Υποπαραθυρεοειδισμός

Ορισμός

Η ελαττωμένη παραγωγή παραθορμόνης (ΡΗΤ) καλείται υποπαραθυρεοειδισμός που σαν κύριο χαρακτηριστικό έχει την ελάττωση του ασβεστίου στον ορό του αίματος.  

Η παθοφυσιολογική βάση της νόσου είναι η έλλειψη της ΡΗΤ. Έτσι λιγοστεύει η οστεόλυση και η μεταφορά ασβεστίου από τα οστά στο πλάσμα, ενώ ελαττώνεται και η παραγωγή της δραστικής 1α, 25-διυδροξύ βιταμίνης D και έτσι ελαττώνεται η εντερική απορρόφηση του ασβεστίου. Τελικό αποτέλεσμα είναι η ελάττωση ασβεστίου στο πλάσμα. Μια άλλη βασική διαταραχή είναι η υπερφωσφαταιμία. Εκτός από την υπασβεστιαιμία και την υπερφωσφαταιμία, μπορεί να εμφανιστεί και αύξηση των διττανθρακικών και του pH (αλκάλωση).

Αίτια

Οι παραθυρεοειδείς αδένες μπορεί να απουσιάζουν συγγενώς στο σύνδρομο DiGeorge, το οποίο επίσης χαρακτηρίζεται από απουσία του θύμου. Εκτός από την υπασβεστιαιμία αυτά τα παιδιά έχουν απωλέσει το θυμοεξαρτώμενο λεμφικό σύστημα. Ο ιδιοπαθής υποπαραθυρεοειδισμός, μια αυτοάνοση εξεργασία σχετιζόμενη με αυτοάνοση φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια, είναι επίσης ασυνήθης ενώ ο υποπαραθυρεοειδισμός μετά από θεραπεία της νόσου του Graves με ραδιενεργό ιώδιο-131 είναι σπάνιος. Ο υπερπαραθυρεοειδισμός σε εγκυμονούσες γυναίκες μπορεί να οδηγήσει σε υποπαραθυρεοειδισμό στα νεογνά λόγω καταστολής του εμβρυϊκού παραθυρεοειδικού ιστού. Ο υποθυρεοειδισμός, όπως και ο υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να εμφανισθούν σε ασθενείς με θυρεοειδίτιδα Riedel. Σπανίως, ο υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να οφείλεται σε εναπόθεση σιδήρου σε ασθενείς με αιμοχρωμάτωση ή αιμοσιδήρωση

Η πιο συχνή όμως αιτία του υποπαραθυρεοειδισμού είναι οι εγχειρήσεις επί του θυρεοειδούς, ιδιαίτερα η ολική θυρεοειδεκτομή και ειδικά όταν πραγματοποιείται για καρκίνωμα ή υποτροπιάζουσα θυρεοειδική νόσο. Δεν είναι ασυνήθιστο για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβάσεις στο θυρεοειδή αδένα να παρουσιάζουν πτώση στο επίπεδο ασβεστίου ορού μετά την επέμβαση. Αυτό πιθανά οφείλεται στην διαταραχή της αιματικής άρδευσης των παραθυρεοειδών. Υπολογίζεται ότι σε 1% των θυρεοειδεκτομών προκύπτει παροδικός υποπαραθυρεοειδισμός. Ωστόσο, ο μόνιμος υποπαραθυρεοειδισμός είναι σπάνιος. 

Ο υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί επίσης να εμφανιστεί μετά από εγχείρηση στους παραθυρεοειδείς αδένες, ειδικά σε ασθενείς με υπερπλασία παραθυρεοειδών και υποβάλλονται σε υφολική ή ολική παραθυρεοειδεκτομή + αυτομεταμόσχευση. Το επίπεδο ασβεστίου ορού φθάνει στο χαμηλότερο επίπεδο του μέσα σε 48 έως 72 ώρες και επιστρέφει σε κανονικές τιμές μετά από 2 έως 3 ημέρες. Όσο συντομότερα μετά την επέμβαση εμφανίζεται η πτώση του επιπέδου του ασβεστίου και όσο περισσότερο επιμένει η υποασβεστιαιμία, τόσο μεγαλύτερη είναι η βλάβη των παραθυρεοειδών και τόσο δυσμενέστερη είναι η πρόγνωση για την ομαλοποίηση του ασβεστίου στο αίμα.

