Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός

Εισαγωγή – Ορισμοί 

Η αιτία της αυτόνομης υπερλειτουργίας των παραθυρεοειδών αδένων είναι άγνωστη και η υπερδραστηριότητα αποκαλύπτεται όχι λόγω της ανατομικής αλλοίωσης αλλά λόγω των περιφερικών δράσεων και κλινικών εκφάνσεων της υπερεκκρινόμενης παραθορμόνης (ΡΤΗ).  

Η υπερλειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων συνιστά την πάθηση του υπερπαραθυρεοειδισμού (ΥΠΘ), ο οποίος ταξινομείται σε τρεις κατηγορίες, ήτοι: α) πρωτοπαθής, β) δευτεροπαθής και γ) τριτοπαθής. 

Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΠΥΠΘ) καλείται η διαταραχή που προκαλείται από την απρόσφορη σύνθεση και αυξημένη έκκριση ΡΗΤ από τους παραθυρεοειδείς αδένες, η οποία προκαλεί υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Ανεβασμένα επίπεδα ΡΤΗ μπορεί να παρατηρηθούν ως αντιρροπιστική απάντηση σε υπασβαιστιαιμικές καταστάσεις, που οφείλονται σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή δυσαπορρόφηση ασβεστίου από το γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτή η κατάσταση ονομάζεται δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΔΥΠΘ) και ομαλοποιείται με την επιδιόρθωση της υποκείμενης γενεσιουργού παθολογίας (π.χ. μεταμόσχευση νεφρού στην χρόνια νεφρική ανεπάρκεια). Ωστόσο, οι χρόνια διεγερμένοι παραθυρεοειδείς αδένες περιστασιακά μπορεί να γίνουν λειτουργικά αυτόνομοι και να συνεχίζουν να παράγουν ΡΗΤ, που ευθύνεται για την εμμένουσα υπερασβεστιαιμία. Η κατάσταση αυτή αναφέρεται ως  τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΤΥΠΘ). 

Η αυξημένη παραγωγή και έκκριση ΡΤΗ οδηγεί σε υπερασβεστιαιμία μέσω της αυξημένης εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου, της αυξημένης παραγωγής βιταμίνης D και της μειωμένης νεφρικής αποβολής του ασβεστίου. Ο ΠΥΠΘ χαρακτηρίζεται από αυξημένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων του παραθυρεοειδούς (υπερπλασία) και από αυξημένη παραγωγή και έκκριση ΡΤΗ, η οποία επιτελείται αυτόνομα, ανεξάρτητα από τα επίπεδα του ασβεστίου.

Αναφορές για τον ΠΥΠΘ στην ιατρική βιβλιογραφία υπάρχουν από τις αρχές του 20ου αιώνα. Κατά την δεκαετία του 1930 τα διαγνωσμένα περιστατικά ήταν τόσο λίγα που άξιζαν δημοσίευσης. 

Ο ΠΥΠΘ αποτελεί συχνή ενδοκρινική ετερογενή κλινική οντότητα  και είναι η τρίτη σε συχνότητα ενδοκρινοπάθεια µετά τον σακχαρώδη διαβήτη και τον υπερθυρεοειδισμό, µε επίπτωση 0,35% στον γενικό πληθυσμό. Εµφανίζεται συχνότερα στην µέση ηλικία (55-60 ετών) και το 75% των ασθενών είναι γυναίκες (αναλογία γυναίκες : άνδρες 3:1). Η επίπτωση της νόσου αυξάνει εμφανώς με την ηλικία και είναι ιδιαίτερα συχνή στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Στις γυναίκες ηλικίας >65 ετών η επίπτωση είναι 2,5 ανά 1000 άτομα. 

Η ευαισθητοποίηση των ιατρών, η βελτίωση των εργαστηριακών διαγνωστικών μεθόδων και ο έλεγχος του μεταβολισμού του ασβεστίου στην προληπτική ιατρική αποτελούν τις κύριες αιτίες της αυξανόμενης συχνότητας της νόσου. Τα τελευταία χρόνια ωστόσο όλο και περισσότερο διαγιγνώσκεται τυχαία σε εργαστηριακούς βιοχημικούς ελέγχους ρουτίνας, καθιστώντας την ασυμπτωματική του μορφή μια σχετικά συχνή διαταραχή. 

Η κύρια βιοχημική διαταραχή που προκαλείται από την υψηλή ΡΗΤ είναι τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα και στα ούρα. Ταυτόχρονα, συχνά παρατηρούνται διαταραχές στο μεταβολισμό του φωσφόρου αλλά και της βιταμίνης D. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου (σημεία και συμπτώματα) είναι αποτέλεσμα αυτών των διαταραχών και διακρίνονται σε τυπικές (που αφορούν στον οστίτη ιστό και στους νεφρούς ) ή άτυπες (συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα, το καρδιαγγειακό σύστημα, ακόμα και νευροψυχιατρικές διαταραχές). Επιπλέον, τελευταία ερευνάται ο ρόλος του ασβεστίου αλλά και της βιταμίνης D και της ΡΗΤ στις διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης. 

Όπως είναι κατανοητό, η πρώιμη διάγνωση έκανε την παραδοσιακή κλινική εικόνα με βαριά υπερασβεστιαιμία, οστικά άλγη, νεφρολιθίαση, γαστρεντερικές διαταραχές και γενική κακουχία πιο σπάνια. Η κλινική εικόνα της νόσου κατά την πρώτη διάγνωση μπορεί να είναι μεταβλητή και διαφορετική από ασθενή σε ασθενή. Ανάλογα μεταβαλλόμενη μπορεί να είναι και η φυσική της πορεία. Άλλοτε παραμένει ασυμπτωματική για πολλά χρόνια και άλλοτε εξελίσσεται ταχέως. Οι κλινικές επιπτώσεις ωστόσο ακόμη και της ασυμπτωματικής μορφής είναι σοβαρές. Από μελέτες με μεγάλες σειρές ασθενών υπολογίζεται ότι το ένα τέταρτο των αρχικά ασυμπτωματικών ασθενών θα εμφανίσει βλάβη σε κάποιο όργανο στόχο μέσα σε μια πενταετία, ανεξάρτητα από την βαρύτητα της υπερασβεστιαιμίας. 

Αίτια

Ο ΠΥΠΘ  αποτελεί την τυπική μορφή εκδήλωσης της υπερλειτουργίας των παραθυρεοειδών αδένων. Συνήθως είναι σποραδικός, ενώ σε νεαρά άτοµα εκδηλώνεται κυρίως στο πλαίσιο του συνδρόμου της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (ΜΕΝ – Multiple Endocrine Neoplasia). Ο οικογενής ΥΠΘ δύναται επίσης να εντοπίζεται μόνος του ή στο πλαίσιο ενός συνδρόμου, το οποίο χαρακτηρίζεται από υπερλειτουργία όλων των παραθυρεοειδών αδένων. Η παραθυρεοειδωμάτωση είναι μία σπάνια κατάσταση η οποία προκαλεί υπερασβεστιαιμία εξαιτίας, είτε πολλαπλών εμβρυϊκών υπολειμμάτων ή πιο συχνά λόγω διασποράς αδενωματωδών κυττάρων κατά την παραθυρεοειδεκτομή, όταν ο όγκος των παραθυρεοειδών  ραγεί ή η κάψα του όγκου διαρρηχτεί μέσα στο χειρουργικό πεδίο.

Παθολογοανατομικά στο  5% των ασθενών με ΠΥΠΘ παρατηρείται διάχυτη υπερπλασία όλων των παραθυρεοειδών αδένων. Η πρωτοπαθής υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων εκτείνεται σε όλους τους παραθυρεοειδείς αδένες και μικροσκοπικά υπάρχουν δύο τύποι: α) η υπερπλασία των θεμέλιων κυττάρων και β) η υπερπλασία των άχρωμων διαυγών κυττάρων. Οι υπερπλαστικοί αδένες ποικίλλουν σημαντικά σε μέγεθος και συνήθως είναι μεγαλύτεροι του φυσιολογικού (65mg).

Στο 85% των περιπτώσεων ο ΠΥΠΘ οφείλεται σε μονήρες αδένωμα, που συνήθως αναπτύσσεται σε έναν από τους κάτω παραθυρεοειδείς, ενώ στο 9% αποδίδεται σε πολλαπλά αδενώματα. Το βάρος των αδενωμάτων κυμαίνεται γύρω στα 65mg και το μέγεθος συμβαδίζει με τον βαθμό της υπερασβεστιαιμίας. Μικροσκοπικά οι όγκοι αυτοί αποτελούνται από θεμέλια ή διαυγή και σπάνια από οξύφιλα κύτταρα.

Η ιστολογική διάκριση μεταξύ αδενώματος και υπερπλασίας είναι δυσχερής. Πολλοί ερευνητές αντί για τους όρους αδένωμα ή υπερπλασία χρησιμοποιούν τον όρο «νόσος του ενός ή των πολλών αδένων», γιατί η μέχρι τώρα γονιδιακή έρευνα κατατείνει στο συμπέρασμα ότι είναι γενετικά προκαθορισμένο πόσοι αδένες θα νοσήσουν, πότε και πώς. Πάντως, και στις δύο περιπτώσεις παρατηρείται επικράτηση των στρωματικών κυττάρων και μείωση του στρωματικού λίπους. Η πιο αξιόπιστη μέθοδος για την διάκριση της υπερπλασίας των παραθυρεοειδών από το αδένωμα και την αξιολόγηση των παθολογικών αδένων είναι η διεγχειρητική επισκόπηση του συνόλου των παραθυρεοειδών από έναν έμπειρο χειρουργό. 

Το μονήρες αδένωμα χαρακτηρίζεται από αυτόνομη υπερλειτουργία, ενώ η πολυεστιακή μορφή παραπέμπει στην παρουσία κάποιου γενεσιουργού εξωγενούς ερεθίσματος ή γενετικής ανωμαλίας. Η ύπαρξη δύο διογκωμένων αδένων ή διπλών αδενωμάτων είναι πιο συχνή σε νεαρής ηλικίας ασθενείς και διαγιγνώσκεται σε ποσοστό >10% των πιο ηλικιωμένων ασθενών με ΠΥΠΘ. Όταν αναγνωρίζονται περισσότεροι από ένας παθολογικός παραθυρεοειδής θα πρέπει να δίνεται έμφαση στο ενδεχόμενο ο ασθενής να πάσχει από υπερπλασία και στους άλλους ενδοκρινείς αδένες, μέχρι αποδείξεως του αντιθέτου.  

Το καρκίνωμα των παραθυρεοειδών αδένων είναι σπάνιο (<1%) και χαρακτηρίζεται από έντονη ανθεκτική υπερασβεστιαιμία. Είναι πιο συχνό σε ασθενείς με οικογενή υπερπαραθυρεοειδισμό και στο σύνδρομο υπερλειτουργίας των παραθυρεοειδών αδένων. Η διάγνωση του καρκίνου είναι δυσχερής. Ιστολογικά κριτήρια κακοήθειας αποτελούν η διήθηση των πέριξ ιστών, η ανεύρεση μεταστατικών λεμφαδένων ή μεταστάσεων στους πνεύμονες και στο ήπαρ. Οι παραθυρεοειδικοί καρκίνοι είναι ψηλαφητοί στους μισούς ασθενείς και υποψία τίθεται κατά την πορεία της  χειρουργικής  επέμβασης, όταν ο παραθυρεοειδής αδένας είναι σκληρός, έχει λευκωπή χροιά, η κάψα είναι ακανόνιστη ή διηθεί τους παρακείμενους ιστούς. 

Το ακριβές αίτιο του ΠΥΠΘ είναι άγνωστο, αν και σε ορισμένα περιστατικά έχει ενοχοποιηθεί η έκθεση του ασθενούς σε χαμηλές δόσεις θεραπευτικής ιονίζουσας ακτινοβολίας. Η λανθάνουσα περίοδος για ανάπτυξη ΠΥΠΘ μετά από έκθεση σε ακτινοβολία είναι μεγαλύτερη από αυτή που χρειάζεται για την ανάπτυξη των όγκων του θυρεοειδούς και τα περισσότερα περιστατικά συμβαίνουν 30 έως 40 χρόνια μετά την έκθεση. Οι ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε ακτινοβολία έχουν παρεμφερή κλινική εικόνα και επίπεδα ασβεστίου, όταν συγκριθούν με παρόμοιους ασθενείς χωρίς ιστορικό έκθεσης σε ακτινοβολία. Ωστόσο, οι πρώτοι έχουν υψηλότερα επίπεδα ΡΤΗ και υψηλότερη επίπτωση νεοπλασμάτων του θυρεοειδούς. Σημαντικό ρόλο διαδραματίζει και ο κληρονομικός παράγοντας. Μπορεί επίσης να σχετίζονται οι διάφορες δίαιτες και η διαλείπουσα έκθεση στον ήλιο. Άλλα αίτια του ΠΥΠΘ περιλαμβάνουν την νεφρική απώλεια ασβεστίου και η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με την πρόοδο της ηλικίας, καθώς και την μεταβολή της ευαισθησίας των παραθυρεοειδών στην καταστολή τους από το ασβέστιο. Είναι γνωστό ότι η θεραπεία με λίθιο ανεβάζει το σημείο που τα παραθυρεοειδικά κύτταρα εκκρίνουν ΡΤΗ και με αυτό τον τρόπο προκαλεί υψηλά επίπεδα ΡΤΗ και μέτρια υπερασβεστιαιμία. Από ορισμένα κακοήθη νεοπλάσματα παράγεται μια πρωτεΐνη (ΡΤΗ related Protein/ΡΤΗrP), η οποία και έχει παρεμφερή δράση με εκείνη της ΡΤΗ και οδηγεί σε υπερασβεστιαιμία.  

Η αυξημένη νεφρική αποβολή του ασβεστίου οδηγεί σε υπασβεστιαιμία, η οποία προκαλεί αυξημένη  έκκριση ΡΤΗ και υπερλειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων. Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με την πρόοδο της ηλικίας συνδέεται με τα αυξανόμενα επίπεδα της ΡΤΗ στο πλάσμα όπως και την αυξανόμενη νεφρογενή λειτουργία του c-AMP και την μειωμένη νεφρική κάθαρση του φωσφόρου. Αυτό συνεπάγεται αυξημένη βιολογική δράση της ΡΤΗ. Ωστόσο, οι απόψεις της νεφρικής διαφυγής του ασβεστίου και τα αυξημένα επίπεδα πλάσματος της ΡΤΗ σε σχέση με την ηλικία ως αιτίες του υπερπαραθυρεοειδισμού, αποτελούν αντικείμενο διαρκούς εντατικής έρευνας.

Γενετικός έλεγχος   

Ως πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΠΥΠΘ) ορίζεται η πρωτοπαθής αλλοίωση του παραθυρεοειδικού ιστού η οποία οδηγεί σε απρόσφορα υψηλή έκκριση PTH, η οποία συνοδεύεται από υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία και υποφωσφαταιμία. Η πλειονότητα των περιπτώσεων του ΠΥΠΘ οφείλεται σε ένα (85%) ή περισσότερα (9%) αδενώματα των παραθυρεοειδών αδένων, ακολουθεί σε συχνότητα η διάχυτη υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων σε ένα ποσοστό 5%, ενώ ένα πολύ μικρό ποσοστό (<1%) αφορά καρκινώματα των παραθυρεοειδών αδένων. 

Ποσοστό >10% των ασθενών με ΠΥΠΘ πάσχουν από κληρονομική νόσο και η χειρουργική διαχείριση σ’ αυτούς είναι πιο σύνθετη και απαιτητική απ’ ό,τι στις σποραδικές μορφές της νόσου. Οι κληρονομικές μορφές του ΠΥΠΘ μπορεί να ανήκουν στο πλαίσιο εκδήλωσης του συνδρόμου πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας. 

Η κλινική εικόνα του ΠΥΠΘ ως επί το πλείστον είναι ασυμπτωματική, ενώ η διάγνωση κατά κύριο λόγο είναι βιοχημική. Στις συμπτωματικές μορφές της νόσου η κλινική εικόνα σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα λόγω δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης, νεφρολιθίασης, νευρομυϊκών επιπτώσεων και αλλαγών στην ψυχο – γνωστική λειτουργία, λόγω της χρόνιας αύξησης των επιπέδων της ΡΤΗ και του ασβεστίου. 

Η μεγάλη ετερογένεια της κλινικής εικόνας μεταξύ των διαφόρων μορφών του οικογενούς ΠΥΠΘ σχετίζεται με μια συγκεκριμένη μετάλλαξη, η οποία προδιαθέτει σε διαφορετικές κλινικές εκφάνσεις, διαφόρου βαθμού βαρύτητας του ΠΥΠΘ, εμμένουσα νόσο ή/και υποτροπές μετά την παραθυρεοειδεκτομή. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις, οι γενετικές αναλύσεις είναι κριτικής σημασίας για την διαφορική διάγνωση που συμβάλλει στην αναγνώριση συγκεκριμένου οικογενειακού συνδρόμου ΠΥΠΘ αλλά και για το σχεδιασμό των ενδεδειγμένων χειρουργικών επεμβάσεων ή φαρμακευτικών χειρισμών. Επιπλέον, η γενετική ανάλυση είναι σημαντική για την ανάδειξη των φορέων της μετάλλαξης, εντός των οικογενειακών μορφών ΠΥΠΘ, ακόμη και πριν από την εμφάνιση βιοχημικών και κλινικών συμπτωμάτων. 

Παρακάτω περιγράφονται οι γενικές έννοιες σχετικά με την γενετική διάγνωση του ΠΥΠΘ σε οικογενειακά κληρονομικά σύνδρομα, περιγράφοντας συγκεκριμένα γιατί, πότε και ποιες γενετικές εξετάσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σε κάθε περίσταση.

