιτεκτονικής, αυξημένος βαθμός διαφοροποίησης). Τα ογκοκυτταρικά καρκινώματα έχουν καλύτερη πρόγνωση σε σχέση  με τα κλασικά ΦΕΚ με μέση επιβίωση 2 με 4 φορές μεγαλύτερη.  Όσον αφορά τον μυξοειδή τύπο του ΦΕΚ αποτελεί έναν ιδιαίτερο  υπότυπο με ξεχωριστή μορφολογία που δύσκολα  αξιολογείται από το σύστημα Weiss.

Τα κριτήρια Weiss είναι τα επικρατέστερα και  έχουν καθιερωθεί τα τελευταία χρόνια για την διάγνωση του ΦΕΚ. Εφαρμόζονται διεθνώς  για την διάκριση μεταξύ καλοήθων και κακοήθων όγκων του φλοιού των επινεφριδίων.  Πρόσφατα έχει προταθεί και το Helsinki score  ως πιο κατάλληλο για όλους τους όγκους του  φλοιού των επινεφριδίων. Αυτό το σύστημα χρησιμοποιεί δυο κριτήρια από το σύστημα Weiss  (νεκρώσεις x5 and αριθμός μιτώσεων x3) μαζί  με τον δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki67. Το Helsinki  score, με ένα οριακό σημείο (cut-off value) 8.5, έχει την δυνατότητα να διαγνώσει ένα μεταστατικό καρκίνωμα φλοιού με ευαισθησία 100%  και ειδικότητα 99.4%. Το score αυτό σχετίζεται  επίσης και με την επιβίωση. Ειδικότερα, ταξινομώντας τους ασθενείς σε τρεις ομάδες παρατηρείται σημαντική διαφορά στην επιβίωση, ήτοι:  α) ομάδα Ι (καλοήθεις όγκοι, Helsinki score 0  – 8.5), β) ομάδα ΙΙ (κακοήθεις όγκοι, Helsinki score  8.5 – 17) και γ) ομάδα ΙΙΙ (κακοήθεις όγκοι, Helsinki score  >17).

Χειρουργική θεραπεία

Η χειρουργική αντιμετώπιση με πλήρη εκτομή είναι η μόνη δυνητικά θεραπευτική προσέγγιση για το ΦΕΚ σταδίου Ι έως ΙΙΙ. Από την στιγμή που η ριζική εκτομή αποτελεί  τον σημαντικότερο παράγοντα για την επιβίωση, η χειρουργική προσέγγιση οφείλει να πετύχει  αυτόν τον στόχο. Η ανοικτή επέμβαση σίγουρα  εξυπηρετεί σε μεγάλο βαθμό αυτόν τον σκοπό καθώς επιτρέπει την εκτομή σε υγιή όρια με  διατήρηση ακέραιας της κάψας του όγκου, με  συνεξαίρεση όπου είναι απαραίτητο γειτονικών  οργάνων καθώς και με εκτομή όταν υπάρχει  bloc λεμφαδένων. Για δυνητικά εξαιρέσιμους όγκους που διηθούν γειτονικές ανατομικές δομές, η χειρουργική επέμβαση πρέπει να είναι εκτεταμένη, με en bloc εκτομή των εμπλεκόμενων οργάνων όπως νεφρό, ήπαρ, σπλήνα, πάγκρεας, στομάχι και παχύ έντερο. Η διήθηση της κάτω κοίλης φλέβας ή η ενδοαυλική παρουσία θρόμβου  δεν αποτελεί αντένδειξη για χειρουργική επέμβαση.

Να σημειωθεί ότι η  ανοικτή επέμβαση των όγκων των επινεφριδίων  έχει τεχνικές δυσκολίες λόγω της θέσης των  επινεφριδίων, βαθιά μέσα στην κοιλιακή χώρα , που τα καθιστά ιδιαίτερα δύσκολα σε πρόσβαση. Εξ αυτού του λόγου, η χειρουργική αντιμετώπιση του ΦΕΚ πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένο κέντρο, από ομάδα χειρουργών με εμπειρία στην χειρουργική των ενδοκρινών αδένων. Ένας ακόμα λόγος είναι η αποφυγή του κατακερματισμού του όγκου και της ατελούς εκτομής, η οποία σχετίζεται με κακή πρόγνωση.

