Δευτεροπαθής και τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός

Εισαγωγή – ορισμός

Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΔΥΠΘ) αποτελεί μία από τις εκφάνσεις του συνδρόμου «Διαταραχής Οστών και Μετάλλων / ΔΟΜ» στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ). Πρόκειται για μια νόσο με πολύπλοκη παθοφυσιολογία, η οποία οφείλεται στις διαταραχές του ασβεστίου και του φωσφόρου, καθώς και των ορμονών που ρυθμίζουν την ομοιόσταση τους (βιταμίνη D3, PTH, FGF-23). Το σύνδρομο ΔΟΜ επινοήθηκε ως όρος από τους Νεφρολόγους και χαρακτηρίζεται από διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των μετάλλων σε ασθενείς με ΧΝΑ. Στις βασικές εκδηλώσεις του συνδρόμου συμπεριλαμβάνονται: α) οι μεταβολικές διαταραχές του ασβεστίου, του φωσφόρου, της παραθορμόνης (ΡΤΗ) και της βιταμίνης D3 και  β) οι οστικές διαταραχές με το φυσιολογικό οστό να βρίσκεται σε κατάσταση συνεχούς αναδιαμόρφωσης αναφορικά με την αύξηση, τον όγκο, την μετάλλωση και την αντοχή. Επιπλέον, προκαλεί καρδιαγγειακές επιπλοκές με εναπόθεση ασβεστίου στα αγγεία και στα μαλακά μόρια. 

Ο ΔΥΠΘ οφείλεται στην αντιρροπιστική υπερλειτουργία και υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων ως αποτέλεσμα της παρατεταμένης υπασβεστιαιμίας. Υπασβεστιαιμία εμφανίζεται στις ακόλουθες καταστάσεις: α) σε έλλειψη ή δυσαπορρόφηση ασβεστίου, β) σε υποβιταμίνωση D, γ) σε αντίσταση προς την βιταμίνη D ή την παραθορμόνη (ΡΗΤ), δ) σε υπομαγνησιαιμία και ε) στην ΧΝΑ.

Ο ΔΥΠΘ αποτελεί συχνή επιπλοκή της XNA. Ένα μεγάλο ποσοστό των αιμοκαθαιρούμενων ασθενών με τελικού σταδίου ΧΝΑ (90%) θα εμφανίσει ΔΥΠΘ. Στις μέρες μας παρατηρείται  αύξηση της συχνότητας της νόσου, κυρίως εξαιτίας της αύξησης της επίπτωσης του σακχαρώδη διαβήτη και της υπέρτασης στον γενικό πληθυσμό. 

Η αντιρροπιστική δευτεροπαθής υπερπλασία των παραθυρεοειδών μπορεί να μεταπέσει σε λειτουργική αυτονομία και να δημιουργηθούν μικροαδενώματα. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΤΥΠΘ), στην οποία το ασβέστιο του ορού είτε κυμαίνεται σε φυσιολογικά επίπεδα είτε τα υπερβαίνει, με αποτέλεσμα να εμφανιστούν αποτιτανώσεις στα μαλακά μόρια. 

Στους αιμοκαθαιρώμενους ασθενείς με τελικού σταδίου ΧΝΑ και ΔΥΠΘ, η καλύτερη θεραπεία θεωρείται η μεταμόσχευση νεφρού, η οποία αίρει ο αίτιο και οδηγεί σε αυτόματη ύφεση του ΔΥΠΘ στο 45% των ασθενών μέσα σε 1-2 έτη μετά την μεταμόσχευση. Επισημαίνεται ότι στους περισσότερους ασθενείς με ΧΝΑ μετά από επιτυχή μεταμόσχευση νεφρών, τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό ομαλοποιούνται και οι υπερπλαστικοί παραθυρεοειδείς αδένες υποστρέφονται και επανακτούν το φυσιολογικό μέγεθος. Ωστόσο σε ορισμένους ασθενείς και κυρίως σε εκείνους με μακροχρόνια νεφρική ανεπάρκεια, διατηρείται η υπερασβεστιαιμία λόγω ανάπτυξης ΤΥΠΘ. 