Γενετική ανάλυση ΠΥΠΘ στο πλαίσιο γενετικών συνδρόμων 

ΜΕΝ1

Η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 (MEN1) είναι μια σπάνια ενδοκρινική διαταραχή που παρουσιάζει ποικίλους συνδυασμούς ΠΥΠΘ με την εμφάνιση γαστρεντεροπαγκρεατικών νευροενδοκρινών όγκων και αδενωμάτων της υπόφυσης, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει συνδυασμούς περισσότερων από 20 άλλων ενδοκρινικών και μη ενδοκρινικών όγκων όπως καρκινοειδή, αδενώματα επινεφριδίων, όγκοι υποδόριου ιστού όπως λιπώματα, κολλαγενώματα και αγγειο-ινώματα καθώς και πρωτοπαθών όγκων του ήπατος όπως τα αιμαγγειώματα. Ο ΠΥΠΘ, που προκαλείται κυρίως από πολλαπλά αδενώματα ή / και πολυαδενική υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων, αντιπροσωπεύει την πρώτη κλινική εκδήλωση του συνδρόμου σε περίπου 90% των ασθενών με τυπική έναρξη μεταξύ 20 και 25 ετών, τρεις δεκαετίες νωρίτερα από την αντίστοιχη σποραδική εντόπιση και είναι η πιο συνήθης κλινική εκδήλωση του συνδρόμου αυτού, με διεισδυτικότητα που φτάνει το 100% μετά από 50 χρόνια. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Το υπεύθυνο γονίδιο είναι το ογκοκατασταλτικό γονίδιο MEN1 (γονίδιο OMIM 613733), που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη μενίνη (μια πυρηνική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην αρνητική ρύθμιση της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου, στον έλεγχο της ακεραιότητας του DNA, στην ρύθμιση της απόπτωσης κ.λπ.) στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 11 (11q13).

ΜΕΝ2

Η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2 (MEN2) είναι ένα σπάνιο κληρονομικό ενδοκρινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς αδένα, μονήρες ή αμφοτερόπλευρο φαιοχρωμοκύττωμα και ΠΥΠΘ (που προκύπτει από υπερπλασία ή αδένωμα των παραθυρεοειδών αδένων). Ο ΠΥΠΘ εμφανίζεται στο 20 έως 30% των ασθενών με MEN2, συνήθως μετά την τρίτη δεκαετία της ζωής και στις περισσότερες περιπτώσεις (> 80%) είναι ασυμπτωματικός. Συνήθως, ο ΠΥΠΘ είναι ήπιος και μπορεί να αφορά μόνο ένα αδένωμα παραθυρεοειδούς έως και εκτεταμένη πολυαδενική υπερπλασία. 

Το σύνδρομο MEN2 κληρονομείται επίσης με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Το μεταλλαγμένο γονίδιο είναι το πρωτο-ογκογονίδιο RET που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη υποδοχέα της μεμβρανικής κινάσης της τυροσίνης. Η μετάλλαξη σε ένα από τα αλληλόμορφα του γονιδίου RET (κληρονόμηση από τον ένα γονέα στην οικογενή μορφή ή de novo μετάλλαξη κατά την εμβρυϊκή ζωή στην σποραδική μορφή) αρκεί για την ανάπτυξη του συνδρόμου MEN2. 

Λόγω της ισχυρής συσχέτισης γονότυπου-φαινοτύπου, η γονιδιακή ανάλυση για το γονίδιο RET κατευθύνει σε μεγάλο βαθμό τον σχεδιασμό ιατρικών παρεμβάσεων σε φορείς της μετάλλαξης, με ιδιαίτερη έμφαση στην προφυλακτική θυρεοειδεκτομή, για την πρόληψη του μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς αδένα. Δεδομένου ότι ο ΠΥΠΘ στο MEN2 είναι συνήθως ήπιος και ασυμπτωματικός, συνήθως δεν συνιστάται προφυλακτική παραθυρεοειδεκτομή, ακόμη και κατά την θυρεοειδεκτομή για την προφύλαξη-θεραπεία από το μυελεοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς αδένα. 

ΜΕΝ4

Η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 4 (MEN4) είναι ένα εξαιρετικά σπάνιο κληρονομικό σύνδρομο που εμφανίζει τον κλινικό φαινότυπο του MEN1, αλλά χωρίς μεταλλάξεις στο γονίδιο της μενίνης (MEN1). Οι ασθενείς με MEN4, εμφανίζουν ΠΥΠΘ σε καθυστερημένη ηλικία κλινικής εκδήλωσης σε σχέση με το αντίστοιχο ΜΕΝ1 (40-50 έτη στο MEN4 έναντι 20-25 έτη στο MEN1). 

Το σύνδρομο ΜΕΝ4 προκαλείται από απενεργοποιητικές μεταλλάξεις στο γονίδιο CDKN1B (12p13), που κωδικοποιεί τον αναστολέα κινάσης που εξαρτάται από την κυκλίνη p27kip, ένα αρνητικό ρυθμιστή της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου. 

Οι μεταλλάξεις CDKN1B ενδέχεται να εξηγούν μέρος των ύποπτων κλινικών περιπτώσεων MEN1 που δεν φέρουν μεταλλάξεις του αντίστοιχου γονιδίου της μενίνης. Η αλληλούχηση του γονιδίου CDKN1B συστήνεται στην διαφορική διάγνωση μεταξύ των συνδρόμων MEN1 και MEN4 και συνιστάται σε όλους τους φαινοτύπους MEN1 στους οποίους το γονίδιο της μενίνης είναι αρνητικό για μεταλλάξεις. 

Καλοήθης οικογενής υπασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία (FHH)

Η πάθηση αυτή περιλαμβάνει μια ομάδα σπάνιων κληρονομικών διαταραχών της ομοιοστασίας του ασβεστίου και χαρακτηρίζεται από ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία και χαμηλή απέκκριση ασβεστίου από τα ούρα. Η παραλλαγή FHH τύπου 1 (FHH1), που αντιπροσωπεύει περίπου το 65% όλων των περιπτώσεων FHH και η παραλλαγή FHH τύπου 2 (FHH2) συνήθως συνδέεται με υψηλή ή φυσιολογική ΡΤΗ και ήπια υπερασβεστιαιμία. Η παραλλαγή FHH τύπου 3 (FHH3) παρουσιάζει διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά που περιλαμβάνουν αυξημένη PTH στον ορό, υποφωσφαταιμία και οστεομαλακία. Αυτές οι διαταραχές μπορούν εύκολα να διαγνωστούν ως ΠΥΠΘ λόγω των πολυάριθμων κλινικών αλληλοεπικαλύψεων, ειδικά λαμβάνοντας υπόψη ήπιες και ασυμπτωματικές μορφές ΠΥΠΘ. Ωστόσο, η διαφοροδιάγνωση μεταξύ των συνδρόμων FHH και της σποραδικής μορφής του ΠΥΠΘ είναι μείζονος σημασίας δεδομένου ότι αυτές οι δύο διαταραχές απαιτούν τελείως διαφορετικές θεραπείες. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις FHH δεν απαιτούν παραθυρεοειδεκτομή, σε αντίθεση με την σποραδική μορφή του ΠΥΠΘ. 

Και οι τρεις παραλλαγές του FHH κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Ειδικές γενετικές εξετάσεις μπορεί να είναι πολύ χρήσιμες για την διαφορική διάγνωση μεταξύ FHH και ΠΥΠΘ καθώς και για την διάκριση μεταξύ των τριών παραλλαγών FHH.

ΠΥΠΘ νεογνών

Ο σοβαρός ΠΥΠΘ των νεογνών (NSHPT) είναι μια πολύ σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή. Αποτελείται από ΠΥΠΘ που συμβαίνει κατά την γέννηση ή εντός των πρώτων έξι μηνών της ζωής, προκαλώντας σοβαρή υπερασβεστιαιμία απειλητική για την ζωή, υποτονία, απoμετάλλωση των οστών, κατάγματα ευθραυστότητας και αναπνευστική δυσχέρεια. Είναι μια πολύ σοβαρή κληρονομική ασθένεια για την οποία η επιβίωση των παιδιών εξαρτάται από την έγκαιρη διάγνωση και την ολική παραθυρεοειδεκτομή. Το NSHPT είναι η ομόζυγη μορφή της FHH, που προκαλείται από την αδρανοποιητική μετάλλαξη και των δύο αλληλόμορφων του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα του ασβεστίου CaSR. 

Σύνδρομο κληρονομικού ΠΥΠΘ – όγκων κάτω γνάθου

Το σύνδρομο κληρονομικού ΠΥΠΘ –  όγκων κάτω γνάθου (HPT-JT) είναι μια σπάνια αυτοσωματική κυρίαρχη διαταραχή που περιλαμβάνει ΠΥΠΘ, οστεώματα της κάτω γνάθου, πολυκυστικές αμφοτερόπλευρες νεφρικές βλάβες, θηλώδες νεφρικό καρκίνωμα, νεφρικά αμαρτώματα, όγκοι του Wilms και όγκοι της μήτρας που εμφανίζονται σε περίπου 75% των γυναικών που πάσχουν από HPT-JT. Οι όγκοι του παραθυρεοειδούς εμφανίζονται σε περίπου 95% των ασθενών και είναι συνήθως η πρώτη κλινική εκδήλωση του συνδρόμου. Ο ΠΥΠΘ στο HPT-JT χαρακτηρίζεται από επιθετική συμπεριφορά (σοβαρή υπερασβεστιαιμία με πιθανότητα υπερασβεστιαιμικής κρίσης) και συνήθως σχετίζεται με καρκίνωμα παραθυρεοειδών σε περίπου 10-15% των περιπτώσεων. 

Αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου CDC73 (γονίδιο κυτταρική διαίρεσης 73, γνωστό επίσης ως γονίδιο HRPT2) που κωδικοποιεί την ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη παραφιμπρομίνη, έχουν περιγραφεί σε πάνω από το 50% των οικογενειών με HPT-JT και σε περίπου 20 % των φαινομενικά σποραδικών μορφών καρκινωμάτων των παραθυρεοειδών αδένων. 

Οικογενής μεμονωμένος ΠΥΠΘ

Ο οικογενής μεμονωμένος ΠΥΠΘ (FIPH) είναι μια σπάνια αυτοσωματική κυρίαρχη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ΠΥΠΘ σε διάφορα μέλη της ίδιας οικογένειας απουσία άλλων ενδοκρινικών κλινικών εκδηλώσεων ή / και όγκων. 

Η μεγάλη πλειονότητα του FIHP δεν έχει κάποια γνωστή μετάλλαξη. Σε οικογένειες με FIHP, προτείνεται γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις των γονιδίων MEN1 και CaSR όταν τα άτομα παρουσιάζουν ήπια υπερασβεστιαιμία με πολυαδενική παραθυρεοειδή εμπλοκή σε σχετικά νεαρή ηλικία (πριν από την τρίτη δεκαετία της ζωής) για την διαφορική διάγνωση και τον κατάλληλο διαγνωστικό και θεραπευτικό χειρισμό. Σε οικογένειες FIPH με καρκίνωμα παραθυρεοειδών και οστικών όγκων γνάθου, ο γενετικός έλεγχος CDC73 είναι υποχρεωτικός για την διάγνωση του συνδρόμου HPT-JT. Σε περίπου 14% των περιπτώσεων FIPH βρέθηκαν μεταλλάξεις του γονιδίου CDC73, γεγονός που υποδηλώνει ότι το FIPH είναι μια πιθανή παραλλαγή του συνδρόμου HPT-JT. 

Γονιδιακός έλεγχος στον ΠΥΠΘ

Δεδομένου ότι ο ΠΥΠΘ εμφανίζεται στο πλαίσιο κληρονομικών συνδρόμων σε ποσοστό >10 των περιπτώσεων, ο γενετικός έλεγχος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην διαγνωστική προσέγγιση αυτής της νόσου. Σε νέους ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό συνιστάται γονιδιακός έλεγχος πριν από την χειρουργική επέμβαση. Εάν διαπιστωθεί πολυαδενική συμμετοχή κατά την παραθυρεοειδεκτομής ή ύποπτες βλάβες όπως άτυπο παραθυρεοειδικό αδένωμα ή καρκίνωμα κατά την ιστολογική εξέταση, είναι υποχρεωτική η γενετική ανάλυση, μαζί με την κατάλληλη αξιολόγηση για πιθανές κλινικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με MEN, HPT-JT ή FHH. 

Εφόσον ταυτοποιηθεί γενετική μετάλλαξη σε ασθενή με ΠΥΠΘ, οι συγγενείς 1ου βαθμού πρέπει να υποβληθούν σε έλεγχο για την συγκεκριμένη μετάλλαξη, ακόμη και αν είναι ασυμπτωματικοί. Επιπλέον θα πρέπει να προγραμματιστεί η δέουσα διερεύνηση σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες διαχείρισης αυτού του ειδικού κλινικού συνδρόμου. Εάν υπάρχει συσχέτιση φαινοτύπου – γονότυπου, η αναγνώριση μιας συγκεκριμένης μετάλλαξης μπορεί να επηρεάσει την θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου. Ο θετικός γονιδιακός έλεγχος θα μπορούσε επίσης να επιτρέψει την διεξαγωγή προγεννητικών εξετάσεων στο έμβρυο προκειμένου να εκτιμηθεί η γενετική κατάσταση του εμβρύου πριν από την γέννηση, δίνοντας στους γονείς την δυνατότητα τερματισμού των ανεπιθύμητων κυήσεων ή, εναλλακτικά, δίνοντας στους κλινικούς γιατρούς την δυνατότητα να παρέμβουν με πρωτόκολλα πρόληψης και θεραπείας αμέσως μετά την γέννηση. 

Καταληκτικά, οι γενετικές και μοριακές μεταβολές στις οποίες βασίζονται οι διάφορες οικογενείς μορφές του ΠΥΠΘ εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια. Η αυξανόμενη γνώση σχετικά με την μοριακή παθοφυσιολογία του κληρονομικού ΠΥΠΘ, μαζί με την εφαρμογή συγκεκριμένων γενετικών εξετάσεων, συμβάλουν στην αποτελεσματικότερη και εξατομικευμένη πρόληψη και θεραπεία, εξασφαλίζοντας στους ασθενείς μείωση της νοσηρότητας που σχετίζεται με τον ΠΥΠΘ και καλύτερη ποιότητα ζωής. 

Συνοψίζοντας: 

• Η γενετική εξέταση σε όλα τα μέλη μιας οικογένειας με θετική γονιδιακή ανάλυση είναι θεμελιώδης λόγω του αυτοσωματικού κυρίαρχου χαρακτήρα κληρονόμησης. 
• Η ταυτοποίηση των φορέων της μετάλλαξης, ακόμη και των ασυμπτωματικών, είναι σημαντικός για την πρόληψη και τις θεραπευτικές επιλογές. 
• Η ανάδειξη του συγκεκριμένου μεταλλαγμένου γονιδίου και σε ορισμένες περιπτώσεις της συγκεκριμένης μετάλλαξης, είναι καθοριστικής σημασίας για τον σχεδιασμό μελλοντικών προληπτικών εξετάσεων αλλά και για τις κλινικές αποφάσεις που αφορούν την θεραπευτική διαχείριση.
• Ο θετικός γονιδιακός έλεγχος μπορεί να οδηγήσει σε in vitro γονιμοποίηση με γενετική επιλογή μη μεταλλαγμένων εμβρύων πριν από την εμφύτευση ή σε γονιδιακή ανάλυση πριν από τον τοκετό 
• Ο αρνητικός γονιδιακός έλεγχος επιτρέπει στα άτομα να αποφύγουν μελλοντικούς ελέγχους που σχετίζονται με γενετικό σύνδρομο. 

Κλινική εικόνα

O ΠΥΠΘ χαρακτηρίζεται από υπερασβεστιαιμία που οφείλεται στην απρόσφορη υπερέκκριση PTH. Τα υψηλά επίπεδα PTH προκαλούν αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου από τα οστά, αυξημένη επαναρρόφηση ασβεστίου από τους νεφρούς, αυξημένη αποβολή φωσφόρου από τους νεφρούς και αυξημένη σύνθεση βιταμίνης 1,25(ΟΗ)2D στους νεφρούς. Στις δράσεις αυτές της PTH οφείλονται οι διαταραχές που χαρακτηρίζουν τον ΠΥΠΘ δηλαδή η υπερασβεστιαιμία, η υπερασβεστιουρία, η υποφωσφαταιμία και η απορρόφηση της φλοιώδους μοίρας των οστών (οστεοπόρωση). Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου εξαρτώνται άμεσα από την βαρύτητα των μεταβολικών και ορμονικών διαταραχών. 

Οι ασθενείς με ΠΥΠΘ στο παρελθόν εκδήλωναν την κλασική πεντάδα συμπτωμάτων: νεφρολιθίαση, οστικό πόνο, κοιλιακούς βορβορυγμούς, κατάθλιψη και αίσθημα κόπωσης. Με την ευρεία χρήση των αυτόματων αναλυτών αίματος την δεκαετία του 1970 και την ευχερή μέτρηση του φωσφόρου και του ασβεστίου, στις μέρες μας έχει επέλθει μια ουσιαστική διαφοροποίηση της κλινικής εικόνας του ΠΥΠΘ, ο οποίος συνήθως είναι ελάχιστα συμπτωματικός ή σχεδόν ασυμπτωματικός. Μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με ΠΥΠΘ  (<2%) εμφανίζει πλέον την τυπική συμπτωματολογία της νόσου.

Η κλινική εικόνα του ΠΥΠΘ περιλαμβάνει ποικιλία συμπτωμάτων και προσδιορίζεται από την βαρύτητα της υπερασβεστιαιμίας, της νεφρολιθίασης και τις σκελετικές αλλοιώσεις. Συνήθως τα συμπτώματα εμφανίζονται όταν το ασβέστιο υπερβεί τα 11mg/dl και η βαρύτητά τους εξαρτάται από τα επίπεδα του ασβεστίου. Η μεγάλη ποικιλία των κλινικών εκδηλώσεων επιβάλλει για πρακτικούς λόγους την ταξινόμηση του ΠΥΠΘ στις εξής κατηγορίες: α) κλασσική μορφή ΠΥΠΘ, β) υποκλινική ή ασυμπτωματική μορφή ΠΥΠΘ και γ) νορμοασβεστιαιμικός ΠΥΠΘ.  