Η ανοικτή επινεφριδεκτομή ενδείκνυται για φλοιοεπινεφριδικούς όγκους με επέκταση εκτός του επινεφρι­δίου ή επί περιοχικής λεμφαδενικής διασποράς. Η προσθία (υποπλεύρια ή μέση το­μή), η οπίσθια ή η θωρακοκοιλιακή προσπέλαση χρησιμοποιούνται στην ανοικτή επινεφριδεκτομή και η καθεμιά έχει πλεονεκτήματα και μειονεκτή­ματα. Η πρόσθια προσέγγιση με υποπλεύρια ή μέ­ση τομή είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη.

Μελέτες δείχνουν ότι η πλήρης en bloc εκτομή του ΦΕΚ και των γειτονι­κών διηθημένων δομών, όπως το διάφραγμα, ο νεφρός, το πάγκρεας, το ήπαρ ή η κάτω κοίλη φλέβα, είναι η μόνη θερα­πευτική επιλογή. Οι περισσότεροι χειρουργοί συνι­στούν την ανοικτή επινεφριδεκτομή ως την ασφα­λέστερη μέθοδο για ασθενείς με υποψία ΦΕΚ, μέσω μιας μεγάλης υποπλεύριας τομής ή μιας θωρακοκοιλιακής τομής (στη δεξιά πλευρά). Οι τομές θα πρέπει να επιτρέπουν ευρεία αποκάλυψη, να ελαχιστοποιούν τις πιθανότητες καψικής ρήξης και διασποράς του όγκου και να επιτρέπουν τον αγγειακό έλεγχο της αορτής, της κάτω κοίλης φλέβας και των νεφρικών αγγείων.

Ιδιαίτερη αναφορά αξίζει να γίνει στην αναγκαιότητα του λεμφαδενικού καθαρισμού και την έκτασή της, αφού το ΦΕΚ διασπείρεται συχνά μέσω της λεμφικής οδού. Ωστόσο, η εκτομή περιοχικών λεμφαδένων τόσο για  σταδιοποίηση όσο και για πιθανό θεραπευτικό  όφελος, ενώ ακολουθείται στην χειρουργική των  περισσότερων ενδοκοιλιακών οργάνων δεν έχει  ακόμα αποσαφηνιστεί αν έχει όφελος στην χειρουργική των επινεφριδίων.  Αναμφίβολα η  διήθηση λεμφαδένων έχει αρνητική επίπτωση  στην πρόγνωση των ασθενών με ΦΕΚ και επομένως, οι ύποπτοι και οι διηθημένοι λεμφαδένες πρέπει να αφαιρούνται κατά την διενέργεια της επινεφριδεκτομής. Ωστόσο ορισμένες αναλύσεις έδειξαν ότι δεν υπάρχει διαφορά στην συνολική επιβίωση σχετική με την νόσο  με ή χωρίς προληπτική λεμφαδενεκτομή (τοπικο-περιοχικοί λεμφαδένες) στους ασθενείς με  ΦΕΚ.

Υπάρχει αντικειμενική δυσκολία  στο να καθοριστούν τα όρια των γειτονικών με τα  επινεφρίδια λεμφαδένων και υπάρχουν αρκετές  διαφοροποιήσεις σε ορισμούς και ταξινομήσεις  ανάμεσα στις διάφορες σειρές. Στα ΦΕΚ του αριστερού επινεφριδίου παρατηρήθηκαν λεμφαδενικές υποτροπές στην πύλη του αριστερού νεφρού, στο περινεφρικό λίπος, πάνω από την πύλη του αριστερού νεφρού, πρόσθια και οπίσθια επιφάνεια, παρα-αορτικά, περιαορτικά-κάτω κοίλη φλέβα και στο περινεφρικό λίπος κάτω από την πύλη του αριστερού νεφρού. Αναφορικά με τα ΦΕΚ του δεξιού επινεφριδίου παρατηρήθηκαν λεμφαδενικές υποτροπές στο περιφερικό λίπος πάνω από την πύλη του δεξιού νεφρού, πρόσθια και οπίσθια επιφάνεια μεταξύ αορτής και κάτω κήλης φλέβας, στην περιοχή της δεξιάς νεφρικής αρτηρίας, παρά την κάτω κοίλη φλέβα και αριστεροί παρα-αορτικοί λεμφαδένες.

Μεγάλη συζήτηση γίνεται για τις περιπτώσεις μη εξαιρέσιμων όγκων. Ακόμα κι αν ο όγκος δεν μπορεί να αφαιρεθεί πλήρως, πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν την μέγιστη δυνατή ογκομείωση ως μέσο βελτίωσης της επιβίωσης, αν και άλλοι διαφωνούν ως προς το όφελος αυτής της στρατηγικής. Τα έως τώρα δεδομένα δεν επαρκούν για την υιοθέτηση αυτής της πρακτικής και η λήψη αποφάσεων πρέπει να εξατομικεύεται, λαμβάνοντας υπόψιν την υποκείμενη βιολογία του όγκου. Παρόλο που οι περισσότερες μελέτες είναι αναδρομικές, φαίνεται πως χρονικό διάστημα  ελεύθερο νόσου >12 μήνες και δυνατότητα να  επιτευχθούν αρνητικά όρια εκτομής βελτιώνουν  σημαντικά την επιβίωση.