Κλινική Εικόνα

Οι συμπτωματολογία του οξέος υποπαραθυρεοειδισμού οφείλονται στην υπασβεστιαιμία, η οποία οδηγεί σε μειωμένο ιονισμένο ασβέστιο και αυξημένη νευρομυϊκή διεγερσιμότητα. Αρχικά η νόσος εκδηλώνεται με παραισθησίες, περιστοματική και ακροδακτυλική αιμωδία (μούδιασμα), μυϊκές κράμπες, ευερεθιστότητα, καρποπελματιαίο σπασμό, σπασμούς, άγχος, σύγχυση, αίσθημα αγωνίας, ταχυκαρδία, ταχύπνοια, σπανιότερα πυρετός και απώλεια συνειδήσεως. Αργότερα τα δάκτυλα των χεριών συγκλίνουν και κάμπτεται λίγο ο καρπός, έτσι ώστε σχηματίζεται το κλινικό σημείο του  «χεριού του μαιευτήρα».

Όταν η υπασβεστιαιμία είναι σοβαρή (Ca < 7,2mg/dl) παρατηρείται τετανία, η οποία εκδηλώνεται με μυϊκούς σπασμούς. Η λανθάνουσα τετανία συνίσταται από ήπιες έως μέτριες παραισθησίες με θετικά σημεία α) Chvostek (σύσπαση των προσωπικών μυών εκλυόμενη από επίκρουση επί του προσωπικού νεύρου, δύο εκατοστά μπροστά από το πτερύγιο του αυτιού) και β) Trousseau (καρποπαλαμιαίος σπασμός μετά την μείωση της αιματικής ροής στο άνω άκρο με ένα πιεσόμετρο ασκού για 2 με 3 λεπτά). Τετανία, η οποία χαρακτηρίζεται από γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, καρποπαλαμιαίο σπασμό και λαρυγγικό συριγμό, μπορεί να αποβεί θανατηφόρος και πρέπει να αντιμετωπίζεται πάραυτα με εντατικό τρόπο σε ΜΕΘ. 

Εκτός από την αυξημένη νευρομυική διεγερσιμότητα μπορεί να παρατηρηθούν ψυχικές διαταραχές, άλλοτε καταθλιπτικές και άλλοτε υπομανιακές καταστάσεις, παραισθήσεις, παράνοια κλπ. Μερικοί ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό χαρακτηρίστηκαν ως ψυχωτικοί και εγκλείστηκαν σε ψυχιατρεία. Η καταβολή δυνάμεων πάντως αποτελεί συνηθισμένη εκδήλωση του υποπαραθυρεοειδισμού. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν αποτιτάνωση των βασικών γαγγλίων, εξωπυραμιδική συνδρομή, ολιγοφρένεια, αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης και οίδημα της οπτικής θηλής.

Οι τροφικές διαταραχές στον υποπαραθυρεοειδισμό είναι ιδιαίτερα συχνές και ποικιλόμορφες. Σοβαρότερη είναι ο σχηματισμός καταρράκτη του ματιού που συμβαίνει στους μισούς ασθενείς. Τα δόντια γίνονται ατροφικά με κακή αδαμαντίνη, τα νύχια χοντρά και εύθραυστα και παρατηρείται τριχόπτωση και γυροειδής αλωπεκία με απώλεια των βλεφάρων. Από το γαστρεντερικό σύστημα μπορεί να εκδηλωθεί δυσαπορρόφηση και στεατόρροια. 

Στο ΗΚΓ αυξάνει το διάστημα ST. Επειδή το ασβέστιο έχει ινότροπη δράση στο μυοκάρδιο, στον υποπαραθυρεοειδισμό μπορεί να παρουσιαστεί καρδιακή ανεπάρκεια.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Η διάγνωση του υποπαραθυρεοειδισμού στηρίζεται στην χαρακτηριστική κλινική εικόνα και στην υπασβεστιαιμία με την συνοδό υπερφωσφαταιμία. Ο φώσφορος των ούρων είναι χαμηλός ή απουσιάζει, η σωληναριακή επαναρρόφηση είναι υψηλή και το ασβέστιο των ούρων είναι χαμηλό. Επειδή αυτές οι βιοχημικές διαταραχές παρατηρούνται και στην νεφρική ανεπάρκεια, αυτή πρέπει να αποκλειστεί με μέτρηση της ουρίας και της κρεατινίνης.