Ο ΤΥΠΘ μπορεί να προκαλέσει προβλήματα πανομοιότυπα με εκείνα του ΠΥΠΘ, όπως παθολογικά κατάγματα, οστικά άλγη, λίθους στο ουροποιητικό σύστημα, πεπτικό έλκος, παγκρεατίτιδα και διαταραχές του πνευματικού επιπέδου και της ψυχικής ισορροπίας. Επιπλέον, ο μεταμοσχευμένος νεφρός διατελεί διαρκώς σε κίνδυνο, λόγω της υπερασβεστιαιμίας.

Αιτιοπαθογένεια

Ο ΔΥΠΘ οφείλεται στις  μεταβολικές διαταραχές που σχετίζονται με τελικού σταδίου ΧΝΑ. Επίσης, μπορεί να εκδηλωθεί  και σε όλες τις παθήσεις που χαρακτηρίζονται από υπασβεστιαιμία, όπως επί παραδείγματι σε νοσήματα του γαστρεντερικού (με πλημμελή απορρόφηση ασβεστίου), των οστών και των άλλων ενδοκρινών οργάνων. Κάθε διαταραχή στην ομοιόσταση των μετάλλων και των ηλεκτρολυτών οδηγεί σε υπερπλασία των θεμέλιων κυττάρων και  αντιρροπιστική υπερπλασία και υπερλειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων.

Η ΧΝΑ αποτελεί την συχνότερη αιτία του ΔΥΠΘ. Οι αιτιοπαθογενετικοί μηχανισμοί  που οδηγούν στον ΔΥΠΘ σε ασθενείς με ΧΝΑ είναι εξαιρετικά περίπλοκοι και σχετίζονται με την αλληλεπίδραση πολλών παραγόντων. Μεταξύ αυτών οι σπουδαιότεροι είναι οι εξής : α) οι γενετικές μεταλλάξεις, β) η μειωμένη σύνθεση της βιταμίνης D, γ) οι μεταβολές στον μεταβολισμό της ΡΤΗ, δ) τα φαινόμενα αντίστασης ή μειωμένης απάντησης στην ΡΤΗ, ε) η κατακράτηση φωσφόρου λόγω μειωμένης απέκκρισης από τα νεφρά και στ) το υψηλό FGF23 (αυξητικός παράγοντας ινοδωγόνου / Fibroblast Growth Factor 23). 

Με την προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ο οργανισμός προσπαθεί να διατηρήσει τον φώσφορο σε φυσιολογικά επίπεδα με την δράση της FGF23 και ακολούθως με την αυξημένη δραστηριότητα της PTH. Τελικά οι αντιρροπιστικοί αυτοί μηχανισμοί υπολείπονται και οδηγούν σε υπερφωσφαταιμία, μείωση των επιπέδων της βιταμίνης D, των υποδοχέων βιταμίνης D στους παραθυρεοειδείς αδένες και χαμηλή απορρόφηση ασβεστίου.

Οι προαναφερόμενοι παθογενετικοί  μηχανισμοί θα επιφέρουν εν τέλει χαμηλές τιμές ασβεστίου στο αίμα, που θα οδηγήσει σε πολυκλωνική (διάχυτη υπερπλασία, οζώδης υπερπλασία) ή σε μονοκλωνική (μονήρης οζώδης αδένας) υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων με αυτόνομη παραγωγή και έκκριση PTH. Η αυτονομία πολλαπλασιασμού των θεμελίων κυττάρων διαφεύγει της καταστολής από τα αυξημένα επίπεδα του ασβεστίου και την εξωγενή χορήγηση καλσιτριόλης. Τα υψηλά επίπεδα της PTH αποδίδονται και στην αυξημένη μάζα των παραθυρεοειδών αδένων. 

Στα πρώτα στάδια της νόσου οι μεταλλάξεις στον υποδοχέα ανίχνευσης του ασβεστίου (CαSR), καθώς και οι αλλοιώσεις στους υποδοχείς της 1α- 25-διυδροξυ- βιταμίνης D3 [(1,25(ΟΗ)2D], οδηγούν σε αρχόμενο ΔΥΠΘ. Επίσης, στην ΧΝΑ παρατηρείται ανεπαρκής μετατροπή της 25-ύδροξυ-βιατμίνης D2 [(25(OH)D] σε 1- 25-διυδροξυ- βιταμίνης D3 [(1,25(ΟΗ)2D], όχι μόνο γιατί είναι κατεστραμμένο το νεφρικό παρέγχυμα, αλλά και γιατί η υπερφωσφαταιμία της ουραιμίας αναστέλλει την υδροξυλίωση στην θέση 1α. 