Για ασθενείς με προχωρημένου σταδίου λειτουργικούς όγκους, η ογκομείωση μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της υπερέκκρισης των ορμονών και να αυξήσει την αποτελεσματικότητα των άλλων θεραπειών. Επειδή οι ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο έχουν κακή πρόγνωση, με επιβίωση που φτάνει έως τους δέκα μήνες, η παρηγορική θεραπεία είναι συχνά η καλύτερη προσέγγιση.

Λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή

Η λαπαροσκοπική τεχνική έχει αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό την ανοιχτή τεχνική για την αντιμετώπιση της καλοήθων παθήσεων των επινεφριδίων. Η ενδοσκοπική αυτή μέθοδος εξασφαλίζει καλύτερο οπτικό  πεδίο, άνεση στους χειρισμούς, μικρό μετεγχειρητικό πόνο, μικρές τομές, περιορισμένη  νοσηρότητα, βραχεία νοσηλεία και  ταχεία επάνοδο στις δραστηριότητες.  Η λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή αποτελεί την επέμβαση εκλογής για τους περισσότερους φλοιοεπινεφριδικούς όγκους που περιορίζονται στο επινεφρίδιο και έχουν μέγεθος <6 cm. Ωστόσο, σε εξειδικευμένα χειρουργικά κέντρα η λαπαροσκοπική αφαίρεση ακόμη και μεγάλων όγκων των επινεφριδίων (μέχρι 10cm) μπορεί να πραγματοποιηθεί με ασφάλεια από έμπειρους χειρουργούς στις προχωρημένες λαπαροσκοπικές τεχνικές.

Ωστόσο, ο ρόλος της λαπαροσκοπικής εκτομής στο ΦΕΚ είναι αμφιλεγόμενος και η ανοιχτή τεχνική παραμένει η κλασική προσέγγιση σε αρκετά κέντρα κυρίως της Αμερικής. Σε αντιδιαστολή, οι Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν λαπαροσκοπική εκτομή από έμπειρο χειρουργό, για ύποπτους κακοήθεις όγκους < 6 cm επί απουσίας τοπικής διήθησης. Δεν υπάρχουν, όμως, τυχαιοποιημένες μελέτες που να  συγκρίνουν την λαπαροσκοπική με  την ανοικτή επέμβαση για την αντιμετώπιση των ΦΕΚ και αυτό δικαιολογείται  από την σπανιότητα της νόσου και τον μικρό αριθμό των περιστατικών στις διάφορες μελέτες.

Για τα ΦΕΚ δεν υπάρχουν σαφή  δεδομένα για την συχνότερη εμφάνιση τοπικής υποτροπής  ή διασποράς της νόσου μετά από λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή. Μερικές αναδρομικές μελέτες έχουν δείξει συχνότερες και σε πρωιμότερο χρονικό διάστημα υποτροπές και μικρότερα ποσοστά επιβίωσης με την εφαρμογή της λαπαροσκοπικής τεχνικής. Δεν είναι βέβαιο ότι οι  υποτροπές αυτές δεν οφείλονται σε  εσφαλμένη τεχνική ή σε άστοχη επιλογή των ασθενών. Απεναντίας, άλλες μελέτες έχουν δείξει συγκρίσιμα αποτελέσματα μεταξύ της λαπαροσκοπικής και της ανοιχτής επινεφριδεκτομής, ιδιαίτερα για όγκους μεγέθους έως 10 cm, σταδίου Ι και ΙΙ, σε εξειδικευμένα χειρουργικά κέντρα, εφόσον φυσικά τηρούνται  οι αρχές της ογκολογικής χειρουργικής και  διαφυλάσσεται ακέραια η κάψα του όγκου. Σχεδόν όλες οι μελέτες ομονοούν ότι η έλλειψη εμπειρίας  οδηγεί σε ρήξη της κάψας του όγκου και ατελείς εκτομές με αποτέλεσμα την συχνότερη εμφάνιση τοπικών υποτροπών.