Οι πιο πρώιμες και συχνές εκδηλώσεις  της υπερασβεστιαιμίας είναι οι εξής: καταβολή δυνάμεων, εύκολη κόπωση, αδυναμία, ανορεξία, πολυδιψία, πολυουρία (με ισοσθενουρία), νυκτουρία, οστικά άλγη, κνησμός, κατάθλιψη και απώλεια χωροταξικής μνήμης. Οι καρδιακές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν μειωμένο χρόνο επαναπόλωσης, που οδηγεί σε μείωση του διαστήματος QT, βραδυκαρδία και πρώτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Σε βαριές καταστάσεις, όταν η τιμή του ασβεστίου είναι >15mg/dl εκδηλώνονται έμετοι, πεπτικό έλκος, δυσκοιλιότητα, λήθαργος, κώμα και τελικά θάνατος. Η υπερασβεστιαιμία αναστέλλει την δράση της αντιδιουρητικής ορμόνης, οδηγώντας σε νεφρογενή όποιο διαβήτη. Αυτά τα συμπτώματα βελτιώνονται θεαματικά στους περισσότερους ασθενείς (80%) μετά την παραθυρεοειδεκτομή και την ομαλοποίηση των τιμών του ασβεστίου. Όταν η υπερασβεστιαιμία χρονίσει προκύπτουν αποτιτανώσεις σε διάφορα όργανα, όπως στο πάγκρεας, τα αγγεία, ακόμα και τα στεφανιαία με αποτέλεσμα την στεφανιαία νόσο.

Σε ασθενείς με ΠΥΠΘ θα πρέπει να ελέγχεται ο τράχηλος για παρουσία  ψηλαφητών μαζών ή λεμφαδενοπάθειας. Οι παραθυρεοειδικοί όγκοι σπάνια είναι ψηλαφητοί, εκτός από ασθενείς με εξεσημασμένη υπερασβεστιαιμία. Μία ψηλαφητή μάζα στον τράχηλο σε ασθενείς με ΠΥΠΘ πιθανότερα είναι θυρεοειδικής προέλευσης παρά παραθυρεοειδικός καρκίνος.  

Οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα ασβεστίου μπορεί να παρουσιάσουν την εικόνα του γεροντότοξου, δηλαδή εναπόθεση ασβεστίου στην μεμβράνη του Bowman μόλις εντός της ίριδας του οφθαλμού. Οι όγκοι της κάτω γνάθου θα πρέπει να εμβάλλουν τον θεράποντα στην υποψία για την πιθανότητα παραθυρεοειδούς καρκινώματος.

Επιπλοκές 

Μολονότι η νόσος συνήθως διαγιγνώσκεται σε ασυμπτωματικά στάδια, προοδευτικά ενδέχεται να εμφανιστούν επιπλοκές, όπως απώλεια οστικής μάζας και κατάγματα, λίθοι του ουροποιητικού και γαστρεντερικές διαταραχές, μυοπάθεια, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, νευροψυχιατρικές διαταραχές και αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος. 

Νεφρική νόσος

Οι νεφρικές επιπλοκές είναι οι σοβαρότερες κλινικές εκδηλώσεις του ΥΠΘ. Ποσοστό 80% των ασθενών με ΠΥΠΘ πάσχουν από κάποιου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία ή συμπτώματα από τους νεφρούς. Η νεφρολιθίαση προκαλείται λόγω της αντιρροπιστικής υπερασβεστιουρίας. Το 5% – 10% των ασθενών με κωλικό του νεφρού έχουν ως υποκείμενη διαταραχή  ΠΥΠΘ. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν πόνο στην οσφύ, αιματουρία και νεφρικούς λίθους. Οι ουρόλιθοι τυπικά αποτελούνται από φωσφορικό ασβέστιο ή εστέρα του οξαλικού οξέος. Η νεφρασβέστωση, η οποία αφορά την εναπόθεση ασβεστίου στο νεφρικό παρέγχυμα, ανευρίσκεται σε ποσοστό <5% των ασθενών με ΠΥΠΘ. Είναι πολύ σπάνιο η νεφρολιθίαση και η νεφρασβέστωση να αναπτυχθούν ταυτόχρονα. Αν και οι λίθοι του νεφρού μπορούν να αφαιρεθούν ενδοσκοπικά ή με εξωσωματική λιθοτριψία, πολύ λίγα μπορούν να γίνουν θεραπευτικά για την νεφρασβέστωση, η οποία ακόμη και μετά την οριστική θεραπεία του ΥΠΘ σπανίως βελτιώνεται. 

Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας παρατηρείται συνήθως στους ασθενείς με νεφρασβέστωση, αλλά μπορεί να εμφανιστεί και χωρίς αυτήν. Εάν η νεφρική βλάβη είναι σοβαρή πριν από την χειρουργική επέμβαση, τείνει να παραμείνει ανεπηρέαστη ή ακόμα και να επιδεινωθεί μετά από επιτυχή αντιμετώπιση της λιθίασης. Η μέσου βαθμού νεφρική βλάβη συνήθως είναι λειτουργικά αναστρέψιμη. Η χρόνια υπερασβεστιαιμία επηρεάζει την ικανότητα συμπύκνωσης του νεφρού και γι’ αυτό τον λόγο υπάρχει πολυουρία, πολυδιψία και νυκτουρία. 

Υπέρταση εμφανίζεται στο  70% των ασθενών και είναι συχνότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς. Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί αναφορικά με την αιτιοπαθογενετική σχέση του υπερπαραθυρεοειδισμού με την υπέρταση. Θεωρείται ότι συσχετίζεται περισσότερο με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας και, εν αντιθέσει με τα άλλα συμπτώματα ή τις μεταβολικές επιπλοκές, είναι λιγότερο πιθανόν να βελτιωθεί μετά την παραθυρεοειδεκτομή. Η εμμένουσα υπέρταση μαζί με τις κλινικές επιπλοκές της (καρδιακή ανεπάρκεια, εγκεφαλική αιμορραγία και νεφρική ανεπάρκεια), ευθύνεται για το 30% των θανάτων των ασθενών μετά την χειρουργική θεραπεία του ΠΥΠΘ.

Οστική νόσος

Οστική νόσος, συμπεριλαμβανομένης της οστεοπενίας, οστεοπόρωσης, οστικής αφαλάτωσης, κυστικής ινώδους οστίτιδας ανευρίσκεται στο 15% των ασθενών με ΠΥΠΘ. Ο αυξημένος ρυθμός ανακύκλωσης των οστών φανερώνεται από τα ανεβασμένα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης αίματος. 

Τυπικό ακτινολογικό εύρηµα αποτελούσε παλαιότερα η υποπεριοστική απορρόφηση στα φλοιώδη οστά (φάλαγγες του δευτέρου ή τρίτου δακτύλου, κλείδες, ιερολαγόνιες αρθρώσεις, αληθείς κύστεις ιδίως στα µακρά οστά, φαιοί όγκοι), ενώ η κλασσική εικόνα «αλατοπίπερου» στο κρανίο σπάνια συναντάται πλέον σήµερα. Η σκελετική συμμετοχή αποκαλύπτεται ευχερέστερα στις ακτινογραφίες της άκρας χείρας. Σε πιο βαριές περιπτώσεις παρουσιάζονται κύστεις, οι οποίες συσσωρεύονται στις άπω φάλαγγες.

Σοβαρή νόσος που να προκαλεί οστικό πόνο, ευαισθησία και παθολογικά κατάγματα σπάνια παρατηρούνται. Ωστόσο, οι μεταβολές των αλάτων των οστών με την οστεοπενία και την οστεοπόρωση απαντώνται συχνότερα. Ο προχωρημένος ΠΥΠΘ και η έλλειψη βιταμίνης D οδηγεί σε κυστική ινώδη οστίτιδα, μια κατάσταση που παλαιότερα ήταν συνήθης, αλλά στις μέρες μας συμβαίνει σε ποσοστό <5% των ασθενών. 

Οι ασθενείς με ΠΥΠΘ μπορεί να έχουν οστεοπόρωση στους σπονδύλους της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (δοκιδώδες οστό), η οποία βελτιώνεται μετά την παραθυρεοειδεκτομή. Τα κατάγματα συμβαίνουν συνηθέστερα σε ασθενείς με ΠΥΠΘ και η επίπτωσή τους μειώνεται μετά την παραθυρεοειδεκτομή. Η βαρύτητα της οστικής νόσου σχετίζεται με τα επίπεδα της ΡΤΗ αίματος και της βιταμίνης D.

Εκδηλώσεις από τις αρθρώσεις και τα μαλακά μόρια

Υπάρχει αυξημένη επίπτωση της χονδρασβέστωσης και της ψευδοουρικής αρθρίτιδας στους ασθενείς με ΠΥΠΘ, με συχνότητα που κυμαίνεται γύρω στο 5%. Χαρακτηριστικά ακτινογραφικά ευρήματα αποτελεί η ενααπόθεση πυροφωσφορικού ασβεστίου στους αρθρικούς χόνδρους και στους μηνίσκους. Ασβέστωση συμβαίνει και σε έκτοπες θέσεις, όπως είναι τα αιμοφόρα αγγεία, οι καρδιακές βαλβίδες, το δέρμα με νέκρωση και κερατίτιδα. Διάφορες μελέτες αποδεικνύουν ότι ο ΠΥΠΘ σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο και καρκίνο, ακόμα και σε άτομα με ήπιο ΠΥΠΘ. Τα τελευταία εμφανίζονται συνήθως σε συνδυασμό με μειωμένη νεφρική λειτουργία και υπερφωσφαταιμία.

Νευρομυϊκές επιπλοκές

Στους ασθενείς με ΥΠΘ μπορεί να εμφανιστούν μυϊκή αδυναμία, κόπωση, ατροφία μυών και διανοητικές διαταραχές. Αισθητικές ανωμαλίες εκδηλώνονται σε ποσοστό 50% των ασθενών και οι βιοψίες μυών φανερώνουν ατροφία τύπου ΙΙ των μυϊκών ινών (μυϊκή αδυναμία και αίσθημα κόπωσης) που είναι συμβατό με νευροπάθεια και όχι με πρωτοπαθή μυοπάθεια. Η αιτία αυτών των συμπτωμάτων είναι ασαφής. Ακόμη, παρατηρούνται υπαισθησία, μειωμένη αντίληψη της παλλαισθησίας και αισθητικές διαταραχές δίκην «κάλτσας».

Γαστρεντερικές επιπλοκές

Ο ΠΥΠΘ έχει συσχετιστεί με νόσο πεπτικού έλκους λόγω αύξησης του γαστρικού οξέος. Αυξημένη συχνότητα παγκρεατίτιδας επίσης παρατηρείται σε ασθενείς με ΠΥΠΘ, αν και αυτό φαίνεται να συμβαίνει μόνο σε ασθενείς με εξεσημασμένη υπερασβεστιαιμία (Ca >12,5mg/dl). Ασθενείς με ΠΥΠΘ επίσης έχουν αυξημένο ασβέστιο στα χοληφόρα, που οδηγεί σε σχηματισμό ασβεστούχων χολερυθρινικών λίθων.

Νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις

Ασθενείς με υπερασβεστιαιμία από οποιαδήποτε αιτία μπορούν να αναπτύξουν νευρολογικές ή ψυχιατρικές διαταραχές ποικίλης έκτασης, όπως κατάθλιψη, ψυχοκινητική ανησυχία, άγχος, ψύχωση και κώμα. Η αιτιολογία αυτών των συμπτωμάτων είναι άγνωστη. Μελέτες δείχνουν ότι τα επίπεδα συγκεκριμένων νευροδιαβιβαστών μειώνονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με ΠΥΠΘ, συγκρινόμενα με άτομα ελέγχου. Διαταραχές στο εγκεφαλογράφημα επίσης εμφανίζονται σε ασθενείς με πρωτοπαθή και δευτεροπαθή ΠΥΠΘ και ομαλοποιούνται μετά από παραθυρεοειδεκτομή.

Διαγνωστική προσέγγιση

Ο κλινικός ιατρός υποψιάζεται την νόσο κατά την διαπίστωση υψηλών τιμών ασβεστίου στον ορό σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας (ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία) ή κατά την διερεύνηση ασθενών με οστεοπόρωση ή/και νεφρολιθίαση (ήπια συμπτωματική υπερασβεστιαιμία). Κατά την πρώτη εκτίμηση θα πρέπει να λαμβάνεται λεπτομερές ατομικό ιστορικό και να γίνεται πλήρης κλινική εξέταση με σκοπό να αξιολογηθούν σημεία, συμπτώματα και πιθανές αιτίες της υπερασβεστιαιμίας, π.χ. ιστορικό κακοήθειας, λήψη φαρμακευτικής αγωγής όπως συμπληρωμάτων ασβεστίου, αλφα-καλσιδόλης, διουρητικών. Επιπρόσθετος σκοπός του ιατρικού ιστορικού είναι να αναζητηθούν αντικειμενικές νεφρικές ή σκελετικές εκδηλώσεις που να σχετίζονται με τον ΠΥΠΘ, δηλαδή ιστορικό νεφρολιθίασης, οστεοπόρωσης ή κατάγματος λόγω ευθραυστότητας. Ιδανικά απαιτείται επιβεβαίωση της υπερασβεστιαιμίας (με επαναληπτικό έλεγχο ασβεστίου ορού διορθωμένο για τα επίπεδα αλβουμίνης), ενώ η επιβεβαίωση αυτή θα πρέπει να συνοδεύεται από την ταυτόχρονη μέτρηση της ΡΗΤ ορού στο ίδιο δείγμα. Αν τα επίπεδα ΡΗΤ ορού είναι χαμηλά, αποκλείεται ο υπερπαραθυρεοειδισμός και η περαιτέρω έρευνα στρέφεται προς άλλες κατευθύνσεις. 

Η διάγνωση του ΠΥΠΘ θεωρείται βέβαιη όταν η υπερασβεστιαιμία συνδυάζεται με πολύ υψηλά επίπεδα ΡΗΤ ορού. Ήπια μόνο αύξηση των επιπέδων ΡΗΤ ορού ή τιμές εντός του φυσιολογικού εύρους αλλά δυσανάλογα υψηλές για τις υψηλές τιμές ασβεστίου ορού, κάνουν τον ΠΥΠΘ μια πολύ πιθανή διάγνωση. Απαιτείται όμως επιπρόσθετη διερεύνηση για τον αποκλεισμό άλλων καταστάσεων, όπως της οικογενούς υπασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας. Παράλληλα με την μέτρηση της ΡΗΤ ορού, γίνεται μια σειρά από επιπλέον εργαστηριακές εξετάσεις για την ολοκλήρωση της αρχικής διαγνωστικής προσέγγισης. Αυτές περιλαμβάνουν τον βιοχημικό έλεγχο των επιπέδων κρεατινίνης, φωσφόρου, αλκαλικής φωσφατάσης, μαγνησίου και 25-υδροξυβιταμίνης D στον ορό, καθώς και την μέτρηση της 24ωρης αποβολής ασβεστίου και κρεατινίνης στα ούρα. 

Βιοχημικές εξετάσεις

Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι η διάγνωση της νόσου κατά βάση είναι βιοχημική και όχι απεικονιστική. Αυτό σημαίνει ότι για να τεθεί ορθά η διάγνωση, είναι απαραίτητος συγκεκριμένος βιοχημικός έλεγχος. Σε ασθενή με διαπιστωμένη υπερασβεστιαιμία γίνεται μέτρηση των ακολούθων παραμέτρων σε σειρά σημαντικότητας: ασβέστιο ορού, ΡΤΗ, φωσφόρος,  χλώριο, αλκαλική φωσφατάση, αλβουμίνη, κρεατινίνη, ουρικό οξύ, ουρία, ασβέστιο ούρων, αιματοκρίτης, pΗ, μαγνήσιο ορού και ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η μέτρηση των επιπέδων των βιταμινών 25(ΟΗ)D και 1,25(OH)2D και η ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών του ορού είναι βοηθητικές σε επιλεγμένους ασθενείς. 

Τα κλασσικά βιοχημικά ευρήματα του ΠΥΠΘ  είναι η υπερασβεστιαιμία (προσοχή στην διόρθωση για τα επίπεδα της αλβουμίνης), η υπερασβεστιουρία (προσοχή στην διόρθωση για τα επίπεδα σπειραματικής διήθησης), τα υψηλά επίπεδα ΡΗΤ (προσοχή στην μεθοδολογία προσδιορισμού) και η υποφωσφαταιμία. 

Εξ ορισμού η υπερασβεστιαιμία ορίζεται  όταν η συγκέντρωση του ολικού ασβεστίου στον ορό του αίματος είναι >10,5 mg/dl (2,62mmol/L) ή όταν η συγκέντρωση του ιονισμένου (ελεύθερου) ασβεστίου είναι >5,25 mg/dl (1,31 mmol/L). Προτείνεται διόρθωση της τιμής του ασβεστίου ορού (mg/dl) ανάλογα με την τιμή αλβουμίνης ορού (mg/dl) σύμφωνα με τον τύπο: Ca (διορθωμένο) = Ca (μετρούμενο) + 0,8 Χ (4 αλβουμίνης).

Η μέτρηση της ΡΤΗ στον ορό έχει την μεγαλύτερη διαγνωστική αξία, καθώς τα επίπεδά της είναι χαμηλά ή μηδενικά σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία άλλης αιτιολογίας, εκτός δηλαδή από τον ΥΠΘ. Γενικά τα επίπεδα της στον ορό θα πρέπει να μετρούνται σε όλους τους ασθενείς με εμμένουσα υπερασβεστιαιμία, χωρίς κάποια εμφανή αιτία και σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου ορού, οι οποίοι διερευνώνται για υπερπαραθυρεοειδισμό. Εάν τα αυξημένα επίπεδα της ΡΤΗ στον ορό είναι αληθή και δεν οφείλονται σε κάποιο όγκο, η περαιτέρω διασάφηση περιλαμβάνει την μέτρηση του πεπτιδίου PTHrP (ΡΤΗ-related Protein). Οι μη παραθυρεοειδείς όγκοι οι οποίοι εκκρίνουν αμιγή ΡΤΗ είναι εξαιρετικά σπάνιοι. Αν δεν είναι εύκολος ο προσδιορισμός της ΡΗΤ στο αίμα μπορεί να χορηγηθούν γλυκοκορτικοειδή για λίγες εβδομάδες. Με την χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών διορθώνεται η υπερασβεστιαιμία που οφείλεται σε άλλα αίτια π.χ. σαρκοείδωση, αλλά όχι επί ΥΠΘ.

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο και υπερασβεστιαιμία, τα επίπεδα της ΡΤΗ βοηθούν στον αποκλεισμό ενός συνυπάρχοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Αν και σπάνιο, ένας ασθενής με υπερασβεστιαιμία μπορεί να έχει έναν όγκο που εκκρίνει ΡΤΗ ή ουσίες τύπου ΡΗΤ (παρανεοπλασματικό σύνδρομο). Βιοψία με FNA από τέτοιον όγκο για επίπεδα ΡΤΗ ή εκλεκτικό φλεβικό καθετηριασμό των φλεβών που παροχετεύουν τέτοιους όγκους βοηθούν στην διάγνωση.