Στο χρόνιο υποπαραθυρεοειδισμό, οι ακτινογραφίες μπορεί να αναδείξουν αποτιτανώσεις στα βασικά γάγγλια, στις αρτηρίες και στο έξω αυτί.

Διαφορική Διάγνωση

Το λεπτομερές και διεισδυτικό ιατρικό  ιστορικό αποτελεί το πλέον σημαντικό στοιχείο στην διαφορική διάγνωση της υπασβεστιαιμικής τετανίας. Περιστασιακά η τετανία παρουσιάζεται σε αναπνευστική αλκάλωση λόγω υπεραερισμού. Η συμπτωματική υπασβεστιαιμία προκύπτει μετά από επέμβαση στον θυρεοειδή ή στους παραθυρεοειδείς, λόγω αφαίρεσης όλων των παραθυρεοειδών αδένων ή τραυματισμού ή δευτεροπαθώς στα πλαίσια του συνδρόμου του «πεινασμένου οστού». Άλλα κύρια αίτια της υπασβεστιαιμικής τετανίας αποτελούν η εντερική δυσαπορρόφηση και η νεφρική ανεπάρκεια. Αυτές οι καταστάσεις μπορεί επίσης να σχετίζονται με ιστορικό διάρροιας, παγκρεατίτιδας, στεατόρροιας ή νεφρικής νόσου. Οι εργαστηριακές διαταραχές περιλαμβάνουν μειωμένες συγκεντρώσεις πρωτεϊνών ορού, χοληστερόλης και καροτενίου και αυξημένες συγκεντρώσεις λίπους στα κόπρανα σε δυσαπορρόφηση και αυξημένες συγκεντρώσεις αζώτου, ουρίας αίματος και κρεατινίνης σε νεφρική ανεπάρκεια.

Οι τιμές της ΡΤΗ στον ορό είναι χαμηλές, όταν η υπασβεστιαιμία οφείλεται σε δευτερογενή ή ιδιοπαθή ή ιατρογενή υποπαραθυρεοειδισμό. Σε υπασβεστιαιμία, που οφείλεται σε δυσαπορρόφηση ή σε νεφρική ανεπάρκεια οι συγκεντρώσεις της ΡΤΗ στον ορό είναι αυξημένες, ενώ η συγκέντρωση της αλκαλικής φωσφατάσης είναι φυσιολογική ή αυξημένη.

Συνοπτικά, οι πιο συνήθεις καταστάσεις που προκαλούν υπασβεστιαιμία είναι οι ακόλουθες:

• Υποπαραθυρεοειδισμός (χειρουργικός, νεογνικός, οικογενής)
• Εναπόθεση βαρέων μετάλλων 
• Μείωση μαγνησίου 
• Αντίσταση στην δράση της ΡΤΗ 
• Ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός 
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Φάρμακα (καλσιτονίνη, διφωσφονικά, μιθραμυκίνη)
• Ανεπάρκεια φυσιολογικής παραγωγής της 1α, 25-διυδροξυ βιταμίνης D
• Αντίσταση στην δράση της 1α, 25-διυδροξυ βιταμίνης D 
• Οξύς σχηματισμός συμπλέγματος ή εναπόθεση ασβεστίου 
• Οξεία υπερφωσφαταιμία 
• Οξεία παγκρεατίτιδα
• Μαζική μετάγγιση αίματος (υπερφόρτωση κιτρικών) 

Θεραπεία

Στόχος της θεραπείας είναι η αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου στον ορό, η αποφυγή της εμφάνισης τετανίας και η μείωση των επιπέδων φωσφόρου στον ορό ούτως ώστε να αποφευχθεί η ασβέστωση των ιστών. Τις περισσότερες φορές η μετεγχειρητική υπασβεστιαιμία είναι πρόσκαιρη και αντιμετωπίζεται με συμπληρώματα ασβεστίου(π.χ. Mega-Calcium) και βιταμίνης D από το στόμα. Ενδοφλέβια έγχυση ασβεστίου χρειάζεται σπανίως. Συνήθως χορηγούνται 1-2 δισκία με 500 ή 1000mg ασβέστιο κάθε ημέρα. Αν αυτό δεν επαρκεί προστίθεται και βιταμίνη D. Χορηγείται έτσι χολοκαλσιφερόλη/Lecalcif (βιταμίνη D3) (ή εργοκαλσιφερόλη/βιταμίνη D2) που φέρεται σε φύσιγγες των 600.000 U  (15mg). Μία φύσιγγα πίνεται κάθε 2-30 ημέρες.  Αντί για τη βιταμίνη D μπορεί να χορηγηθεί η δραστική της μορφή η καλσιτριόλη/calcitriol (1α, 25-διυδροξυ βιταμίνη D) σε δόση 0,25-2μg την ημέρα. Παρόμοια δράση έχει και το συνθετικό ανάλογο αλφακαλσιδόλη/One alpha, που μετατρέπεται στο ήπαρ σε καλσιτριόλη και η παρικαλσιτόλη/Zemplar, επίσης συνθετικό ανάλογο της βιταμίνης D.