Τα ΦΕΚ πρέπει  να προσεγγίζονται με ιδιαίτερη προσοχή. Σε αυτούς τους όγκους η περι-επινεφριδιακή διήθηση  είναι συχνή και η πιθανότητα να γίνει κατακερματισμός του όγκου και ενδοπεριτοναϊκή διασπορά  είναι μεγάλη. Ο όγκος πρέπει να κινητοποιηθεί από τον περιβάλλοντα λιπώδη ιστό  χωρίς να συλληφθεί με λαβίδες. Οι  πηγές ενέργειας πρέπει να χρησιμοποιούνται με  επιμέλεια για να μην γίνει ρήξη της κάψας του  όγκου και διασπορά των καρκινικών κυττάρων. Στα ΦΕΚ πολλές φορές η διάγνωση του  καρκίνου επιβεβαιώνεται μετεγχειρητικά με την τελική ιστολογική έκθεση, χωρίς να είναι εμφανής προεγχειρητικά.  Για τον λόγο αυτό απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή  στην εκτομή όλων των όγκων των επινεφριδίων  και για τον λόγο αυτό επίσης γεννιέται συχνά το  δίλημμα περί της καταλληλότερης χειρουργικής  τεχνικής. Λαμβάνοντας υπόψιν την επιθετικότητα  της πρωτοπαθούς κακοήθειας των επινεφριδίων  γίνεται εύκολα αντιληπτό ότι η ριζική εκτομή με  υγιή όρια και η αποφυγή ρήξης της κάψας και  της επακόλουθης διασποράς των καρκινικών  κυττάρων αποτελεί βασικό προγνωστικό παράγοντα για την πορεία της νόσου.

Στις περισσότερες λαπαροσκοπικές επινεφριδεκτομές η διάγνωση του καρκίνου τίθεται  μετεγχειρητικά χωρίς να υπάρχει υποψία για την  παρουσία κακοήθειας προεγχειρητικά. Επειδή  οι όγκοι αυτοί είναι μικροί και περιορίζονται στο  επινεφρίδιο, οπότε θεωρούνται λιγότερο επιθετικοί ή είναι δυνητικά κακοήθεις, ενδεχομένως  τα αποτελέσματα των μελετών αυτών να μην  αντικατοπτρίζουν την πραγματική επιβίωση ή τον αληθινό κίνδυνο εμφάνισης τοπικής υποτροπής.  Με βάση το γεγονός ότι δεν υπάρχει διαγνωστική εξέταση που να μπορεί με ακρίβεια να καθορίσει την παρουσία κακοήθειας προεγχειρητικά,  είναι δύσκολο να επιλεγεί η καταλληλότερη χειρουργική τεχνική.

Ο ρόλος της λαπαροσκοπικής  προσέγγισης στους μεγάλους όγκους  είναι επίσης διφορούμενος. Δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες με κακοήθεις όγκους >8 cm. Μολαταύτα η συνολική θνησιμότητα και θνητότητα φαίνεται να είναι ανεξάρτητες  από το μέγεθος του όγκου. Η μετατροπή  σε ανοιχτή επέμβαση είναι πιο συχνή στους μεγάλους όγκους, εξαιτίας της διήθησης των γειτονικών ιστών και οργάνων ή λόγω ρήξης της κάψας  τους.  Η ευρωπαϊκή εταιρεία των χειρουργών ενδοκρινών αδένων δίνει την οδηγία ότι η λαπαροσκοπική εκτομή του δυνητικά κακοήθους και του  ΦΕΚ που περιλαμβάνει και την εκτομή του περιεπινεφριδικού λίπους και την ριζική εκτομή R0, χωρίς ρήξη της κάψας του όγκου, μπορεί να  πραγματοποιηθεί σε όγκους σταδίου Ι και ΙΙ και με  διάμετρο <10 cm. Επιπρόσθετα σύμφωνα με τις συστάσεις της ευρωπαϊκής εταιρείας ενδοκρινολογίας, προτείνεται πραγματοποίηση λαπαροσκοπικής επινεφριδεκτομής σε ασθενείς με ετερόπλευρους όγκους  επινεφριδίων με ακτινολογικά ευρήματα ύποπτα  για κακοήθεια και διάμετρο <6  cm και χωρίς ενδείξεις τοπικής διήθησης.