Στον ΠΥΠΘ τυπικά το ασβέστιο του αίματος είναι αυξημένο ενώ ο φώσφορος ελαττωμένος (περίπου 50%). Στα ούρα παρατηρείται υπερασβεστιουρία 24/ωρου (περίπου 60%), ισοσθενουρία και αύξηση της αποβολής της νεφρογενούς cAMP. Εντούτοις, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τα επίπεδα του φωσφόρου του ορού μπορεί να είναι αρκετά υψηλά. Όμως, οι μισοί ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό παρουσιάζουν φυσιολογικές συγκεντρώσεις φωσφόρου ορού. Ασθενείς με δηλητηρίαση από υπερβιταμίνη D, σαρκοείδωση, κακοήθη νόσο, χωρίς μεταστάσεις και υπερθυρεοειδισμό μπορεί επίσης να είναι υποφωσφαταιμικοί.

Παράλληλα με τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα προσδιορίζεται και η αποβαλλόμενη ποσότητα ασβεστίου στα ούρα μέσα σε ένα 24ωρο. Με τον τρόπο αυτό ανευρίσκονται οι ασθενείς  με εξεσημασμένη υπερασβεστιουρία (>400mg/24h) και επίσης εντοπίζονται τα άτομα που πάσχουν από το σύνδρομο της καλοήθους οικογενούς υποασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας. Η οικογενής υπασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία είναι μια σπάνια, κληρονομούμενη αλλά καλοήθης κατάσταση που χαρακτηρίζεται από δια βίου αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στον ορό, φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα ΡΗΤ ορού, αλλά χαμηλή αποβολή ασβεστίου στα ούρα (χαρακτηριστικά κάθαρση ασβεστίου / κρεατινίνη <0,01) και δεν απαιτεί καμία θεραπευτική παρέμβαση. Το βιοχημικό προφίλ αυτού του συνδρόμου είναι παρόμοιο με τον ΠΥΠΘ, εκτός του ότι η υπερασβεστιαιμία είναι ήπια και τα επίπεδα ΡΤΗ είναι στα υψηλότερα φυσιολογικά επίπεδα ή μόνο ελάχιστα αυξημένα. Παρ’ όλα αυτά, η αποβολή ασβεστίου στα ούρα 24ώρου είναι χαρακτηριστικά χαμηλή (<100 mg/24ωρο). Επιπλέον, ο λόγος του ασβεστίου ορού προς την κάθαρση κρεατινίνης είναι συνήθως μικρότερος από 0,01 σε ασθενείς με οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία, ενώ είναι τυπικά μεγαλύτερος από 0,02 σε ασθενείς με ΠΥΠΘ.  

Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται στις περιπτώσεις του νορμοασβεστιαιμικού ΠΥΠΘ. Πρόκειται για μια κλινική οντότητα που αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά το 2009, και αφορά τις περιπτώσεις των ασθενών εκείνων στους οποίους ήπια αυξημένες τιμές ΡΗΤ (συνήθως στο πλαίσιο διερεύνησης χαμηλής οστικής μάζας) συνοδεύονται από φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου ορού (ολικού και ιονισμένου). Από πολλούς συγγραφείς θεωρείτραι ότι πρόκειται για την πρώτη υποκλινική φάση του κλασσικού υπερασβεστιαιμικού ΠΥΠΘ. Για την διάγνωση του νορμοασβεστιαιμικού ΠΥΠΘ απαιτείται επιπλέον ο αποκλεισμός όλων των αιτιών δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, όπως η ανεπάρκεια της βιταμίνης D, η χρόνια νεφρική νόσος, η λήψη φαρμάκων,  η χαμηλή αλβουμίνη ορού, η  υπερβολική ενυδάτωση, η υψηλή σε φωσφόρο δίαιτα και τα σύνδρομα δυσαπορρόφησης που επηρεάζουν τα επίπεδα ΡΗΤ. 

Επιπλέον, η ανεπάρκεια της βιταμίνης D συνυπάρχει πολύ συχνά με τον ΠΥΠΘ, οδηγώντας σε ακόμη υψηλότερα επίπεδα ΡΗΤ ορού. Σε οριακές τιμές ασβεστίου και ΡΗΤ συστήνεται η αναπλήρωση με βιταμίνη D (εφόσον υπάρχει έλλειψη) πριν την οριστική διάγνωση. Αναπλήρωση με βιταμίνη D (με βάση τις νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες) συνιστάται και όταν έχει διαγνωστεί η νόσος (βελτιώνει την κλινική πορεία) και οπωσδήποτε πριν την χειρουργική αντιμετώπιση του ΠΥΠΘ. 

Oι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ΡΤΗ χωρίς αυξημένα επίπεδα ασβεστίου αίματος θα πρέπει να διαχωριστούν από ασθενείς με νεφρικής απώλειας υπερασβεστιουρία, που επίσης έχουν αυξημένα επίπεδα ΡΤΗ σαν αποτέλεσμα της μεγάλης απώλειας ασβεστίου στα ούρα. Η διαλεύκανση  γίνεται με την δοκιμασία χορήγησης θειαζιδικών διουρητικών. Κατά την δοκιμασία αυτή, σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία, τα επίπεδα ασβεστίου στα ούρα μειώνονται και η δευτεροπαθής αύξηση της ΡΤΗ στον ορό επανέρχεται στα φυσιολογικά όρια, ενώ οι ασθενείς με νορμοασβεστιαιμικό υπερπαραθυρεοειδισμό εξακολουθούν να έχουν αυξημένη αποβολή ασβεστίου στα ούρα και αυξημένη ΡΤΗ αίματος.

Η αυξημένη συγκέντρωση χλωρίου στον ορό αποτελεί ένα χρήσιμο διαγνωστικό κριτήριο, το οποίο ανευρίσκεται στο 40% των ασθενών με ΥΠΘ. Η ΡΤΗ δρα απευθείας στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και μειώνει την επαναρρόφηση των διττανθρακικών, ενώ αντίθετα αυξάνει την επαναρρόφηση του χλωρίου και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ήπια υπερχλωραιμική μεταβολική νεφρική οξέωση. Αυξημένη συγκέντρωση χλωρίου στον ορό δεν παρατηρείται στα υπόλοιπα αίτια που προκαλούν υπερασβεστιαιμία. Ο υπολογισμός της αναλογίας χλωρίου προς φωσφόρο πλεονεκτεί στην αξιολόγηση της ήπιας αύξησης των συγκεντρώσεων χλωρίου στον ορό και της ήπιας μείωσης των επιπέδων φωσφόρου. Αναλογία πάνω από 33% υποδηλώνει υπερπαραθυρεοειδισμό, το οποίο αποτελεί κλινικά χρήσιμη παρατήρηση, πριν καταστεί διαθέσιμη η ταχεία και ακριβής μέτρηση της ΡΤΗ. 

Η συγκέντρωση στον ορό της αλκαλικής φωσφατάσης φυσιολογικά είναι <110 IU/100 ml. Το 25% των ασθενών με υπερπαραθυρεοειδισμό έχουν αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης. Σε αυτούς τους ασθενείς υπάρχει σχεδόν πάντα κάποιος βαθμός οστικής διαταραχής. Όταν τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού είναι αυξημένα, μετράται και η 5-νουκλεοτιδάση και με βάση την τιμή της καθορίζεται εάν η αύξηση προέρχεται από τα οστά, το οποίο υποδηλώνει νόσο των παραθυρεοειδών αδένων ή ηπατική νόσο. Το επίπεδο της αλκαλικής φωσφατάσης δεν είναι και τόσο χρήσιμο στην διάγνωση του υπερπαραθυρεοειδισμού, επειδή πολύ συχνά επηρεάζεται από ποικίλες αιτίες της υπερασβεστιαιμίας, όπως σε ασθενείς με νόσο Paget και καρκίνο.

Η συγκέντρωση στον ορό του μαγνησίου είναι κάτω από το κανονικό μόνο σε 5% – 10% των ασθενών με υπερπαραθυρεοειδισμό. Εάν υπάρχει επακόλουθη υπασβεστιαιμία και υπομαγνησιαιμία μετά την παραθυρεοειδεκτομή, είναι δύσκολο να διορθωθεί η υπασβεστιαιμία αν η συγκέντρωση του μαγνησίου στον ορό δεν επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα. 

Τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού πρέπει να ελέγχονται για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας, καθώς η σημαντική έκπτωση νεφρικής λειτουργίας μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων της ΡΗΤ και σε κάποιες περιπτώσεις υπερασβεστιαιμία (τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός). Μετράται η κάθαρση κρεατινίνης ορού (GFR) για την διαφορική διάγνωση από όχι σπάνιες κλινικές οντότητες μιμούμενες βιοχημικά  ΥΠΘ, χωρίς όμως να χρήζουν χειρουργικής αντιμετώπισης. .

Καταληκτικά, ο διαγνωστικός αλγόριθμος του ΠΥΠΘ περιλαμβάνει την μέτρηση των ακόλουθων βασικών βιοχημικών παραμέτρων: Ca, P, Mg, Νa, Cl, pH, ALP, PTH (με ραδιοανοσολογική μέθοδο),  Ca ούρων 24ώρου, 25(OH)D3 και 1,25(ΟΗ)₂D3. Επίσης γίνεται έλεγχος της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, στον αυχένα του μηριαίου και στο περιφερικό τμήμα της μη επικρατούσης κερκίδας. Συχνά αποκαλύπτεται οστεοπενία (1 σταθερή απόκλιση κάτω από το φυσιολογικό) ή οστεοπόρωση (2,5 σταθερές αποκλίσεις κάτω από το φυσιολογικό). Χρησιμοποιείται η απορροφησιομετρία μονής και διπλής δέσμης φωτονίων (SPA και  DPA αντίστοιχα) ή καλύτερα η απορροφησιομετρία διπλής δέσμης ακτίνων Χ (DEXA).

Ακτινολογικές εξετάσεις

Η βιοχημική επισφράγιση της διάγνωσης του ΠΥΠΘ προηγείται των απεικονιστικών μεθόδων εντοπισμού του ενός ή των περισσότερων παθολογικών παραθυρεοειδών αδένων. Ο απεικονιστικός έλεγχος είναι χρήσιμος στην ανεύρεση της αιτίας της νόσου (αδένωμα ή υπερπλασία) καθώς και στον ορθολογικό σχεδιασμό της χειρουργικής στρατηγικής.

Στον διαγνωστικό αλγόριθμο της αρχικής προσέγγισης των ασθενών με ΠΥΠΘ συμπεριλαμβάνονται απεικονιστικές μέθοδοι που σκοπό έχουν να εντοπίσουν τις πιθανές βλάβες στα όργανα στόχους. Σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία ή ΠΥΠΘ οι ακτινογραφίες κρανίου και της άκρας χείρας μπορεί να δείξουν ινοκυστική οστίτιδα. Στις ακτινογραφίες κρανίου η αφαλάτωση των οστών προκαλεί ψηκτροειδή διαμόρφωση. Παρ’ όλα αυτά, δεδομένης της μεταβαλλόμενης κλινικής εικόνας των περισσοτέρων ασθενών με ΠΥΠΘ, κλασικές ακτινογραφίες άκρας χείρας συστήνονται μόνο σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης. Εξετάσεις πυκνότητας οστικών αλάτων, χρησιμοποιώντας διπλής ενέργειας απορροφησιομετρία, χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του ΠΥΠΘ στα οστά. 

Επιπλέον, γίνεται έλεγχος της οστικής πυκνότητας με σκοπό την εκτίμηση της οστικής μάζας του ασθενή κατά την αρχική διάγνωση του ΠΥΠΘ. Οι σκελετικές θέσεις οι οποίες προτιμώνται είναι αυτές της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, του ισχίου και της κερκίδας καθώς κατά την φυσική πορεία της νόσου υπερτερεί η απώλεια φλοιώδους οστού. Τον απεικονιστικό έλεγχο των οστών συμπληρώνει η απλή ακτινογραφία της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης για τον αποκλεισμό κατάγματος. Οι νεφροί αποτελούν συνήθη όργανα στόχους του ΠΥΠΘ, και στο παρελθόν η νεφρολιθίαση και η νεφρασβέστωση αποτελούσαν τις συχνότερες κλινικά έκδηλες επιπλοκές του. Για το λόγο αυτό πρέπει να γίνεται απεικονιστικός έλεγχος συνήθως με υπερηχογράφημα των νεφρών, των ουρητήρων και της κύστης.  Το υπερηχογράφημα τραχήλου υψηλής ευκρίνειας επιτρέπει τον εντοπισμό του παθολογικού παραθυρεοειδικού ιστού, με ευαισθησία που πλησιάζει αυτήν του σπινθηρογραφήματος. Επίσης, το υπερηχογράφημα εξυπηρετεί ακόμη την διαπίστωση ανατομικών παραλλαγών των παραθυρεοειδών και την ανάδειξη νεφρικών λίθων. Η αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία συμβάλλουν στην απεικόνιση των εν τω βάθει ανατομικών δομών του τραχήλου και του μεσοθωρακίου. Μελέτες παραθυρεοειδικού εντοπισμού δεν χρησιμοποιούνται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του ΠΥΠΘ, αλλά περισσότερο για την εντόπιση της θέσης του αδενώματος κατά την χειρουργική αντιμετώπιση.

Κομβικό ρόλο στην διάγνωση και αντιμετώπιση του ΠΥΠΘ κατέχει σήμερα το σπινθηρογράφημα παραθυρεοειδών με TechnetiumTc 99m sestamibi, το οποίο εμφανίζει την μεγαλύτερη ευαισθησία (78%) για την εντόπιση του αιτίου του υπερπαραθυρεοειδισμού (ορθότοπο ή έκτοπο αδένωμα ή υπερπλασία). Η μαγνητική τομογραφία τραχήλου και η αξονική τομογραφία τεσσάρων διαστάσεων (4DCT) μπορεί να συμβάλλουν σε περιπτώσεις αδυναμίας εντόπισης της νόσου με τις συμβατικές μεθόδους. 

Τις περισσότερες φορές η απεικονιστική έρευνα θα καταλήξει στην ανάδειξη ενός διογκωμένου παραθυρεοειδούς αδένα και λιγότερο συχνά στην ανάδειξη περισσότερων διογκωμένων παραθυρεοειδών αδένων, καθώς στο 85% των περιπτώσεων ο ΠΥΠΘ οφείλεται σε μονήρες παραθυρεοειδικό αδένωμα και μόλις στο 9% σε πολλαπλά αδενώματα ή υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων στο 5%. Παραθυρεοειδικό καρκίνωμα απαντάται σε ποσοστό <1% των περιπτώσεων του ΠΥΠΘ και η διάγνωση του είναι ιστολογική και όχι απεικονιστική. 

Ακόμη και οι ασθενείς με βιοχημικά πιστοποιημένο ΠΥΠΘ και αρνητικά απεικονιστικά ευρήματα θεωρούνται κατάλληλοι υποψήφιοι για παραθυρεοειδεκτομή, εφόσον πληρούνται τα κριτήρια χειρουργικής αντιμετώπισης. Σε αυτή την περίπτωση η ενδελεχέστερη διερεύνηση συμπληρώνεται διεγχειρητικά. 

Διαφορική διάγνωση

Η βιοχημική διάγνωση του ΥΠΘ επιβεβαιώνεται με την αύξηση των επιπέδων της ΡΤΗ στον ορό σε συνδυασμό με την υπερασβεστιαιμία, την υποφωσφαταιμία και την υπερασβεστιουρία. 

Πολλές παθήσεις συνοδεύονται  από υπερασβεστιαιμία, οι οποίες πρέπει να αποκλειστούν προτού ο ασθενής με ύποπτο ΥΠΘ οδηγηθεί στο χειρουργείο. Η διαφορική διάγνωση του ΠΥΠΘ από τις άλλες παθήσεις που συνοδεύονται από υπερασβεστιαιμία γίνεται, αφενός με την διεξοδική μελέτη των κλινικών και βιοχημικών χαρακτηριστικών του ΥΠΘ και αφετέρου με τον αποκλεισμό των άλλων αιτιών υπερασβεστιαιμίας. 

Οι παθήσεις που προκαλούν υπερασβεστιαιμία συνοψίζονται στις ακόλουθες:

• Υπερπαραθυρεοειδισμός
• Νεοπλάσματα (αιματολογικές, συμπαγείς όγκοι)
• Υπερθυρεοειδισμός
• Πολλαπλούν μυέλωμα
• Σαρκοείδωση
• Σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος
• Τοξικότητα βιταμίνης D
• Τοξικότητα βιταμίνης A
• Νόσος Paget
• Ακινητοποίηση
• Θειαζιδικά διουρητικά
• Οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία

Ο ΠΥΠΘ διαφοροδιαγιγνώσκεται από τις άλλες παθήσεις που προκαλούν υπερασβεστιαιμία με βάση το ατομικό αναμνηστικό, την φυσική εξέταση και τις κατάλληλες στοχευμένες εργαστηριακές εξετάσεις. Στο πλαίσιο της διαφοροδιάγνωσης από το ιστορικό αναζητούνται: α) η διάρκεια οιονδήποτε συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία, β) συμπτώματα σχετιζόμενα με κακοήθη νόσο, γ) καταστάσεις συνδεόμενες με υπερπαραθυρεοειδισμό, όπως ο κωλικός του νεφρού, το πεπτικό έλκος, η παγκρεατίτιδα και η υπέρταση και δ) πιθανή κατάχρηση γαλακτοκομικών προϊόντων, αντιόξινων, μαγειρικής σόδας ή βιταμινών.

Σε διφορούμενες περιπτώσεις η μέτρηση του ασβεστίου ούρων  24ώρου και η αναλογία χλωρίου/φωσφόρου θα συμβάλλει καθοριστικά στην διαλεύκανση της διάγνωσης. 