Τόσο η μείωση της 1,25(ΟΗ)2D (καλσιτριόλης) όσο και η αύξηση του φωσφόρου στο αίμα επιτείνουν τον ΔΥΠΘ με απευθείας δράση στους παραθυρεοειδείς αδένες. Στην προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια, η μείωση 1,25(ΟΗ)2D (καλσιτριόλης) και η κατακράτηση φωσφόρου γίνονται πιο έντονα και επιδεινώνουν τον ΔΥΠΘ. Η επικρατούσα άποψη είναι ότι η αύξηση του φωσφόρου στο αίμα είναι η κύρια αιτία της ελάττωσης του ασβεστίου κι αυτό γίνεται για να διατηρηθεί σταθερό το γινόμενο ασβέστιο x φώσφορος. Από διαφοροδιαγνωστική άποψη, στον ΔΥΠΘ που οφείλεται σε ΧΝΑ τα επίπεδα του φωσφόρου στον ορό είναι υψηλά, ενώ σε δυσαπορρόφηση, οστεομαλακία ή ραχίτιδα είναι μειωμένα ή φυσιολογικά.

Η υπερφωσφαταιμία προκαλεί αντίσταση στην δράση της PTH στον σκελετό, υπασβεστιαιμία λόγω μείωσης της καλσιτριόλης και μειωμένη απορρόφηση του ασβεστίου από το γαστρεντερικό σωλήνα. Επίσης, ο υψηλός φώσφορος συντελεί στην αύξηση του μεγέθους των παραθυρεοειδικών κυττάρων και στην αυξημένη αντίσταση στην καλσιτριόλη. Αποτέλεσμα των προαναφερομένων είναι η μείωση του ασβεστίου στο αίμα και εν τέλει η αυξημένη έκκριση της παραθορμόνης. Επομένως, ο ΔΥΠΘ χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D3, υπερφωσφαταιμία και υπασβεστιαιμία. 

Οι μεταβολές των επιπέδων ασβεστίου, η αυξανόμενη αντοχή των οστών στην δράση της ΡΤΗ, η υπερφασφαταιμία και η υπερπλασία των παραθυρεοειδών συνεισφέρουν στην ανάπτυξη σοβαρού βαθμού ΔΥΠΘ. 

Μετά από παρατεταμένο ερεθισμό, ο υπερπλαστικός παραθυρεοειδής αδένας αποκτά αυτόνομη λειτουργεία. Αυτή η κατάσταση αποτελεί τον τριτογενή υπερπαραθυρεοειδισμό (ΤΥΠΘ). Η νοσολογική αυτή οντότητα πρωτοαναγνωρίστηκε σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε μεταμόσχευση νεφρού. Θεωρητικά θα αναμενόταν υποστροφή της υπερπλασίας των παραθυρεοειδών μετά την επιτυχή μεταμόσχευση νεφρού. Παρόλα αυτά, η υπερασβεστιαιμία εμμένει σε ποσοστό 8,5% – 53% των μεταμοσχευμένων ασθενών. Στους μεταμοσχευμένους ασθενείς ενδεχομένως να συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες που οδηγούν στον εμμένοντα ΤΥΠΘ, όπως τα στεροειδή, η κυκλοσπορίνη, οι θειαζίδες, καθώς και η επιδείνωση της σπειραματικής διήθησης (GFR) λόγω σωληναριακής νέκρωσης ή επεισοδίων απόρριψης.