Μέχρι τώρα δεν  υπάρχουν απόλυτες οδηγίες για την επιλογή της  τεχνικής. Λόγω της σπανιότητας της νόσου δεν  υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες  που να συγκρίνουν τις ανοιχτές και τις ελάχιστα  επεμβατικές τεχνικές. Η γνώση που έχουμε μέχρι  στιγμής βασίζεται σε αναδρομικές μελέτες και σε  απόψεις ειδικών.  Οι αναδρομικές μελέτες παρουσιάζουν αντιφατικά αποτελέσματα. Αρκετές σειρές είναι διστακτικές στην εφαρμογή της  λαπαροσκοπικής χειρουργικής στους κακοήθεις  όγκους των επινεφριδίων καθώς εμφανίζονται αρκετές περιπτώσεις τοπικής υποτροπής ή καρκινωμάτωσης της κοιλίας μετά από λαπαροσκοπική  προσέγγιση.

Επικουρική θεραπεία

Υπάρχουν διαθέσιμες και συμπληρωματικές θεραπείες για την αντιμετώπιση του ΦΕΚ. Πιστεύεται ότι στο εγγύς μέλλον, οι μοριακοί δείκτες θα βοηθήσουν στον καλύτερο προσδιορισμό του ατομικού κινδύνου υποτροπής και να εξατομικεύσουν τις αποφάσεις σχετικά με την θεραπεία. Η μιτοτάνη αποτελεί την πιο κοινή επικουρική θε­ραπεία σε ασθενείς με υπολειμματική νόσο, υπο­τροπή ή μεταστατική νόσο. Η μιτοτάνη είναι  επινεφριδιολυτικός παράγοντας και η χημική της σύνθεση έχει ομοιότητες με τα εντομοκτόνα. Παρουσιάζει  ένα στενό θεραπευτικό παράθυρο και αρκετές παρενέργειες όπως ναυτία , έμετοι, διάρροιες  και κατάθλιψη. Τα πο­σοστά ύφεσης της νόσου κυμαίνονται μεταξύ 20% και 35%. Εντούτοις, η μιτοτάνη είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση συμπτωμάτων σε λειτουργικούς όγκους, με το 80% των ασθενών να παρουσιάζουν μείωση της υπερέκκρισης κορτιζόλης. Επιπρόσθετα η τοξική της δράση  στο άλλο επινεφρίδιο οδηγεί συχνά σε επινεφριδική ανεπάρκεια και ανάγκη για θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοκειδή. Η κετοκοναζόλη, η μετυραπόνη ή η αμινογλουτεθιμίδη μπορεί επίσης να βοηθήσουν στον έλεγχο της υπερέκκρισης στεροειδών.

Ο ρόλος της χημειοθεραπείας στον ΦΕΚ αποτελεί ακόμα θέμα επιστημονικών συζητήσεων. Δεν είναι γνωστό εάν η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία μόνη της ή σε συνδυασμό με μιτοτάνη είναι πιο αποτελεσματική από την επικουρική μιτοτάνη μόνο. Συστηματικές χημειοθεραπευτικές ουσίες που χρησιμοποιούνται σε αυτούς τους όγκους περιλαμβάνουν την ετοποσίδη, σισπλατίνη, δοξορουβικίνη και πιο πρόσφατα, την πακλιταξέλη, αλλά ανάλογες ανταποκρίσεις είναι σπάνιες, πιθανώς ως αποτέλεσμα της έκφρασης του γονιδίου πολυφαρμακευτικής αντίστασης (MDR1) στα κύτταρα του όγκου. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η μιτοτάνη μπορεί να αναστρέψει αυτή την αντίσταση, όταν συνδυάζεται με διάφορες χημειοθεραπευτικές ουσίες.

Επωφελή ρόλο φαίνεται να έχει και η επικουρική ακτινοθεραπεία. Προγενέστερα οι ΦΕΚ θεωρούνταν ακτινοανθεκτικοί όγκοι και η ΑΚΘ πετύχαινε  μόνο μια προσωρινή μείωση  του μεγέθους του όγκου. Ωστόσο, με βάση τα νεότερα δεδομένα, αυτό δεν φαίνεται να ισχύει για τις προηγμένες τεχνικές ΑΚΘ. Σύμφωνα με τις επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες δεν προτείνεται η συστηματική εφαρμογή ΑΚΘ σε ασθενείς με νόσο σταδίου I έως II και εκτομή R0. Ωστόσο, προτείνεται να εξεταστεί η χορήγηση ακτινοβολίας συμπληρωματικά της θεραπείας με μιτοτάνη, σε ασθενείς με εκτομή R1 ή Rx ή στο στάδιο III. Ενώ δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα της συμπληρωματικής μετεγχειρητικής ΑΚΘ, μερικές μελέτες υποστηρίζουν ότι μπορεί να ωφεληθούν οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για τοπική υποτροπή. Η ΑΚΘ  χρησιμοποιείται με επιτυχία ως παρηγορητική θεραπεία των οστικών μεταστάσεων.