Πολλοί υπερπαραθυρεοειδικοί ασθενείς (20%) εργαστηριακά φαίνεται να έχουν φυσιολογική τιμή ΡΗΤ στον ορό. Στις περιπτώσεις αυτές, αν το επίπεδο της ΡΗΤ συσχετισθεί με το επίπεδο της υπερασβεστιαιμίας και δεν κατεβαίνει μετά την ενδοφλέβια φόρτιση ασβεστίου (1000 mg/ημέρα για 2 ημέρες), η διαγνωστική ακρίβεια αυξάνει. Υπό φυσιολογικές συνθήκες σε υπερασβεστιαιμία η ΡΗΤ δεν ανιχνεύεται στον ορό. Αν μετά την ενδοφλέβια έγχυση ασβεστίου η τιμή της ΡΗΤ παραμένει αυξημένη στο αίμα, αυτό αποτελεί ένδειξη ΥΠΘ. 

Η καλοήθης οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία είναι μια σχετικά σπάνια κληρονομική κατάσταση, η οποία παρατηρείται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με μέτρια αύξηση των επιπέδων ασβεστίου και φυσιολογικά επίπεδα ΡΗΤ. Μεταβιβάζεται ως επικρατών χαρακτήρας και οφείλεται σε κληρονομούμενες ετερόζυγες μεταλλάξεις στο γονίδιο CASR που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 3. Ομόζυγες γενετικές μεταλλάξεις σε αυτή την γονιδιακή θέση οδηγούν σε νεογνική υπερασβεστιαιμία, μια κατάσταση που ταχέως αποδεικνύεται θανατηφόρα. Αυτή η κατάσταση διακρίνεται με δυσκολία από τον ήπιο πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Ο πλέον εύστοχος τρόπος για να διαγνωστεί με επιτυχία αυτή η διαταραχή είναι η μέτρηση του χαμηλού ασβεστίου στα ούρα και το θετικό οικογενές ιστορικό υπερασβεστιαιμίας, ειδικά στα παιδιά. Η πιστοποίηση της νόσου  γίνεται με μέτρηση της 24ωρης κάθαρσης ασβεστίου/κρεατινίνης στα ούρα. Εάν η τελευταία είναι κάτω από 0,01, η διάγνωση θεωρείται πιθανή. Οι ασθενείς αυτοί έχουν ισόβια υπερασβεστιαιμία, που δεν διορθώνεται με παραθυρεοειδεκτομή. Η τιμή της ΡΗΤ βρίσκεται στα υψηλότερα φυσιολογικά όρια ή λίγο αυξημένη. Επειδή το ασβέστιο των ούρων είναι ελαττωμένο δεν δημιουργείται νεφρολιθίαση.

Σε άτομα που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά (π.χ. υδροχλωροθειαζίδη/Diuren) παρουσιάζεται αύξηση του ασβεστίου στον ορό, συνήθως λιγότερο από 1 mg/dL, επειδή μειώνουν την νεφρική κάθαρση του ασβεστίου. Οι περισσότεροι ασθενείς στους οποίους παρατηρείται υπερασβεστιαιμία, ενώ λαμβάνουν θειαζίδες έχουν και κάποιο ακόμα αίτιο, το οποίο ευθύνεται για την αύξηση του ασβεστίου. Ο καταλληλότερος τρόπος για να αξιολογηθούν αυτοί οι ασθενείς είναι να αντικατασταθούν οι θειαζίδες με ένα άλλο αντιυπερτασικό φάρμακο και να επαναπροσδιοριστούν τα επίπεδα του ασβεστίου και της ΡΗΤ. Η επαγόμενη από τις θειαζίδες υπερασβεστιαιμία δεν σχετίζεται με αυξημένες τιμές ΡΤΗ σε ασθενείς χωρίς ΥΠΘ.

Υπερασβεστιαιμία επίσης διαπιστώνεται στο 10% των ασθενών με σαρκοείδωση, λόγω της δευτερογενούς αυξημένης δραστηριότητας της 1 υδροξυλάσης της 25-ύδροξυβιταμίνης D στο λεμφοειδή ιστό και στα πνευμονικά μακροφάγα. 

Ο υπερθυρεοειδισμός, ένα ακόμα αίτιο υπερασβεστιαιμίας και υπερασβεστιουρίας, συνήθως διαφοροποιείται διότι ο ασθενής οδηγείται στο κλινικό ιατρό εξαιτίας των εκδηλώσεων της θυρεοτοξίκωσης και όχι της υπερασβεστιαιμίας. Περιστασιακά ένας ηλικιωμένος ασθενής με υπερθυρεοειδισμό μπορεί να είναι υπερασβεστιαιμικός. Η μέτρηση της TSH θα πρέπει να γίνεται σε υπερασβεστιαιμικούς ασθενείς των οποίων τα επίπεδα της ΡΤΗ δεν είναι αυξημένα. Η θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού με αντιθυρεοειδικά φάρμακα έχει ως αποτέλεσμα την ομαλοποίηση των επιπέδων του ασβεστίου στον ορό μέσα σε 8 εβδομάδες.

Η αιμοσυμπύκνωση φαίνεται να είναι ένας άλλος παράγοντας της υπερασβεστιαιμίας, που σχετίζεται με επινεφριδική ανεπάρκεια και φαιοχρωμοκύττωμα, αν και οι τελευταίοι ασθενείς μπορεί να σχετίζονται με παραθυρεοειδικούς όγκους (ΜΕΝ2). Άλλωστε, κάποια φαιοχρωμοκυττώματα είναι γνωστό ότι εκκρίνουν PTH. Άλλες ενδοκρινείς διαταραχές, όπως όγκοι που εκκρίνουν το αγγειοενεργό πεπτικό πεπτίδιο (VIΡώματα), μπορεί να σχετίζονται με υπερασβεστιαιμία. Η πρόσληψη μεγάλων τοξικών ποσοτήτων βιταμίνης D και Α δεν είναι συχνές αιτίες υπερασβεστιαιμίας.

Το σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεων οφείλεται σε υπερβολική κατανάλωση προϊόντων γάλακτος – αντιόξινων τα οποία περιέχουν πολύ ασβέστιο. Αυτοί οι ασθενείς γίνονται νορμοασβεστιαιμικοί μετά την διακοπή αυτών των συνηθειών. Λόγω της υψηλής επίπτωσης του πεπτικού έλκους στον ΥΠΘ, το σύνδρομο γάλακτος – αλκαλικών μπορεί να συνυπάρχει με αυτή την διαταραχή. Στις μέρες μας είναι πολύ σπάνια πλέον η αντιόξινη θεραπεία, αφού είναι διαθέσιμα άλλα πιο αποτελεσματικά φάρμακα όπως είναι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων στην διαχείριση του πεπτικού έλκους.

Νορμοασβεστιαιμία και υπερπαραθυρεοειδισμός

Η νεφρική ανεπάρκεια, η υπεραλβουμιναιμία, η παγκρεατίτιδα, η έλλειψη βιταμίνης D ή μαγνησίου και η υπερβολική πρόσληψη φωσφόρου επιφέρουν την επαναφορά των επιπέδων ασβεστίου στα φυσιολογικά επίπεδα σε ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό. Η διόρθωση αυτών των διαταραχών καταλήγει στην υπερασβεστιαιμία, εάν υφίσταται ΥΠΘ. 

Η επίπτωση του νορμοασβεστιαιμικού υπερπαραθυρεοειδισμού σε ασθενείς με υπεραβεστιουρία και υποτροπιάζουσα νεφρολιθίαση (ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία) δεν είναι γνωστή. Επειδή η συγκέντρωση του ασβεστίου μπορεί να κυμαίνεται θα πρέπει να μετράται τουλάχιστον τρεις ξεχωριστές φορές και χωρίς περίδεση του χεριού. 

Η μέτρηση του ιονισμένου ασβεστίου στον ορό είναι αναγκαία, αφού μπορεί να αυξάνεται σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ολικού ασβεστίου ορού. Εάν ένας ασθενής έχει αυξημένα επίπεδα ιονισμένου ασβεστίου στον ορό καθώς και ΡΤΗ αυτομάτως επιβεβαιώνεται η διάγνωση του νορμοασβεστιαιμικού υπερπαραθυρεοειδισμού. 

Οι τρεις βασικές αιτίες της υπερασβεστιουρίας που οδηγεί στο σχηματισμό της νεφρολιθίασης είναι οι ακόλουθες: α) η αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου από το γαστρεντερικό σωλήνα, β) η αυξημένη νεφρική απώλεια ασβεστίου (ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία) και γ) ο ΠΥΠΘ. Εδώ είναι ιδιαίτερα σημαντική η γνώση περί της πάθησης της ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας.

Οι ασθενείς με υπερασβεστιαιμία λόγω αυξημένης απορρόφησης ασβεστίου από το γαστρεντερικό σωλήνα, παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα ΡΤΗ στον ορό. Αντίθετα, οι ασθενείς με νεφρική υπερασβεστιουρία παρουσιάζουν μεγάλη απώλεια ασβεστίου από τα νεφρικά σωληνάρια και αντιρροπιστικά έχουν υψηλά επίπεδα ΡΤΗ ορού. Αυτοί οι ασθενείς μπορούν να διακριθούν από αυτούς με νορμοασβεστιαιμικό υπερπαραθυρεοειδισμό με βάση την απάντηση στην δοκιμασία χορήγησης των θειαζιδών. Στην υπερασβεστιουρία εξαιτίας νεφρικών απωλειών, τα επίπεδα της ΡΤΗ στον ορό επανέρχονται στο φυσιολογικό, διότι οι θειαζίδες διορθώνουν την υπερβολική απώλεια ασβεστίου, ενώ στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό τα αυξημένα επίπεδα ΡΤΗ στον ορό επιμένουν και ο ασθενής γίνεται συχνά υπερασβεστιαιμικός. Θεραπευτικά στην νεφρική υπερασβεστιουρία χορηγείται μια θειαζίδη (π.χ. υδροχλωροθειαζίδη/Diuren)   και ένα αλκαλοποιητικό των ούρων (Lithoren) για μείωση της λιθογένεσης.

Υπερασβεστιαιμία από νεοπλάσματα

Ο ΠΥΠΘ και οι κακοήθεις νεοπλασίες είναι υπεύθυνες για περισσότερο από 90% όλων των περιπτώσεων υπερασβεστιαιμίας. Ο ΠΥΠΘ είναι πιο συχνός σε εξωτερικούς ασθενείς, ενώ η κακοήθεια αποτελεί την πρώτη αιτία υπερασβεστιαιμίας σε νοσηλευόμενους ασθενείς.

Το 80% των ασθενών με νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία παρουσιάζουν αυξημένη απέκκριση cAMP στα ούρα και αυτό οφείλεται σε ένα χυμικό παράγοντα διαφορετικό από την φυσιολογική ΡΗΤ. Η διαφοροδιάγνωση μεταξύ υπερπαραθυρεοειδισμού λόγω πρωτοπαθούς νόσου των παραθυρεοειδών αδένων και της χυμικής υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας μπορεί σχεδόν πάντα να καθοριστεί με την μέτρηση της ΡΤΗ, η οποία αυξάνεται στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, περιορίζεται όμως στην χυμική υπερασβεστιαιμία της κακοήθειας. Η πρόσφατη έναρξη των συμπτωμάτων, η αυξημένη ΤΚΕ, η αναιμία, ασβέστιο ορού υψηλότερο από 14mg/dl, και αυξημένη δραστηριότητα της αλκαλικής φωσφατάσης, χωρίς ινώδη κυστική οστίτιδα υποδηλώνει χυμική υπερασβεστιαιμία της κακοήθειας, ενώ η ήπια υπερασβεστιαιμία με μακρύ ιστορικό νεφρολιθίασης ή πεπτικού έλκους υποδηλώνει πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Διαγνωσμένη υπερασβεστιαιμία από 6μήνου ή περισσότερο, ουσιαστικά αποκλείει την σχετιζόμενη με υπερασβεστιαιμία κακοήθεια.

Οι νεοπλασματικοί ασθενείς αναφορικά με τα επίπεδα ασβεστίου κατηγοριοποιούνται σε δύο ομάδες: α) εκείνοι που έχουν αιματολογικές παθήσεις και β) αυτοί που πάσχουν από συμπαγείς όγκους. Η ομάδα των ασθενών με αιματολογικές παθήσεις περιλαμβάνει το πολλαπλούν μυέλωμα, μερικές λευχαιμίες και λεμφώματα. Αυτοί οι ασθενείς έχουν οστεολυτικές μεταστάσεις στα οστά. Η αιτία της υπερασβεστιαιμίας είναι η απελευθέρωση κυτοκινών. Αυτοί οι ασθενείς έχουν υψηλά επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου στο αίμα, χαμηλά επίπεδα ΡΤΗ ορού και χαμηλά επίπεδα στα ούρα του cΑΜΡ.

Οι ασθενείς με συμπαγείς όγκους του πνεύμονα, του μαστού, του νεφρού, του παγκρέατος, της κεφαλής, του τραχήλου και της ωοθήκης έχουν συχνά υπερασβεστιαιμία χωρίς να συσχετίζεται με οστικές μεταστάσεις. Αυτοί οι ασθενείς έχουν ανεβασμένα τα επίπεδα του ασβεστίου του ορού αλλά έχουν χαμηλά επίπεδα φωσφόρου και υψηλά επίπεδα στα ούρα cAMP, σε αντίθεση με την ομάδα των αιματολογικών νεοπλασιών. Η υπερασβεστιαιμία αυτή προκαλείται από τον όγκο ο οποίος παράγει ΡΤΗ σχετιζόμενη πρωτεΐνη, η οποία μιμείται τις δράσεις της ΡΤΗ και προκαλεί υπερασβεστιαιμία. Οι εστιακές μεταστάσεις στα οστά οι οποίες υπάρχουν σε πολλούς από αυτούς τους ασθενείς σε προχωρημένη νόσο, δεν θεωρούνται ότι συμβάλλουν σημαντικά στην υπερασβεστιαιμία.

Ασυμπτωματικός υπερπαραθυρεοειδισμός 

Η επιδημιολογία του ΠΥΠΘ μεταβλήθηκε σε μεγάλο βαθμό τα τελευταία χρόνια εξαιτίας των συχνών στοχευμένων βιοχημικών ελέγχων, με αποτέλεσμα η συχνότητα διάγνωσης της νόσου αυξήθηκε κατά 4-5 φορές. Έτσι, η πρόοδος των εργαστηριακών μεθόδων με την χρήση της αυτοματοποιημένης τεχνολογίας για την μέτρηση του ασβεστίου στον ορό, οδήγησε στην εποχή του ασυμπτωματικού υπερπαραθυρεοειδισμού. 

Ως «ασυμπτωματικός» ΠΥΠΘ ορίζεται η απουσία των τυπικών συμπτωμάτων και σημείων που χαρακτηρίζουν τον ΠΥΠΘ, συμπεριλαμβανομένων των μη οστικών, νεφρικών, γαστρεντερικών και νευρομυϊκών εκδηλώσεων. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με ασυμπτωματικό ΥΠΘ ανακαλύπτονται τυχαία σε έλεγχο στο πλαίσιο διερεύνησης της οστεοπόρωσης ή της υπερασβεστιαιμίας. 

Επομένως, η κλασική εμφάνιση του συμπτωματικού ΠΥΠΘ έχει μετατοπιστεί σε ασυμπτωματική διαταραχή. Έτσι σήμερα το 80% των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί και μόνο το 20% έχουν κλινικά εμφανή νόσο. Και ενώ για τους δεύτερους η παραθυρεοειδεκτομή αποτελεί την θεραπεία πρώτης επιλογής, για την πλειονοψηφία των πασχόντων από ασυμπτωματικό ΥΠΘ υπάρχουν διιστάμενες απόψεις αναφορικά με το ποιοι θα πρέπει να χειρουργηθούν και ποιοι θα ενταχθούν σε πρωτόκολλο παρακολούθησης. Οι υποστηρικτές της μη εγχειρητικής αντιμετώπισης των ασθενών με ασυμπτωματικό ΠΥΠΘ βασίστηκε σε μελέτες παρατήρησης που έδειξαν σταθερότητα των βιοχημικών παραμέτρων σε βάθος χρόνου. 

Επομένως, ο ασυμπτωματικός ΠΥΠΘ είναι η  συνηθέστερη μορφή με την οποία ανιχνεύεται σήμερα ο ΠΥΠΘ και συχνά η διάγνωση γίνεται τυχαία σε εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας. Χαρακτηρίζεται δε από τα ακόλουθα ευρήματα:

• Ασβέστιο ορού οριακά αυξημένο ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια (μέχρι 1mg/dl μεγαλύτερο των άνω φυσιολογικών ορίων (δηλαδή 11-11,5 mg).
• PTH ορού ήπια αυξημένη (στο 90% των περιπτώσεων) 1,5-2 φορές υψηλότερη των άνω φυσιολογικών ορίων (δηλ. 100-150 pg/ml) ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια (στο 10% των περιπτώσεων).
• Ασβέστιο ούρων 24ώρου στα ανώτερα φυσιολογικά όρια. 
• Φυσιολογικά φωσφορικά ορού και φυσιολογικό χλώριο  
• Απουσία της τυπικής συμπτωματολογίας του ΠΥΠΘ
• Οστεοπενία κυρίως στο φλοιώδες οστό. 

Ακτινολογικά δεν διαπιστώνονται ιδιαίτερες διαταραχές, αλλά στην μέτρηση της οστικής πυκνότητας τυπικά ανευρίσκονται παθολογικές τιμές στο περιφερικό τριτημόριο της κερκίδας, ενώ στο ισχίο και την οσφύ οι διαταραχές είναι ανεπαίσθητες (σε αντίθεση με την μεταεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση). Την εικόνα συμπληρώνουν μη ειδικά συμπτώματα, όπως αδυναμία, κόπωση, εγγύς νευρομυοπάθεια και κατάθλιψη. Τέλος, σε ασθενείς με ήπια μορφή της νόσου, μπορεί ο ασυμπτωματικός ΥΠΘ να εκδηλωθεί ακόμα και με φυσιολογικό ιονισμένο ασβέστιο ορού και αυξημένη ΡΗΤ, εικόνα που ίσως παριστά την πιο πρώιμη εκδήλωση της νόσου.  Επισημαίνεται ότι η διαφοροδιάγνωση του νορμοασβεστιαιµικού ΠΥΠΘ προϋποθέτει τον προσεκτικό αποκλεισµό όλων των πιθανών αιτίων της δευτεροπαθούς αύξησης της τιµής της ΡΗΤ (δυσαπορρόφηση ασβεστίου, ανεπάρκεια βιταμίνης D, ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία, λήψη θειαζιδών, λιθίου, οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία και τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας).