Ωστόσο, χρειάζεται πάντα προσοχή κατά τη χορήγηση της βιταμίνης D και η δοσολογία να εξατομικεύεται γιατί το δοσολογικό εύρος μεταξύ της θεραπευτικής και τοξικής δράσης είναι πολύ στενό. Οποιοδήποτε σκεύασμα βιταμίνης D κι αν χορηγηθεί πρέπει η θεραπεία να ελέγχεται εκ του σύνεγγυς, προσδιορίζοντας συχνά το ασβέστιο στον ορό και επικουρικά το φώσφορο, την ουρία καθώς και την ασβεστιουρία. Οι κίνδυνοι υπερβιταμίνωσης D (υπερασβεστιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια) είναι πάντα πραγματικοί, γι’ αυτό είναι προτιμότερο το ασβέστιο στον ορό να διατηρείται στα κατώτερα φυσιολογικά όρια παρά στα ανώτερα. Επειδή στη νεφρική ανεπάρκεια το ασβέστιο είναι χαμηλό και ο φώσφορος υψηλός, η χορήγηση υπερβολικών δόσεων βιταμίνης D μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική ανεπάρκεια.

Ως προς την πρόγνωση, εάν η υπασβεστιαιμία εμμένει πέραν των 2-3 εβδομάδων ο υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να είναι μόνιμος. Γενικά όσο νωρίτερα εμφανίζονται οι κλινικές εκδηλώσεις μετεγχειρητικά, τόσο πιο σοβαρή είναι η πρόγνωση.

Οξεία τετανία

Η οξεία υποπαραθυρεοειδική τετανία απαιτεί επείγουσα αντιμετώπιση, κατά προτίμηση σε ΜΕΘ. Κατ’ αρχάς εξασφαλίζεται με κάθε τρόπο η επάρκεια του αεραγωγού. Η καθησύχαση του αγχώδους ασθενούς έχει ως αποτέλεσμα την αποφυγή του υπεραερισμού και της αναπνευστικής αλκάλωσης, οι οποίες επιτείνουν την υπασβεστιαιμία. Η ενδοφλέβια χορήγηση 1-2 gr (10-20 mL) γλυκονικού ασβεστίου σε διάλυμα 10% χορηγούμενο με αργό ρυθμό υπό συνεχή ΗΚΓ-φική παρακολούθηση λύει την τετανία. Στην συνέχει 50 ml 10% γλυκονικού ασβεστίου (δηλαδή 5 amp) προστίθενται σε 500 mL διαλύματος dextrose 5% και χορηγούνται ενδοφλεβίως στάγδην με ρυθμό 1mL/kg/h. O ρυθμός έγχυσης ρυθμίζεται με τέτοιο τρόπο ώστε οι ωριαίες μετρήσεις του ασβεστίου στον ορό να βρίσκονται εντός των φυσιολογικών ορίων. 

Η μετάβαση σε συμπληρώματα από το στόμα για την βελτίωση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό, όπως είναι η καλσιτριόλη (1,25 διυδροξυβιταμίνη D)/Calcitriol με δόση 0,25-0,5 μg δύο φορές ημερησίως είναι χρήσιμη και έχει θετικά αποτελέσματα εντός 48 – 72 ωρών. Αυτό ενεργοποιεί την γαστρεντερική οδό να απορροφήσει τα αυξημένα ποσά ασβεστίου. Η καλσιτριόλη ασκεί άμεση δράση συγκρινόμενη με άλλα σκευάσματα βιταμίνης D. Τα συμπληρώματα ασβεστίου έως 6gr ημερησίως από το στόμα διορθώνουν την υπασβεστιαιμία ακόμη και σε ασθενείς με μόνιμο σοβαρό υποπαραθυρεοειδισμό. Επίσης, η υπομαγνησιαιμία παρατηρείται σε ορισμένες περιπτώσεις τετανίας και δεν ανταποκρίνεται στην θεραπεία με ασβέστιο. Σε αυτές τις περιπτώσεις το μαγνήσιο (ως θειικό μαγνήσιο) θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 4 – 8 gr/24ωρο ενδομυϊκώς ή 2-4 gr/24ωρο ενδοφλεβίως.