Υποτροπή  – μεταστάσεις

Δύσκολες είναι οι θεραπευτικές επιλογές και οι αποφάσεις σε ασθενείς με υποτροπή ή ΦΕΚ με μεταστάσεις. Το ΦΕΚ υποτροπιάζει τοπικά στην περιοχή της  προηγηθείσας εκτομής, αλλά συχνά δίνει μεταστάσεις στους πνεύμονες, στο ήπαρ και σε άλλα  σημεία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μεταστατική νόσος είναι θανατηφόρα εντός ενός έτους, αν και υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις που ανταποκρίνονται μακροχρόνια στην χημειοθεραπεία με ή χωρίς μιτοτάνη. Στην συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα ΦΕΚ, δεν υπάρχει θεραπευτική προοπτική με ορίζοντα ίασης.

Λόγω της περιορισμένης αποτελεσματικότητας  και της συνοδού τοξικότητας της συστηματικής  θεραπείας για το ΦΕΚ, καθίσταται σημαντικός ο ρόλος της χειρουργικής  επέμβασης και στην τοπικά προχωρημένη νόσο,  στην υποτροπή και στην μεταστατική νόσο. Παρόλο που σε αυτές τις περιπτώσεις δεν υπάρχει ίαση, η εκτομή μπορεί να προσφέρει ανακούφιση από  τα συμπτώματα σε επιλεγμένους ασθενείς. Η  αντιμετώπιση αυτών των ασθενών γίνεται με μια  πιο εξατομικευμένη προσέγγιση και με συνεργασία ειδικοτήτων. Μελέτες αναφέρουν καλύτερα  ποσοστά επιβίωσης με χειρουργική αντιμετώπιση  της υποτροπής σε σχέση με την χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής.

Σε ασθενείς με μονήρη τοπική υποτροπή του ΦΕΚ, η πλήρης χειρουργική εκτομή επί υγιών ορίων, ακολουθούμενη από θεραπεία με μιτοτάνη, είναι μια δόκιμη εναλλακτική. Η χειρουργική εκτομή μπορεί, επίσης, να επιχειρηθεί και σε ασθενείς με σύγχρονες εξαιρέσιμες ηπατικές ή πνευμονικές μεταστάσεις. Η χειρουργική εκτομή μιας τοπικής υποτροπής ή μονήρους μετάστασης μπορεί να παρατείνει την επιβίωση σε ορισμένους ασθενείς.

Ογκομειωτικού τύπου παρηγορική εκτομή της τοπικής υποτροπής επιχειρείται σε ασθενείς με σοβαρή υπερκορτιζολαιμία, η οποία δεν ελέγχεται ικανοποιητικά με την φαρμακευτική αγωγή. Επειδή η μετεγχειρητική ανάρρωση μπορεί να είναι αργή και να καθυστερήσει την συστηματική θεραπεία, η προσέγγιση αυτή πρέπει να περιορίζεται σε επιλεγμένους ασθενείς με ανεξέλεγκτη συμπτωματική έκκριση ορμονών ή που βρίσκονται σε άμεσο κίνδυνο από διήθηση ή συμπίεση γειτονικών ζωτικών οργάνων. Άλλες θεραπευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση αυτών των ασθενών είναι η ακτινοθεραπεία, η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική, η κατάλυση των όγκων με ραδιοσυχνότητες (RFA), η φαρμακευτική αγωγή και η ανοσοθεραπεία. Τα έως τώρα δεδομένα υποστηρίζουν την θέση της ακτινοβολίας ως παρηγορητική θεραπεία για μη εξαιρέσιμους τοπικά προχωρημένους όγκους που προκαλούν τοπικά συμπτώματα ή για συμπτωματικές απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική μπορεί να είναι επωφελής για ασθενείς με καλή γενική κατάσταση και με περιορισμένες μεταστάσεις στον εγκέφαλο, τον πνεύμονα ή το ήπαρ. Η διαδερμική RFA έχει χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία μικρών ηπατικών μεταστάσεων και επίσης παρέχει βραχυπρόθεσμο τοπικό έλεγχο ενός μη εξαιρέσιμου πρωτοπαθούς όγκου, ιδιαίτερα σε εκείνους με μέγεθος <5 cm. Ο μακροπρόθεσμος αντίκτυπος στην επιβίωση είναι άγνωστος.