Στην διαχείριση των ασθενών με ασυμπτωματικό ΥΠΘ, είναι χρήσιμη η γνώση της φυσικής ιστορίας της νόσου. Στην κατηγορία αυτή των ασθενών παρατηρείται αύξηση της θνητότητας όταν οι τιμές ασβεστίου ορού υπερβαίνουν τα 0,75mg/dl   πάνω από το φυσιολογικό καθώς και αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, των διαταραχών λιπιδίων, των διαταραχών ανοχής γλυκόζης και των οστικών διαταραχών, άρα και της νοσηρότητας. Επίσης, οι ασυμπτωματικοί ασθενείς με ήπιο ΥΠΘ έχουν διαταραγμένη ποιότητα ζωής και περισσότερα ψυχολογικά συμπτώματα σε σχέση με τους υγιείς.

Οι παράγοντες που καθορίζουν τον τρόπο αντιμετώπισης του ασυμπτωματικού ΥΠΘ σχετίζονται με την πιθανότητα εξέλιξης της νόσου και την δυσμενή επίδρασή του στην καρδιακή λειτουργία, στην ανοχή στην γλυκόζη, στο μεταβολισμό των λιπιδίων, σε νευροψυχολογικές διαταραχές και στην ποιότητα ζωής του αρρώστου. Εμφανής είναι και η συσχέτιση της αυξημένης καρδιαγγειακής θνητότητας με τις υψηλές τιμές ΡΗΤ. Ωστόσο, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στην αξιολόγηση της οστεοπόρωσης, των επαγόμενων καταγμάτων, των νευρομυϊκών διαταραχών, καρδιαγγειακής νόσου, γαστρεντερικών συμπτωμάτων και εμμηνόπαυσης για την απόφαση του τρόπου αντιμετώπισης.

Κριτήριο για την επιλογή των ασθενών που πρόκειται να υποβληθούν σε παραθυρεοειδεκτομή αποτελεί η παρουσία ενός τουλάχιστον από τα παρακάτω: 

• Ασβέστιο ορού τουλάχιστον 1mg/dl πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, δηλαδή > 11,5 mg/dL.
• Ασβέστιο ούρων 24ωρου >400mg/dl.
• Κάθαρση κρεατινίνης τουλάχιστον 30% μικρότερη της φυσιολογικής τιµής ή GFR<60ml/min.
• Οστική πυκνότητα: Τ-score <2,5 σε οποιαδήποτε θέση του σκελετού (αντιβράχιο, αυχένας μηριαίου, ΟΜΣΣ).
• Ένας ή περισσότεροι νεφρικοί λίθοι στην απλή ακτινογραφία.
• Ηλικία: <50 ετών. 
• Αποτυχία φαρμακευτικής αγωγής.
• Δεν είναι δυνατή η ιατρική παρακολούθηση του ασθενούς.
• Συνυπάρχουσα πάθηση που περιπλέκει την κλινική εικόνα.

Οι περισσότεροι ασθενείς δεν πληρούν τα κριτήρια για χειρουργική αντιμετώπιση και διαδράμουν ανεπίπλοκα για πολλά χρόνια. Σε ποσοστό 30% των ασθενών με ασυμπτωματικό ΠΥΠΘ τεκμηριώνεται εξέλιξη της νόσου με επιδείνωση της υπερασβεστιαιμίας, της υπερασβεστιουρίας ή της απώλειας της οστικής μάζας εντός της 10ετίας από την αρχική διάγνωση. Η ηλικία φαίνεται να επηρεάζει καθοριστικά την πρόγνωση (τριπλάσια πιθανότητα επιδείνωσης σε ηλικίες <50 ετών). 

Η συντηρητική αντιμετώπιση με τακτική παρακολούθηση και φαρμακευτική αγωγή, είναι ο συνηθέστερος τρόπος διαχείρισης των ασθενών με ασυμπτωματικό ΠΥΠΘ. Η συστηµατική παρακολούθηση των ασθενών που δεν έχουν κατά την διάγνωση ένδειξη παραθυρεοειδεκτομής θεωρείται η πλέον ενδεδειγμένη, αφού δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί ποιοι  θα παρουσιάσουν επιδείνωση. Απαραίτητη είναι επίσης και η παρακολούθηση των ασθενών που δεν αντιμετωπίζονται χειρουργικά λόγω άρνησης ή λόγω συννοσηρότητας, ή δεν πληρούν τα παραπάνω κριτήρια. Η παρακολούθηση των ασθενών με ασυμπτωματικό ΠΥΠΘ εκτείνεται και πέραν της δεκαετίας, με βιοχημικούς δείκτες και οστεοπυκνομετρία, γιατί η εξέλιξη της νόσου είναι απρόβλεπτη. Η παρακολούθηση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει:

• Ολικό ασβέστιο, ΡΗΤ και κρεατινίνη ορού ανά 6µηνο.
• Ασβέστιο ούρων 24ωρου μόνο κατά την αρχική εκτίµηση και κάθε 1-2 έτη.
• Κάθαρση κρεατινίνης μόνο αν η κρεατινίνη ορού αυξηθεί.
• Οστική πυκνότητα ετησίως σε 3 θέσεις (ΟΜΣΣ, ισχίο, κερκίδα) κάθε 1-2 έτη. 

Εάν υπάρχει σταθερότητα των ευρημάτων για διάστημα 3-4 ετών, το μεσοδιάστημα παρακολούθησης μπορεί να αυξηθεί.

Μέχρι σήµερα δεν υπάρχει κάποια κοινά αποδεκτή συντηρητική θεραπεία για τον ασυμπτωματικό ΠΥΠΘ. Τα διφωσφονικά (Αλεδρονάτη/Fοsamax, ρισεδρονάτη/Actonel, Ετιδρονάτη/Ostopor, κλοδρονάτη/Bonefos, Ζολεδρονικό οξύ/Aclasta) και η ραλοξιφαίνη/Evista χρησιμοποιούνται στην αντιµετώπιση της υπερασβεστιαιµίας και της οστεοπόρωσης, µε άγνωστο όµως αποτέλεσμα  στην κλινική έκβαση της νόσου. 

Μια άλλη κατηγορία φαρμάκων είναι τα ασβεστιοµιµητικά (calcimimetics), τα οποία αναπτύχθηκαν τα τελευταία χρόνια µε την προοπτική να αποτελέσουν ειδική θεραπεία της νόσου. Συνδεόµενα µε τους υποδοχείς ασβεστίου προκαλούν αλλοστερική µεταβολή της δοµής τους και αυξάνουν την ευαισθησία τους στα κυκλοφορούντα επίπεδα ασβεστίου, ελαττώνοντας έτσι την έκκριση της PTH. Συγκεκριμένα το δεύτερης γενιάς φάρμακο σινακαλσέτη (Cinacalcet/Mimpara) παρουσιάζει ικανοποιητική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Αυτή ομαλοποιεί τα επίπεδα ασβεστίου αίματος και ελαττώνει την PTH χωρίς να αυξάνει την νεφρική απέκκριση του ασβεστίου.

Τέλος, οι ασθενείς αυτοί ενθαρρύνονται να λαμβάνουν τις φυσιολογικές ποσότητες ασβεστίου και βιταμίνης D και να διατηρούν συνήθειες φυσικής άσκησης και καλής ενυδάτωσης.

Απεικονιστική εντόπιση αδενωμάτων

Η διάγνωση του ΠΥΠΘ οριστικοποιείται με βάση τις μεταβολικές διαταραχές και οι δοκιμασίες εντοπισμού δεν χρησιμοποιούνται για την τεκμηρίωση της διάγνωσης. Μια πλειάδα εξετάσεων διατίθενται για την εντόπιση της θέσης του παθολογικού αδένα. Αυτές ταξινομούνται σε επεμβατικές και μη επεμβατικές.

Μη επεμβατικές εξετάσεις 

Οι μη επεμβατικές εξετάσεις προεγχειρητικής εντόπισης περιλαμβάνουν: α) το σπινθηρογράφημα με sestamibi, με ή χωρίς την υπολογιστική τομογραφία μονοφωτονικής εκπομπής (SPECT, single photon emission computed tomography), β) το υπερηχογράφημα, γ) την αξονική τομογραφία (CT), δ) την μαγνητική τομογραφία (MRI) και ε) το σπινθηρογράφημα με θάλιο/τεχνήτιο. Επιπρόσθετα, η τετραδιάστατη αξονική τομογραφία (4D-CT) και η PET (positron emission tomography) είναι χρήσιμες στον εντοπισμό των παραθυρεοειδών προεγχειρητικά. Από τις προαναφερόμενες εξετάσεις το σπινθηρογράφημα με sestamibi είναι η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη και πιο ακριβής μέθοδος, με ευαισθησία μεγαλύτερη από 80% στην ανίχνευση των αδενωμάτων των παραθυρεοειδών. 

Το sestamibi, επίσης γνωστό και ως Cardiolite, είναι ένας ραδιενεργός παράγοντας που αρχικά χρησιμοποιήθηκε για την καρδιακή απεικόνιση. Αποτελεί ένα μονοσθενές λιπόφιλο κατιόν που διαχέεται παθητικά μέσα από τις κυτταρικές μεμβράνες και συγκεντρώνεται στα μιτοχόνδρια. Έτσι, συσσωρεύεται επιλεκτικά στον πλούσιο σε μιτοχόνδρια αδενωματώδη και υπερπλαστικό παραθυρεοειδικό ιστό λόγω της πλούσιας αγγείωσης. Ο υπερλειτουργικός παραθυρεοειδικός ιστός απεικονίζεται στις καθυστερημένες λήψεις, λόγω της βραδείας έκπλυσης του ραδιονουκλιδίου από αυτόν, σε σύγκριση με τον θυρεοειδικό ιστό. Η ενιαία φύση των νουκλεοτιδίων, ο μικρός χρόνος ημίσειας ζωής και το υψηλό ενεργειακό profile αυτού του παράγοντα αποτελούν πλεονεκτήματα έναντι του σπινθηρογραφήματος με θάλιο/τεχνήτιο. Έτσι, η απεικόνιση με επιλεκτική σήμανση εμφανίζεται σαν μια καινοτόμος πρόοδος έναντι του σπινθηρογραφήματος με θάλιο και αποτελεί κομβική παράμετρο στην προεγχειρητική εντόπιση. 

Το σπινθηρογράφημα με sestamibi πραγματοποιείται προεγχειρητικά για την εντόπιση των αδενωμάτων των παραθυρεοειδών αδένων και έχει ευαισθησία >80%. Τα ποσοστά αυτά μειώνονται σε ασθενείς με α) υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων β) πολυαδενική νόσο γ) δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και δ) σε χειρουργημένους ασθενείς.   

Το σπινθηρογράφημα με sestamibi συμπληρώνεται με υπερηχογράφημα τραχήλου υψηλής ευκρίνειας. Όταν οι δύο αυτές εξετάσεις συνδυάζονται μπορούν να ανιχνεύσουν αδενώματα με ευαισθησία >85% και είναι περισσότερο χρήσιμα στην ανίχνευση ενδοθυρεοειδικών παραθυρεοειδών. Η SPECT, όταν συνδυάζεται με sestamibi αυξάνει την ικανότητα εντόπισης των έκτοπων παραθυρεοειδικών αδενωμάτων, όπως εκείνα που βρίσκονται βαθιά στον τράχηλο ή στο μεσοθωράκιο. Ειδικά, το SPECT μπορεί να αναγνωρίσει εάν ένα αδένωμα εντοπίζεται στο πρόσθιο ή οπίσθιο μεσοθωράκιο (αορτοπνευμονικό παράθυρο), δίνοντας έτσι την δυνατότητα στον χειρουργό να σχεδιάσει την εγχειρητική στρατηγική αναλόγως. 

Το σπινθηρογράφημα βασίζεται στην αυξημένη λειτουργικότητα του παραθυρεοειδούς, οπότε καταρχάς μας ενημερώνει για την παρουσία παθολογικού παραθυρεοειδικού ιστού, ενώ μας δίνει λίγες πληροφορίες αναφορικά με την εντόπισή του (δεξιά ή αριστερή τραχηλική χώρα). Στην κλινική πράξη το σπινθηρογράφημα με sestamibi χρησιμοποιείται προεγχειρητικά από το χειρουργό για να επιλέξει την πλευρά του τραχήλου που θα ξεκινήσει η χειρουργική διερεύνηση. Ταυτόχρονα γίνεται διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ και με βάση τα ευρήματα αποφασίζεται εάν είναι απαραίτητη και η χειρουργική διερεύνηση στο  ετερόπλευρο ημιμόριο του τραχήλου. Η στόχευση αυτής της τακτικής είναι να περιοριστούν οι διεγχειρητικοί κίνδυνοι και να ελαττωθεί ο χειρουργικός χρόνος. 

Η προσθήκη της SPECT βελτιώνει την ακρίβεια του εντοπισμού, επιτρέποντας την απεικονιστική εντόπιση στο οριζόντιο επίπεδο. Έτσι, προσφέρει σημαντική βοήθεια στην εντόπιση μικρότερων και οπισθίως εντοπιζόμενων αδενωμάτων. Εφόσον η εξέταση θεωρηθεί διαγνωστική, ενδεχομένως δεν απαιτείται η εκτέλεση άλλων διαγνωστικών εξετάσεων, εκτός και υπάρχει υποψία συνυπάρχουσας βλάβης στο θυρεοειδή αδένα. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα παρατηρούνται επί συνύπαρξης και άλλων ενεργών μεταβολικά ιστών, όπως στην περίπτωση λανθάνοντος καρκινώματος ή του υπερπλαστικού θυρεοειδικού ιστού. Η προσθήκη του  υπερηχογραφήματος στις περιπτώσεις αυτές είναι εξαιρετικά χρήσιμη.

Το υπερηχογράφημα αποτελεί μια αξιόλογη μη επεμβατική μέθοδο, χαμηλού κόστους και είναι εξαιρετικά χρήσιμη σε ασθενείς με συνυπάρχουσα νόσο του θυρεοειδούς και ειδικά επί παρουσίας όζων. Έχει ποσοστό αληθώς θετικών αποτελεσμάτων 62%, ενώ, όταν συνδυάζεται με sestamibi, το ποσοστό αυτό αναβιβάζεται στο 90%. Τα αποτελέσματα του υπερηχογραφήματος βελτιώνονται  με την κυτταρολογική εξέταση του υλικού μετα από παρακέντηση δια λεπτής βελόνης του ύποπτου όζου (FNA), σε συνδυασμό με την ταχεία μέτρηση της ΡΤΗ στο δείγμα της FNA. Επίπεδα ΡΤΗ 10πλάσια αυτών του ορού του αίματος επιβεβαιώνουν την παρουσία του παθολογικού παραθυρεοειδικού ιστού στο δείγμα.

Το υπερηχογράφημα και το σπινθηρογράφημα έχουν χαμηλή ευαισθησία στην υπερπλασία (35% και 45% αντίστοιχα) και στο διπλό αδένωμα (16% και 30% αντίστοιχα). Όταν υπάρχουν ασαφή ή διφορούμενα απεικονιστικά ευρήματα και ασυμφωνία των απεικονιστικών εξετάσεων, διενεργείται τετραδιάστατη αξονική τομογραφία τραχήλου (4DCT), της οποίας η διαγνωστική αξιοπιστία εξαρτάται από την εμπειρία του εξεταστή. Γι’ αυτό τον λόγο, ο χειρουργός θα πρέπει να έχει βασικές γνώσεις της τεχνικής και να μελετά τα απεικονιστικά ευρήματα μαζί με τον ακτινολόγο. 

Η απεικόνιση με CT και MRI παρέχει τοπογραφική απεικόνιση και είναι χρήσιμη σε περιπτώσεις έκτοπων παραθυρεοειδών αδένων στο μεσοθωράκιο, πίσω από τον οισοφάγο, στην καρωτιδική θήκη και σε άλλες θέσεις. Τα αδενώματα των παραθυρεοειδών εμφανίζουν έντονο σήμα στις Τ2 ακολουθίες. Αυτές οι απεικονιστικές μέθοδοι κατά κανόνα διενεργούνται μεταγενέστερα, για την επιβεβαίωση ενός έκτοπου παραθυρεοειδούς αδένα που έχει εντοπιστεί  με σπινθηρογράφημα με sestamibi ή πριν από κάποια επανεπέμβαση.

Οι επεμβατικές εντοπιστικές μέθοδοι χρησιμοποιούνται κατ’ εξοχήν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επανεπέμβαση, μετά από αποτυχημένη προσπάθεια χειρουργικής αφαίρεσης ενός αδενώματος, σε περίπτωση εμμένουσας ή υποτροπιάζουσας νόσου ή σε περιπτώσεις αρνητικών ή αμφιλεγόμενων αποτελεσμάτων από τις μη επεμβατικές απεικονιστικές μεθόδους.

Επεμβατικές εξετάσεις 

Η πιο αξιόπιστη επεμβατική εντοπιστική μέθοδος είναι η εκλεκτική αγγειογραφία με λήψη φλεβικού δείγματος για μέτρηση της PTH. Η μέθοδος αυτή είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική σε συνδυασμό  με την ταχεία μέτρηση της PTH στο θάλαμο αγγειογραφίας, επιτρέποντας σε πραγματικό χρόνο την αξιολόγηση των επιπέδων της PTH με ταυτόχρονη ανατομική συσχέτιση. Στην αρτηριακή φάση της εξέτασης τα αδενώματα των παραθυρεοειδών εμφανίζουν χαρακτηριστική εστιακή συγκέντρωση του σκιαγραφικού λόγω της αυξημένης αγγείωσης. Η ευαισθησία της μεθόδου ανέρχεται στο 60%. Λόγω της υψηλής εξειδίκευσης και της μεγάλης χρονικής διάρκειας αυτών των επεμβατικών εξετάσεων, είναι προτιμότερο οι ασθενείς αυτοί να παραπέμπονται σε εξειδικευμένα κέντρα με μεγάλη εμπειρία, προκειμένου να εκτελεσθούν με απόλυτα ορθό τρόπο.