Χρόνιος υποπαραθυρεοειδισμός

Όταν η τετανία ανταποκρίνεται στην ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου και εξαλείφονται όλες οι κλινικές εκδηλώσεις, η χορήγηση του ασβεστίου συνεχίζεται από το στόμα, τρεις φορές ημερησίως (κιτρικό, γλυκονικό, γαλακτικό ή ανθρακικό/Mega-Calcium). Η διαχείριση του ασθενούς με υποπαραθυρεοειδισμό στ6ην κλινική πράξη είναι ιδιαίτεραδύσκολη, εξαιτίς της μικρής διαφοράς μεταξύ της δόσης ελέγχου και της δόσης που επιφέρει τοξική δράση. Επεισόδια υπερασβεστιαιμίας σε θεραπευμένους ασθενείς είναι συνήθως μη προβλέψιμα και παρουσιάζονται απουσία συμπτωμάτων. Δηλητηρίαση από βιταμίνη D δύναται να εμφανιστεί μετά από πολλούς μήνες ή και χρόνια καλού ελέγχου. Η διυδροταχυστερόλη είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις ως συμπλήρωμα της θεραπείας με ασβέστιο και καλσιτριόλη/Calcitriol (1α, 25-διυδροξυ βιταμίνηD), όταν τα συνήθη μέτρα αποτυγχάνουν να ελέγξουν την υπασβεστιαιμία. Συχνές μετρήσεις των επιπέδων του ασβεστίου στον ορό είναι απαραίτητες έτσι ώστε να ρυθμιστεί η κατάλληλη δόση της βιταμίνης D και να αποφευχθεί η δηλητηρίαση. Η δόση της βιταμίνης D που απαιτείται για την διόρθωση της υπασβεστιαιμίας ποικίλλει από 25.000 – 200.000 IU/24ωρο. Ο φωσφόρος θα πρέπει επίσης να περιορίζεται στην δίαιτα και στους περισσότερους ασθενείς η αφαίρεση των γαλακτοκομικών προϊόντων είναι επαρκές μέτρο. Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι απαραίτητη η χορήγηση υδροξειδίου του αλουμινίου σε μορφή γέλης, το οποίο δεσμεύει τον φωσφόρο στο έντερο και αυξάνει την απομάκρυνση του στα κόπρανα.

Ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός

Ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός είναι μια κληρονομική πάθηση κατά την οποία παρατηρείται ελαττωμένη βιολογική δράση της ΡΗΤ. Οφείλεται σε έλλειψη μιας πρωτεΐνης που συνδέει τους κυτταρικούς υποδοχείς με την αδενυλκυκλάση. Αν και η ΡΗΤ υπερεκκρίνεται, οι περιφερικοί ιστοί δεν ανταποκρίνονται και εμφανίζονται οι βιοχημικές ανωμαλίες του υποπαραθυρεοειδισμού. Το τελικό αποτέλεσμα είναι υπασβεστιαιμία με την συνοδό υπερφωσφαταιμία. Η υπασβεστιαιμία διεγείρει τους παραθυρεοειδείς που υπερπλάσσονται και υπερεκκρίνουν παραθορμόνη, η οποία είναι ανενεργής. Έτσι έχουμε υπερλειτουργία των παραθυρεοειδών αναφορικά με την έκκριση της παραθορμόνης, αλλά κλινική εικόνα υπολειτουργίας.

Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από τις βιοχημικές ανωμαλίες, τα συμπτώματα της υπασβεστιαιμίας και τα σωματικά στίγματα. Τα άτομα είναι κοντόχοντρα, με στρογγυλό πρόσωπο, κοντό λαιμό, κοντά δάκτυλα.

Η θεραπεία είναι παρεμφερής μ’ εκείνη του υποπαραθυρεοειδισμό, δηλαδή με χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D. Οι ασθενείς αυτοί δεν ανταποκρίνονται στην χορήγηση παραθορμόνης. 

Η υπασβεστιαιμία σε διαφάνειες