Η αρχική θεραπεία με μιτοτάνη ενδείκνυται σε ασθενείς με ιστολογικά αποδεδειγμένο ΦΕΚ στους οποίους η χειρουργική εκτομή δεν είναι πλήρης ή δεν είναι εφικτή. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα για την μονοθεραπεία με μιτοτάνη είναι περιορισμένα και τα έως τώρα αποτελέσματα δεν επαρκούν για την συναγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Τα όποια οφέλη της θεραπείας είναι βραχύβια και δεν επιτυγχάνουν παράταση της συνολικής επιβίωσης. Το κύριο όφελος της μιτοτάνης για ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο είναι η μείωση των συμπτωμάτων της υπερκορτιζολαιμίας. Ενώ υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για μείωση της υπερπαραγωγής των ορμονών σε ποσοστό έως και 75% των ασθενών και μείωση του μεγέθους του όγκου στο ένα τρίτο των περιπτώσεων, η θεραπεία με μιτοτάνη από μόνη της δεν επαρκεί για την επιθυμητή μείωση των επιπέδων κορτιζόλης ή την μακροχρόνια αναστολή ανάπτυξης του όγκου. Για ασθενείς με ενεργό νόσο και μακροσκοπικές βλάβες, η μιτοτάνη συνήθως συνεχίζεται δια βίου ή έως την εξέλιξη της νόσου.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι η χημειοθεραπεία μαζί με μιτοτάνη έχει καλύτερα αποτελέσματα από ό,τι μόνη της η μιτοτάνη. Αν και δεν έχει αποδειχθεί βελτίωση στην συνολική επιβίωση από κανένα σχήμα χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο ΦΕΚ, τα πιο ενθαρρυντικά αποτελέσματα επιτυγχάνονται με τον συνδυασμό ετοποσίδη-δοξορουβικίνη-σισπλατίνη (EDP) και μιτοτάνης. Σε περιπτώσεις εκτεταμένης, ταχέως εξελισσόμενης νόσου, η μιτοτάνη συνδυάζεται πάντα με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Επιπλέον, η μιτοτάνη αυξάνει την κυτταροτοξική δράση άλλων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων στα καρκινικά κύτταρα, πιθανώς ενεργώντας ως ανταγωνιστής της πρωτεΐνης αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MDR), η οποία βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο ΦΕΚ.

Τέλος, αναφορικά με την ανοσοθεραπεία, ο προσδέτης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (PDL-1) εκφράζεται σε ορισμένους ΦΕΚ, γεγονός που δικαιολογεί την χρήση ανοσοθεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς.

Tα συμπτώματα της υπερέκκρισης στεροειδών από τους κακοήθεις αυτούς όγκους συνήθως ελέγχονται ικανοποιητικά με φαρμακευτική αγωγή. Ο έλεγχος της υπερκορτιζολαιμίας είναι σημαντικός καθώς οι ασθενείς μπορούν να πεθάνουν πρόωρα από λοιμώξεις που σχετίζονται με ανοσοκαταστολή που οφείλεται στην υπερκορτιζολαιμία και την χημειοθεραπεία. Η λειτουργία των επινεφριδίων πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς με ΦΕΚ, καθώς μπορεί να εμφανίσουν είτε επινεφριδιακή ανεπάρκεια είτε υπερέκκριση κορτιζόλης. Σε ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία (είτε υπό μιτοτάνη είτε χωρίς αυτή), συχνά απαιτείται προσθήκη ενός πιο ειδικού αναστολέα των επινεφριδίων Από τους αναστολείς των στεροειδών ορμονών, η μετυραπόνη θεωρείται ως το φάρμακο πρώτης επιλογής σε ασθενείς με ΦΕΚ και υπερκορτιζολαιμία. Η κετοκοναζόλη, ενώ είναι αποτελεσματική στην καλοήθη επινεφριδιακή νόσο, σπάνια μπορεί να ελέγξει την υπερκορτιζολαιμία σε ασθενείς με ΦΕΚ. Η ανεπάρκεια των επινεφριδίων αντιμετωπίζεται με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης κυρίως με χορήγηση υδροκορτιζόνης. Η ανεπάρκεια αλδοστερόνης υποκαθίσταται με προσθήκη φλουοροκορτιζόνης.

Πρόγνωση

Η ριζική εκτομή του όγκου με αρνητικά όρια  εκτομής (R0 Resection) αποτελεί την μοναδική  θεραπευτική επιλογή για την οριστική ίαση του ΦΕΚ. Η ριζική εκτομή με αρνητικά όρια εκτομής αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση των ασθενών.