Συντηρητική θεραπεία  

Στο παρελθόν δοκιμάστηκαν ποικίλες φαρμακευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση του  ΥΠΘ, όπως η χορήγηση διφωσφονικών, ασβεστιομιμητικών (αλενδρονάτη, σινακαλσέτη/cinacalcet), συμπληρωμάτων βιταμίνης D και ασβεστίου. Ορισμένες μελέτες έδειξαν μικρές επιδράσεις στις συγκεντρώσεις ασβεστίου ορού, στην οστική πυκνότητα και σε άλλα τελικά καταληκτικά σημεία. Ειδικότερα, τα διφωσφονικά μειώνουν τις συγκεντρώσεις ασβεστίου ορού παροδικά και χρησιμοποιούνται στην οξεία αντιμετώπιση της  υπερασβεστιαιμίας, αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματικά στην ρύθμιση του ασβεστίου μακροπρόθεσμα. Η ανάκαμψη των επιπέδων ασβεστίου αποδίδεται στην ταυτόχρονη αύξηση της PTH, η οποία επηρεάζει την νεφρική απορρόφηση του ασβεστίου, αυξάνοντας τα επίπεδά του. Από την άλλη πλευρά, τα διφωσφονικά μειώνουν τον κύκλο οστικής εναλλαγής, όπως φαίνεται από βιοχημικούς δείκτες και αυξάνουν αξιόλογα την οστική πυκνότητα ειδικά στον δοκιδώδη ιστό. 

Η σινακαλσέτη είναι αποτελεσματική στην μείωση και ομαλοποίηση του ασβεστίου σε όλο το κλινικό φάσμα της νόσου. Σε αντίθεση με τα διφωσφονικά, δεν χάνει την ικανότητα για μείωση του ασβεστίου ορού με την πάροδο του χρόνου. Ενδέχεται να μειώνει ταυτόχρονα την συγκέντρωση PTH, αν και σε λιγότερο σημαντικό βαθμό. Επιπρόσθετα, μειώνει την απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα με αποτέλεσμα την μείωση της νεφρολιθίασης και της μικρολιθίασης. Παρ’ όλα αυτά, ο κύκλος οστικής εναλλαγής, εμφανίζεται αμετάβλητος και η οστική πυκνότητα δεν παρουσιάζει βελτίωση, με αποτέλεσμα να μην αποτελεί βέλτιστη επιλογή για ασθενείς με οστική νόσο. 

Τα διαθέσιμα δεδομένα για τις επιδράσεις της δενοσουμάμπης (denosumab) ή του ζολενδρονικού οξέος στον ΠΥΠΘ είναι περιορισμένα. Νέα φάρμακα που βρίσκονται  υπό αξιολόγηση είναι το etelcalcitide. 

Χειρουργική θεραπεία 

Ποσοστό 85% των περιπτώσεων ΠΥΠΘ οφείλεται σε μονήρες παραθυρεοειδές αδένωμα, 9% σε υπερπλασία όλων των αδένων, 5% σε πολλαπλά αδενώματα ενώ σε λιγότερο από 1% σε καρκίνο των παραθυρεοειδών. Ως αδένωμα χαρακτηρίζουμε την εντοπισμένη σε έναν αδένα αλλοίωση και ως διάχυτη υπερπλασία την διαταραχή που εντοπίζεται σε πολλούς. 

Διακρίνονται δύο μορφές ΠΥΠΘ: α) η οικογενής και β) η σποραδική μορφή. Όταν η νόσος αποτελεί μέρος οικογενών συνδρόμων συνήθως οφείλεται σε διάχυτη υπερπλασία. Η υπόνοια τίθεται από το οικογενειακό ιστορικό, την ηλικία του ασθενούς (<40ετών) και την πολλαπλή εντόπιση. 

Η παραθυρεοειδεκτομή (ΠΘΕ) από εξειδικευμένους χειρουργούς αποτελεί την πιο αποτελεσματική και ουσιαστικά την μοναδική επιλογή για την οριστική θεραπεία του ΠΥΠΘ. Η επιτυχία της σε εξειδικευμένα χειρουργικά κέντρα και ιατρικό προσωπικό με υψηλό αριθμό παραθυρεοειδεκτομών κυμαίνεται στο 90-95%. Η παραθυρεοειδεκτομή θα πρέπει να προσφέρεται βασικά σε όλους τους ασθενείς με ΠΥΠΘ, εκτός από εκείνους στους οποίους οι εγχειρητικοί κίνδυνοι καθιστούν την επέμβαση απαγορευτική.

Ειδικές κατηγορίες ΠΥΠΘ 

Νόσος πολλαπλών αδενωμάτων (ΝΠΑ)

Η νόσος των πολλαπλών αδενωμάτων (ΝΠΑ) χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλών παραθυρεοειδικών αδενωμάτων ταυτόχρονα. Συνήθως οφείλεται είτε σε διπλό αδένωμα είτε σε υπερπλασία και των τεσσάρων παραθυρεοειδών αδένων. Στην νόσο αυτή παρατηρείται μεγάλη συχνότητα  εμμένουσας νόσου μετά την χειρουργική εξαίρεση ενός παθολογικού παραθυρεοειδούς. 

Η συχνότητα της ΝΠΑ σε ασθενείς με ΠΥΠΘ είναι 10%. Από αυτούς, στο 50% υπάρχει υπερπλασία και στους 4 παραθυρεοειδείς αδένες ενώ στο υπόλοιπο 50% διπλό αδένωμα. Η ηλικία επηρεάζει σημαντικά την εμφάνιση της νόσου, με μεγαλύτερη επίπτωση σε άτομα ηλικίας >65 ετών. Ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει την εμφάνιση της ΝΠΑ στον ΠΥΠΘ είναι τα μειωμένα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα καθώς και τα φυσιολογικά επίπεδα παραθορμόνης (36-58%). Παράλληλα, ασθενής με ΠΥΠΘ που υποβάλλονται σε θεραπεία με λίθιο έχουν 50% πιθανότητα να αναπτύξουν ΝΠΑ, ενώ η παχυσαρκία (BMI>40) αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου στο διπλάσιο. 

Οι υγιείς παραθυρεοειδείς αδένες τυπικά είναι μικρότεροι, γεγονός που καθιστά την ανεύρεση τους δυσκολότερη και ως εκ τούτου υπάρχει μεγάλη πιθανότητα χειρουργικής αποτυχίας. Η χειρουργική θεραπεία της νόσου αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση και απαιτείται εμπειρία καθώς και ευθυκρισία του χειρουργού. Να σημειωθεί ότι για ένα αριθμό ασθενών με ΝΠΑ η οριστική θεραπεία θα επιτευχθεί με αμφοτερόπλευρη διερεύνηση του τραχήλου. 

Σε ασθενείς με ΝΠΑ η διαγνωστική ακρίβεια των απεικονιστικών μεθόδων είναι σημαντικά χαμηλή. Οι αρνητικές απεικονίσεις θέτουν ισχυρά την υπόνοια για παρουσία μικρού αδενώματος ή ΝΠΑ. Η ευαισθησία του σπινθηρογραφήματος με 99mTcMIBI για την υπερπλασία είναι 44% και για το διπλό αδένωμα 30%, ενώ  του υπερηχογραφήματος 34% και 16% αντίστοιχα. Χρήσιμη στην διάγνωση της ΝΠΑ είναι η 4DCT με 55% ευαισθησία και κύριο μειονέκτημα ότι ως δυναμική εξέταση εξαρτάται από την εμπειρία του εξεταστή. Ο συνδυασμός CT/MRI έχει ευαισθησία 40% και η PET – CT χολίνης 70%. Την μεγαλύτερη διαγνωστική ευαισθησία στην πολυαδενωματώδη νόσο παρουσιάζει ο συνδυασμός MIBI και SPECT/CT με ποσοστό 66%.

Σε μια προσπάθεια να προβλεφθεί προεγχειρητικά η ΝΠΑ, το 2006 ο Kebebew πρότεινε το CaPTHUS score. Σύμφωνα μ’ αυτό, ένας βαθμός προστίθεται για κάθε ένα από τα ακόλουθα: ασβέστιο >12mg/dl, τιμή PTH διπλάσια του φυσιολογικού, θετικό εύρημα στο υπερηχογράφημα, σπινθηρογράφημα ΜΙΒΙ θετικό για μονήρες αδένωμα, «τοπογραφική» συμφωνία μεταξύ υπερηχογραφήματος και σπινθηρογραφήματος MIBI. Όταν το score είναι ίσο ή >3 τότε η πιθανότητα παρουσίας ενός παθολογικού αδένα είναι >97%, ενώ για score ίσο ή κάτω από 2 η πιθανότητα ΝΠΑ είναι <30%. 

Η επικρατούσα θεραπευτική προσέγγιση της ΝΠΑ είναι η αμφοτερόπλευρη διερεύνηση του τραχήλου και ιδανικά θα πρέπει να αναγνωρίζονται όλοι οι παραθυρεοειδείς αδένες, πριν την εκτομή. Όσον αφορά το διπλό αδένωμα, στην πλειονότητα τους είναι αμφοτερόπλευρα και η παρουσία τους εγείρει την ισχυρή υποψία νόσου και των τεσσάρων αδένων. 

Σε υπερπλασία και των τεσσάρων παραθυρεοειδών αδένων η επέμβαση εκλογής είναι η υφολική παραθυρεοειδεκτομή. Η θεραπεία αυτή είναι αποτελεσματική στο 97% των περιπτώσεων και έχει υποδεέστερη πρόγνωση σε ασθενείς με απεικονιστικά αρνητική νόσο και διπλό αδένωμα. Η στοχευμένη χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με ταύτιση υπερηχογραφικών ευρημάτων και ΜΙΒΙ και την διεγχειρητική μέτρηση παραθορμόνης. Αποτυχία πτώσης της τιμής της παραθορμόνης διεγχειρητικά πρέπει να ακολουθείται από αμφοτερόπλευρη διερεύνηση του τραχήλου.

Υπερπλασία παραθυρεοειδών αδένων

Όταν όλοι οι παραθυρεοειδείς αδένες είναι διογκωμένοι, τότε μάλλον πρόκειται για υπερπλασία των παραθυρεοειδών. Η κατάσταση αυτή απαντάται σε ποσοστό 9% των ασθενών με ΠΥΠΘ. Αυτοί οι αδένες είναι συχνά λοβώδεις, ποικίλλουν σε μέγεθος και συνήθως στην άκρη τους δεν φέρουν φυσιολογικό παραθυρεοειδικό ιστό, όπως παρατηρείται στα τυπικά αδενώματα. Είναι συχνά δύσκολο να διακριθούν τα πολλαπλά αδενώματα από την υπερπλασία με ποικίλο μέγεθος αδένων. Συνήθως όμως στην υπερπλασία όλοι οι παραθυρεοειδείς αδένες έχουν το ίδιο μέγεθος και βρίσκονται σε τυπικές θέσεις. 

Στην περίπτωση που βρεθεί διπλό αδένωμα θα πρέπει να αναγνωριστούν όλοι οι παραθυρεοειδείς αδένες. Υπάρχει πιθανότητα τότε να πρόκειται για ασθενή με διάχυτη υπερπλασία. Σε αμιγή περίπτωση διπλού αδενώματος, η τιμή της PTH πέφτει κατά 25% περίπου σε σχέση με την τιμή αναφοράς μετά την αφαίρεση του πρώτου αδενώματος και περίπου 75% μετά την αφαίρεση του δεύτερου αδενώματος.

Οι ασθενείς με υπερπλασία αντιμετωπίζονται με υφολική παραθυρεοειδεκτομή ή με ολική παραθυρεοειδεκτομή και αυτομεταμόσχευση. Από τις δύο μεθόδους υπερέχει η υφολική παραθυρεοειδεκτομή, επειδή ο αυτομεταμοσχευμένος ιστός μπορεί να μην λειτουργήσει σε ποσοστό 5% των περιπτώσεων. 

Και οι τέσσερις παραθυρεοειδείς αδένες αναγνωρίζονται και κινητοποιούνται προσεκτικά. Όταν όλοι οι παραθυρεοειδείς αδένες είναι υπερπλαστικοί, ένα μεταλλικό clip τιτανίου τοποθετείται στην θέση του περισσότερο φυσιολογικού αδένα, ο οποίος αφαιρείται μερικώς αφήνοντας ένα υπόλειμμα 50mg, φροντίζοντας παράλληλα για την διατήρηση της αιματικής του άρδευσης. Προτιμάται η υφολική εκτομή ενός κάτω αδένα, γιατί, λόγω της πρόσθιας θέσης μπορεί πιο εύκολα να προσεγγιστεί σε περίπτωση υποτροπής. Ο τετμημένος παραθυρεοειδικός ιστός επιβεβαιώνεται με βιοψία ή μέτρηση της ιστικής ΡΤΗ. Αφού βεβαιωθούμε για την βιωσιμότητα του υπολειπόμενου ιστού, αφαιρούνται οι άλλοι τρεις υπερπλαστικοί αδένες. Εάν υπάρχει αμφιβολία για την βιωσιμότητά του, επιλέγεται άλλος αδένας για υφολική εκτομή και το αρχικό υπόλειμμα αφαιρείται. Σε υφολική παραθυρεοειδεκτομή δεν γίνεται αυτομεταμόσχευση παραθυρεοειδικού ιστού στους μυς, εφόσον μπορεί να διατηρηθεί ορθότοπα και η ακριβής θέση του να σημανθεί με clip. Επωφελής είναι τότε η κρυοσυντήρηση παραθυρεοειδικού ιστού για ενδεχόμενη μελλοντική χρήση, επί υποπαραθυρεοειδισμού.

Σε ασθενείς με υπερπλασία,  η παραθυρεοειδεκτομή συμπληρώνεται με ανώτερη αυχενική θυμεκτομή, επειδή υπεράριθμοι αδένες εμφανίζονται ως και στο 20% των ασθενών. Η πιθανότητα να καταστεί ο ασθενής απαραθυρεοειδικός αποτελεί βαριά αναπηρία και πρέπει να αποφεύγεται. Στην περίπτωση αυτή γίνεται αυτομεταμόσχευση του κρυοσυντηρημένου παραθυρεοειδικού ιστού.

Οικογενής ΠΥΠΘ

Ο ΠΥΠΘ είναι συνήθως σποραδικός αλλά μπορεί να εμφανιστεί στο πλαίσιο εκδήλωσης διαφόρων κληρονομικών συνδρόμων πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (ΜΕΝ1, ΜΕΝ2). Ο κληρονομικός ΠΥΠΘ επίσης μπορεί να εμφανιστεί ως μεμονωμένος οικογενής ΥΠΘ (μη ΜΕΝ) ή οικογενής ΥΠΘ με όγκους της γνάθου. Η διάγνωση του οικογενούς ΠΥΠΘ είναι εφικτή προεγχειρητικά σε ποσοστό περίπου 85% των ασθενών που πάσχουν απ’ αυτό. Επιπλέον, οι ασθενείς με κληρονομικό ΥΠΘ έχουν υψηλότερη συχνότητα πολυαδενωματώδους νόσου, πολυάριθμων αδενωμάτων και υποτροπιάζουσας ή εμμένουσας νόσου. Οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται πιο επιμελημένη και επιθετική χειρουργική προσέγγιση και δεν είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για συντηρητικές – εστιακού τύπου χειρουργικές προσεγγίσεις.

Συστήνεται προεγχειρητικά η πραγματοποίηση σπινθηρογραφήματος με sestamibi και υπερηχογραφήματος υψηλής ευκρίνειας σε ασθενείς με οικογενή ΥΠΘ για την ανάδειξη πιθανών έκτοπων αδενωμάτων. Χειρουργικά εκτελείται κλασική αμφοτερόπλευρη χειρουργική διερεύνηση του τραχήλου, μαζί με αμφοτερόπλευρη αυχενική θυμεκτομή, ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα των εξετάσεων εντοπισμού. Τόσο η υφολική παραθυρεοειδεκτομή όσο και η ολική παραθυρεοειδεκτομή με ετερότοπη αυτομεταμόσχευση είναι αποδεκτές επεμβάσεις. Ο εξαιρεθείς παραθυρεοειδικός ιστός είναι δόκιμο να διαφυλάσσεται σε κρυοσυντήρηση για ενδεχόμενη μελλοντική χρήση. Εάν βρεθεί μόνο ένα αδένωμα σε ασθενείς με οικογενή ΠΥΠΘ, το αδένωμα αφαιρείται μαζί με τον ομόπλευρο φυσιολογικό παραθυρεοειδή αδένα. Από τους φυσιολογικούς αδένες στην αντίπλευρη μεριά λαμβάνεται βιοψία και η θέση τους σημαίνεται με μεταλλικό clip, έτσι ώστε, σε περίπτωση υποτροπής της νόσου στο μέλλον, να διερευνηθεί η μία μόνο πλευρά του τραχήλου.

Σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (ΜΕΝ)

Ο ΥΠΘ μπορεί να εμφανιστεί στο πλαίσιο των συνδρόμων πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας. Τα ΜΕΝ κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατές γονίδιο. Οι όγκοι εκδηλώνονται σε πολλά συστήματα και μπορεί να είναι καλοήθεις ή κακοήθεις. Ενδέχεται, επίσης, να εμφανιστούν ταυτόχρονα στα επιμέρους όργανα ή ετερόχρονα. 

ΜΕΝ 1 ή σύνδρομο Wermer

Το 90% των ασθενών που πάσχουν από σύνδρομο MEN 1 εμφανίζουν ταυτόχρονα: α) υπερπαραθυρεοειδισμό, β) όγκους από νησιδιακά κύτταρα του παγκρέατος και γ) όγκους της υπόφυσης. Άλλοι όγκοι που παρατηρούνται στο σύνδρομο MEN 1 είναι το γαστρίνωμα και σπανιότερα το καρκινοειδές, τα λιπώματα, τα δερματικά αιμαγγειώματα και οι κακοήθεις όγκοι του παγκρέατος.

Το σύνδρομο MEN 1 εκδηλώνεται συχνότερα στην τρίτη με τέταρτη δεκαετία της ζωής. Σε γενετικό επίπεδο, ένα ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εκφράζεται σε πολλαπλά όργανα οδηγεί σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Ο ΥΠΘ παρατηρείται στο 90% των ασθενών με MEN 1. Η πλειονότητα των ασθενών, αρχικά, δεν εμφανίζει συμπτώματα και έχει ήπια υπερασβεστιαιμία. Οι τιμές του ασβεστίου ορού χρησιμοποιούνται ως διαγνωστικό κριτήριο της νόσου σε συγγενείς ασθενών με ΜΕΝ 1, εν αναμονή των αποτελεσμάτων του γονιδιακού ελέγχου. Όταν οι ασθενείς γίνουν συμπτωματικοί, οι εκδηλώσεις εμφανίζονται κυρίως στους νεφρούς και όχι στο ερειστικό σύστημα. Χαρακτηριστικά, πάσχουν και οι τέσσερις παραθυρεοειδείς αδένες. Τα αδενώματα ενδέχεται να εμφανιστούν σε διαφορετικούς χρόνους. Για την θεραπεία του ΥΠΘ που εκδηλώνεται στο πλαίσιο του συνδρόμου MEN 1, προτιμάται η υφολική παραθυρεοειδεκτομή. 

ΜΕΝ 2 ή σύνδρομο Sipple

Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα: α) αμφοτερόπλευρο μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (98%), β) φαιοχρωμοκύττωμα (50%), το οποίο είναι αμφοτερόπλευρο σε ποσοστό 80% και γ) υπερπαραθυρεοειδισμό (20%). Γενετικές μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου RET ενοχοποιούνται για την ανάπτυξη του συνδρόμου. Σήμερα είναι δυνατή η ανίχνευση του παθολογικού γονιδίου με γενετικές μεθόδους.

Ο ΥΠΘ εμφανίζεται στο 1/3 των ασθενών με σύνδρομο ΜΕΝ 2. Συνήθως είναι ασυμπτωματικός. Ενίοτε ο ΥΠΘ προκαλεί νεφρολιθίαση, ενώ η οστική νόσος είναι εξαιρετικά σπάνια. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων οι υπερπλαστικοί παραθυρεοειδείς εντοπίζονται τυχαία, κατά την χειρουργική αντιμετώπιση του μυελοειδούς θυρεοειδικού καρκίνου, ενώ ο ασθενής έχει ακόμη φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου ορού. Ιστολογικά οι παραθυρεοειδείς αδένες χαρακτηρίζονται από υπερπλασία των θεμέλιων κυττάρων (chief cells). Ολική παραθυρεοειδεκτομή και ετερότοπη αυτομεταμόσχευση παραθυρεοειδικού ιστού στο μη επικρατούν αντιβράχιο εφαρμόζονται σε υπερασβεστιαιμικούς ασθενείς με σύνδρομο MEN 2. Στους ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου και σύνδρομο ΜΕΝ 2, οι οποίοι πρόκειται να υποβληθούν σε θυρεοειδεκτομή λόγω μυελοειδούς καρκίνου, πραγματοποιείται προληπτικά παραθυρεοειδεκτομή και αυτομεταμόσχευση στον ίδιο χειρουργικό χρόνο. Ασθενείς με ΜΕΝ 2 έχουν λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν εμμένοντα ή υποτροπιάζοντα ΥΠΘ μετά την επέμβαση συγκριτικά με ασθενείς με MEN 1.

Παραθυρεοειδωμάτωση

Η παραθυρεοειδωμάτωση είναι μία σπάνια κατάσταση, η οποία συνήθως εμφανίζεται μετά από  παραθυρεοειδεκτομή και χαρακτηρίζεται από πολλούς υπερλειτουργούντες όζους παραθυρεοειδικού ιστού στον τράχηλο ή στο μεσοθωράκιο,. Η αληθής αιτία της παραθυρεοειδωμάτωσης δεν είναι γνωστή. Αιτιοπαθογενετικά ενοχοποιούνται τα εξής: α) υπερανάπτυξη παραθυρεοειδικών εμβρυικών υπολειμμάτων (οντογενής παραθυρεοειδωμάτωση) β) η ρήξη παραθυρεοειδικών όγκων με διαφυγή και διασπορά αδενικών κυττάρων στους γύρω ιστούς και γ) η υφολική αφαίρεση υπερπλαστικών αδένων. 

Η παραθυρεοειδωμάτωση αντιπροσωπεύει μια σπάνια αιτία εμμένοντος ή υποτροπιάζοντος ΥΠΘ και μπορεί να αναγνωριστεί διεγχειρητικά. Η επιμελημένη τοπική αφαίρεση αυτών των εναποθέσεων οδηγεί σε ομαλοποίηση των τιμών του ασβεστίου του αίματος, αλλά αυτό επιτυγχάνεται σπανίως. 

Καρκίνος παραθυρεοειδών αδένων

Το καρκίνωμα των παραθυρεοειδών είναι σπάνιο και απαντάται σε ποσοστό <1% των ασθενών με ΥΠΘ. Αν και είναι μια σπάνια οντότητα, ο χειρουργός ενδοκρινών αδένων πρέπει να έχει υψηλή υποψία για την πάθηση αυτή βάσει των προεγχειρητικών απεικονιστικών, βιοχημικών και κλινικών ευρημάτων, αλλά και εγρήγορση κατά την διάρκεια της επέμβασης. 

Στο μισό περίπου των ασθενών με καρκίνωμα των παραθυρεοειδών ο παραθυρεοειδής αδένας είναι ψηλαφητός, εύρημα το οποίο είναι εξαιρετικά  στον καλοήθη ΥΠΘ. Οι περισσότεροι ασθενείς με καρκίνωμα των παραθυρεοειδών είναι συμπτωματικοί την στιγμή της αρχικής διάγνωσης και εμφανίζουν ναυτία, έμετο, πολυουρία, γενικευμένη σωματικήαδυναμία και απώλεια βάρους. Επιπλέον, τα νεφρά και ο σκελετός επηρεάζονται συχνά στον ίδιο ασθενή, ένα εύρημα που διαχωρίζει την κλινική εικόνα από αυτή του καλοήθους ΥΠΘ. Ο κλινικός ιατρός υποψιάζεται την νόσο αυτή από την παρουσία σοβαρών συμπτωμάτων, των πολύ υψηλών επιπέδων ασβεστίου ορού (>14 mg/dl), της σημαντικά αυξημένης τιμής ΡΤΗ (πέντε φορές το φυσιολογικό) και από τον ψηλαφητό παραθυρεοειδή αδένα. Ποσοστό 15% των ασθενών έχουν μεταστάσεις στους περιοχικούς λεμφαδένες και το 33% έχουν μακρινές μεταστάσεις σε άλλα όργανα κατά την αρχική διάγνωση.  

Αν και υπάρχουν αντιτιθέμενες απόψεις τόσο ως προς την σταδιοποίηση της νόσου όσο και ως προς τον τύπο της επέμβασης, όλοι οι συγγραφείς ομονοούν ότι η κύρια θεραπεία και ο βασικός παράγοντας που επηρεάζει την πρόγνωση είναι η εκτομή του όγκου σε υγιή όρια. 

Η θεραπεία του καρκίνου παραθυρεοειδούς συνίσταται σε αμφοτερόπλευρη τραχηλική διερεύνηση, με en bloc αφαίρεση του όγκου και του ομόπλευρου θυρεοειδικού λοβού. Διεγχειρητικά ο καρκίνος των παραθυρεοειδών παρουσιάζεται σαν ένας μεγάλος, γκρι-λευκός όγκος που προσαρτάται ή διηθεί τους γύρω ιστούς, όπως μύες, θυρεοειδή, παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τραχεία ή οισοφάγο. Τροποποιημένη ριζική τραχηλική λεμφαδενεκτομή εκτελείται επί παρουσίας  λεμφαδενικών μεταστάσεων. Προφυλακτικός λεμφαδενικός τραχηλικός καθαρισμός δεν συστήνεται, επειδή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών και δεν φαίνεται να έχει σημαντική επίπτωση στην επιβίωση.

Η διάγνωση τεκμηριώνεται με την ιστολογική εξέταση του χειρουργικού παρασκευάσματος, η οποία αποκαλύπτει τοπική διήθηση των γύρω ιστών ή/και μεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες ή ακόμη και απομακρυσμένες μεταστάσεις. Για την ιστολογική τεκμηρίωση της κακοήθειας  θα πρέπει να αποδειχθεί αγγειακή διήθηση, πληθώρα μιτωτικών διαιρέσεων και διήθηση της κάψας του παραθυρεοειδή αδένα. 

Είναι σημαντικό να διαγνωστεί το καρκίνωμα του παραθυρεοειδή σε πρώιμη φάση κατά την αρχική κλινικοεργαστηριακή διερεύνηση του τραχήλου, μιας και η ριζική εκτομή του παραθυρεοειδικού καρκινώματος, του ομόπλευρου θυρεοειδικού λοβού, των διηθημένων παρακείμενων ιστών και των περιοχικών λεμφαδένων αποτελεί την μόνη αποτελεσματική θεραπεία. 

Όταν προεγχειρητικά υπάρχει υποψία καρκινώματος, διενεργείται επιπλέον χαρτογράφηση των λεμφαδένων του τραχήλου γιατί η πιθανότητα λεμφαδενικών μεταστάσεων (κυρίως στο κεντρικό διαμέρισμα) είναι 10%. 

Εφόσον η διάγνωση τεθεί μετεγχειρητικά, θα πρέπει να εκτιμηθεί η επάρκεια της αρχικής εγχείρησης, με βάση την αξιολόγηση των εγχειρητικών και παθολογοανατομικών ευρημάτων, εξετάσεων εντοπισμού και επιπέδων ασβεστίου και ΡΤΗ. Επί αναλόγων ευρημάτων συστήνεται επανεπέμβαση. 

Επί υποτροπής της νόσου ενδείκνυται επανεπέμβαση (συμπεριλαμβάνοντας τις πνευμονικές και ηπατικές μεταστάσεις), καθόσον ο ασθενής θα πεθάνει πρώιμα από την ανεξέλεγκτη κακοήθη υπερασβεστιαιμία, εάν παραμείνει χωρίς θεραπεία. Ακτινοβολία και χημειοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο. Τα βιοφωσφονικά και ασβεστιομιμητικά φάρμακα μπορεί να συμβάλλουν στο πλαίσιο της παρηγορικής αντιμετώπισης. Η πρόγνωση είναι δυσμενής και εξαρτάται από το εύρος και την ριζικότητα της χειρουργικής επέμβασης.

Υπερασβεστιαιμική – Υπερπαραθυρεοειδική κρίση 

Η πλειονότητα των ασθενών με ΥΠΘ εμφανίζουν ήπια χρόνια συμπτώματα που συσχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία, τις επιπτώσεις στους νεφρούς και στο σκελετικό σύστημα. Σπανίως οι ασθενείς αυτοί μπορεί να εκδηλώσουν οξεία κλινική εικόνα με βαριά συμπτώματα, που μπορεί να αποβεί μοιραία. Ο όρος οξεία υπερπαραθυρεοειδική ή υπερασβεστιαιμική  κρίση έχει εισαχθεί στην ιατρική ορολογία για να περιγράψει αυτό το μείζον κλινικό πρόβλημα. 

Ασθενείς με ΠΥΠΘ μπορεί περιστασιακά να εμφανίσουν οξέως ναυτία, έμετο, καταβολή, αδυναμία μυών, σύγχυση και μειωμένο επίπεδο συνείδησης, ένα σύνολο συμπτωμάτων που χαρακτηρίζει την υπερασβεστιαιμική κρίση. Αυτή η κατάσταση οφείλεται στην βαριά υπερασβεστιαιμία από την μη ελεγχόμενη έκκριση ΡΤΗ και επιδεινώνεται από την πολυουρία, την αφυδάτωση και την μειωμένη νεφρική λειτουργία. Τα επίπεδα ασβεστίου είναι αρκούντως αυξημένα και μπορεί να είναι υψηλά ως 16 με 20 mg/dl. Το κλινικό αυτό πρότυπο δεν παρουσιάζεται μόνο στον ΥΠΘ αλλά εμφανίζεται και σε ασθενείς με οξεία υπερασβεστιαιμία η οποία οφείλεται σε άλλες παθήσεις. Ο πάσχων παραθυρεοειδής ή οι παραθυρεοειδείς αδένες είναι συνήθως διογκωμένοι και περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών ο όγκος είναι ψηλαφητός στον τράχηλο. Ο καρκίνος των  παραθυρεοειδών είναι πιο πιθανό να εκδηλωθεί με υπερασβεστιαιμική κρίση.

Αν και η οριστική θεραπεία είναι η χειρουργική εξαίρεση του υπερλειτουργούντος παραθυρεοειδικού ιστού, είναι εξαιρετικά επικίνδυνο για τον ασθενή να υποβληθεί σε χειρουργική αποκατάσταση του προβλήματος, προτού προετοιμαστεί κατάλληλα και η συγκέντρωση του ασβεστίου επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα. Η ελάττωση της τιμής του ασβεστίου στο αίμα μπορεί να επιτευχθεί με τους ακόλουθους τρόπους:

1. Αύξηση της απέκκρισης του ασβεστίου από τους νεφρούς.
2. Περιορισμός της οστικής αποδόμησης 
3. Ελαττωμένη πρόσληψη ασβεστίου.

Ο ακρογωνιαίος λίθος της συντηρητικής θεραπείας περιλαμβάνει ενυδάτωση με φυσιολογικό ορό 0,9% και ρυθμό χορήγησης 300 ml/ώρα με σκοπό την εξασφάλιση επαρκούς διούρησης με ρυθμό >100 ml/ ώρα και την διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών και κυρίως τoυ καλίου (υπερκαλιαιμία), του νατρίου (υπονατριαιμία) και του μαγνησίου (υπομαγνησιαιμία). Έτσι αποκαθίσταται ο ενδαγγειακός όγκος και διευκολύνεται η αποβολή ασβεστίου από τους νεφρούς. Η υπερφόρτωση με υγρά θα πρέπει να αποφεύγεται παρακολουθώντας την ΚΦΠ. Μόλις αποκατασταθεί η παραγωγή ούρων, η διούρηση υποβοηθείται με φουροσεμίδη/Lasix. Τα διουρητικά της αγκύλης (φουροσεμίδη) μπορούν να χορηγηθούν για την μείωση του κυκλοφορούντος όγκου υγρών και την αναστολή της επαναρρόφησης του ασβεστίου κατά μήκος της αγκύλης, οδηγώντας σε αυξημένη αποβολή ασβεστίου από τους νεφρούς. Ωστόσο, τα διουρητικά δεν θα πρέπει να χορηγούνται χωρίς επαρκή ενυδάτωση και ομαλοποίηση της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας. Περιστασιακά, σε απειλητικές για την ζωή καταστάσεις και ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η αιμοκάθαρση με διαλύματα χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο μπορεί να αποβεί σωτήρια.

Εάν οι προαναφερόμενες μέθοδοι είναι ανεπιτυχείς, μπορεί να χρησιμοποιηθούν συμπληρωματικά φάρμακα για την ελάττωση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό. Όταν η υπερασβεστιαιμική κρίση δεν αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με ενυδάτωση και διούρηση με φουροσεμίδη, χορηγούνται τα ακόλουθα φάρμακα, μόνα ή σε συνδυασμό, ανάλογα με την περίπτωση και την ανταπόκριση του ασθενούς:

1. Πρεδνιζολόνη σε δόση 40-50 mg την ημέρα από το στόμα, ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια ή υδροκορτιζόνη 200 – 400 mg ενδοφλεβίως ημερησίως για 3-5 ημέρες. Τα κορτικοειδή ελαττώνουν την εντερική απορρόφηση του ασβεστίου αναστέλλοντας την δράση της βιταμίνης D, αυξάνουν την νεφρική αποβολή του ασβεστίου και αναστέλλουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα.  Είναι πιο αποτελεσματικά στην σαρκοείδωση, στο πολλαπλό μυέλωμα, σε μεταστατικά νεοπλάσματα, αλλά όχι στον υπερπαραθυρεοειδισμό. 
2. Καλσιτονίνη, χορηγείται σε δόση 2U/Kg, υποδόρια κάθε 6 ώρες ή ενδοφλέβια ανά μία ώρα. Ενισχύει την νεφρική απέκκριση του ασβεστίου και αναστέλλει την οστεοκλαστική λειτουργία. Δρα ταχέως (εντός 24-48 ωρών) αλλά όχι έντονα, προκαλώντας μείωση των επιπέδων ασβεστίου. Είναι πιο δραστική όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή και δεν χορηγείται σε ασθενείς με αλλεργία στον σολομό.
3. Μιθραμυκίνη (πλικαμυκίνη), είναι ένα κυτταροστατικό φάρμακο και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της βαριάς υπερασβεστιαιμίας. Χορηγείται σε δόση 25μg/Kg ενδοφλέβια ημερησίως για 3-4 ημέρες. Ασκεί ταχεία δράση που διαρκεί μέρες έως εβδομάδες. Συνοδεύεται από σοβαρές ανεπιθύμητες παρενέργειες, όπως θρομβοπενία.
4. Φώσφορος, χορηγείται σε δόση 0,5 – 1 gr/8ωρο ενδοφλέβια, με προσοχή γιατί σε πρώτη φάση μπορεί να προκαλέσει υπόταση. Ελαττώνει αποτελεσματικά την υπερασβεστιαιμία, αλλά εναποθέτει το ασβέστιο στους μαλακούς ιστούς, ειδικά στα αγγεία και προκαλεί αποτιτανώσεις. Η ενδοφλέβια μορφή δεν συνιστάται.
5. Νιτρικό γάλλιο, χορηγείται σε δόση 200mg/m² ενδοφλέβια την ημέρα για 5 ημέρες.
6. Βιοφωσφονικά. Η παμιδρατόνη χορηγείται σε δόση 60-90mg ενδοφλέβια εντός 4-24 ωρών ή το ζολεδρονικό οξύ/Aclasta (4 mg IV ως δόση εφόδου και επαναληπτική δόση 8 mg). Αναστέλλουν την οστεοκλαστική δράση και δρουν ταχέως. Επαναφέρουν τα επίπεδα ασβεστίου στα φυσιολογικά όρια στους περισσότερους ασθενείς.
7. Kαλσιτονίνη. Χορηγείται σε δόση 0,5 mg τρεις φορές την ημέρα υποδόρια.

Μετά την σταθεροποίηση της λειτουργίας των ζωτικών οργάνων των ασθενών με ΠΥΠΘ και υπερασβεστιαιμική κρίση και εφ’ όσον τα επίπεδα ασβεστίου επανέλθουν σε αποδεκτές τιμές, πραγματοποιούνται οι δοκιμασίες εντοπισμού, με το ενδεχόμενο της διενέργειας επείγουσας παραθυρεοειδεκτομής. Τα γαλακτομικά και αλκαλικά προϊόντα, τα οιστρογόνα, οι θειαζίδες και οι βιταμίνες Α και D θα πρέπει να διακόπτονται άμεσα.