Μετά από ριζική εκτομή (R0) η 5ετής επιβίωση για καρκίνο σταδίων I και ΙΙ ανέρχεται στο 40% – 60%, για νόσο σταδίου III (ανεξαρτή­τως μεγέθους, με τοπική διήθηση σε γειτνιάζουσες ανατομικές δο­μές) στο 20% – 30%, ενώ μόνο το 10% των ασθενών με νόσο σταδίου IV (απομακρυσμένες μεταστάσεις, τοπική διήθηση οργάνων ή διήθηση οργάνων με θε­τικούς λεμφαδένες) επιβιώνουν περισσότερο από 1 έτος. Η 5ετής επιβίωση είναι 33.8% για τους  ασθενείς με μικροσκοπικά υπολειπόμενη νόσο  και ελεύθεροι νόσου στο ίδιο χρονικό διάστημα  στο 14% των ασθενών (R1 resection).

Η παρηγορική ανακούφιση είναι ο μόνος λόγος για να οδη­γηθούν σε επέμβαση αυτοί οι ασθενείς, ιδιαίτερα όταν ο όγκος είναι λειτουργικός ή ο ασθενής παρουσιά­ζει έντονη συμπτωματολογία εξ αιτίας του μεγέ­θους του όγκου. Ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου αυξάνει ανάλογα με το στάδιο, ενώ, συνολικά, πε­ρίπου το 85% των ασθενών θα αναπτύξουν τοπική ή μακρινή υποτροπή. Το 68% των υποτροπών συμβαίνουν τοπικά και σε λεμφαδένες. Όσον αφορά τις απομακρυσμένες μεταστάσεις, το 71% εμφανί­ζονται στον πνεύμονα, το 42% στο ήπαρ και το 26% στα οστά.

Σύνοψη

Οι φλοιοεπινεφριδικοί όγκοι αποτελούν μία ανομοιο­γενή ομάδα νεοπλασμάτων. Ο φλοιοεπινεφριδικός καρκίνος (ΦΕΚ) είναι σπάνιος Πρόκειται για μία επιθετική κακοήθη νόσο που μπορεί να προκαλέσει υπερέκκριση ορμονών και κατά συνέπεια κλινικά σύνδρομα όπως είναι το σύνδρομο Cushing με ταυτόχρονη ή όχι παρουσία αρρενοποιητικού συνδρόμου, όπως επίσης υπεραλδοστερονισμό και θηλεοποιητικό σύνδρομο. Μπορεί επίσης να γίνει αντιληπτός και ως μία ψηλαφητή μάζα κοιλίας ή ως ένα τυχαίωμα στο πλαίσιο του απεικονιστικού ελέγχου που γίνεται για άλλο λόγο.

Η ριζική εκτομή του ΦΕΚ  καρκινώματος αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας και είναι η μόνη θεραπευτική προσέγγιση που μπορεί να πετύχει την ίαση της νόσου. Η καταλληλότερη χειρουργική προσέγγιση στους κακοήθεις  όγκους είναι εκείνη με την οποία έχει μεγαλύτερη εξοικείωση ένας έμπειρος χειρουργός ενδοκρινών αδένων και η οποία επιτρέπει την ριζική  εκτομή της νόσου. Η λαπαροσκοπική διακοιλιακή  πλάγια επινεφριδεκτομή είναι μια χειρουργική  τεχνική με την οποία μπορεί να επιτευχθεί εκτομή μεγάλων σε μέγεθος όγκων, με τήρηση των  αρχών της ογκολογικής χειρουργικής όταν επιτελείται από χειρουργική ομάδα με εμπειρία στην  λαπαροσκοπική χειρουργική των επινεφριδίων.  Επί του παρόντος η λαπαροσκοπική τεχνική έχει  αντένδειξη σε διηθητικούς κακοήθεις όγκους.  Εκτεταμένες en bloc εκτομές όπως νεφρεκτομή,  ηπατεκτομή, παγκρεατεκτομή και σπληνεκτομή  πραγματοποιούνται με ανοικτή επέμβαση.

Λόγω της σπανιότητας της νόσου δεν έχουν γίνει μεγάλα βήματα από την διεθνή ιατρική κοινότητα αναφορικά με την φαρμακευτική θεραπεία της νόσου. Παρ’ όλα αυτά, διαφαίνεται μία ευοίωνη προοπτική της νόσου  με την χρήση της μιτοτάνης, ενώ ελπιδοφόρα είναι τα μηνύματα από κλινικές μελέτες μοριακά στοχευμένων θεραπειών, οι οποίες βρίσκονται σε εξέλιξη. Ταυτόχρονα, δοκιμάζονται θεραπείες κλασσικές, όπως η ακτινοθεραπεία με καλά αποτελέσματα.