Φαρμακευτική θεραπεία

Σχεδόν όλοι οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΧΝΑ πάσχουν από άλλοτε άλλο βαθμό ΔΥΠΘ. Η υπερφωσφαταιμία, η ανεπάρκεια βιταμίνης D και η συνακόλουθη υπασβεστιαιμία παραδοσιακά αντιμετωπίζονται με αιμοκάθαρση, διόρθωση της ουραιμίας, χορήγηση ασβεστίου, περιορισμό της πρόσληψης φωσφόρου, χορήγηση ουσιών δεσμευτικών του φωσφόρου και παραγώγων της βιταμίνης D. Ωστόσο, όλες αυτές οι μέθοδοι δεν φέρνουν το ποθούμενο αποτέλεσμα. Άλλωστε, όταν το μέγεθος των αδένων υπερβεί το 1cm δεν ανταποκρίνονται πλέον στη συντηρητική αγωγή.  

Υπάρχουν πολλά αναπάντητα ερωτήματα αναφορικά με την βέλτιστη αντιμετώπιση των ασθενών με ΔΥΠΘ και ΤΥΠΘ, όπως επί παραδείγματι: α) ποια είναι η κατάλληλη θεραπεία, β) πως μπορεί να υποστραφεί ή να αναχαιτισθεί η εξέλιξη της υπερπλασίας των παραθυρεοειδών αδένων και γ) ποιες είναι οι ιδανικές τιμές PTH στην ομάδα αυτή των ασθενών. 

Από τους ερευνητές υιοθετούνται διαφορετικές «φυσιολογικές» τιμές PTH για τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Επί παραδείγματι, η  ιαπωνική εταιρία αιμοκάθαρσης προτείνει ως όριο τα 60 – 240pg/ml ενώ η KDIGO (Kidney Disease Global Outcomes) δέχεται ως όριο το 130 – 600pg/ml. Όταν τα επίπεδα κυμαίνονται μεταξύ 150 – 300 pg/ ml η θνητότητα των ασθενών μειώνεται. Σκοπός της φαρμακευτικής αγωγής είναι να μειώσει τα επίπεδα PTH, να ομαλοποιήσει τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα και να βελτιώσει την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΧΝΑ. 

Φωσφοροδεσμευτικά σκευάσματα

Οι επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τον έλεγχο του φωσφόρου στο αίμα, επειδή η υπερφωσφαταιμία σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα. Αυτό επιτυγχάνεται κυρίως με δίαιτα και με χορήγηση φωσφορο-δεσμευτικών σκευασμάτων από τα αρχικά στάδια της νόσου.

Ένα πρόβλημα σ’ αυτούς τους ασθενείς είναι η υπερασβεστιαιμία λόγω της χορήγησης αλάτων ασβεστίου ως παραγόντων δεσμευτικών του φωσφόρου και της δράσης της βιταμίνης D. Ο συνδυασμός υπερασβεστιαιμίας και υπερφωσφαταιμίας (όπως προσδιορίζεται από το γινόμενο των τιμών τους) προάγει την εναπόθεση ασβεστίου στους ιστούς (ασβέστωση). Οι περισσότεροι συγγραφείς εισηγούνται την χρήση των φωσφοροδεσμευτικών σκευασμάτων χωρίς ασβέστιο παρά το αυξημένο κόστος της θεραπείας. 

Βιταμίνη D

Σε ένα ποσοστό 90% των ασθενών με ΧΝΑ που δεν βρίσκονται ακόμη σε αιμοκάθαρση διαπιστώνεται έλλειψη βιταμίνης D, που προκαλεί οστικές αλλοιώσεις. Η χορήγηση σκευασμάτων βιταμίνης D είναι απαραίτητη  για την αντιμετώπιση του ήπιου και  μέτριου ΔΥΠΘ, τα οποία δρουν απευθείας στους υποδοχείς. Έτσι περιορίζεται η σύνθεση της PTH και αποφεύγονται οι επιπτώσεις στο σκελετικό σύστημα. Ωστόσο, η συστηματική λήψη βιταμίνης D από τους αιμοκαθαιρώμενους ασθενείς με ΧΝΑ δεν ενθαρρύνεται, γιατί προάγεται  η απορρόφηση του ασβεστίου και του φωσφόρου από τον γαστρεντερικό σωλήνα και αναπτύσσεται υπερασβεστιαιμία. Εκτός αυτού, σε προχωρημένα στάδια ΔΥΠΘ παρατηρείται αντίσταση σε αυτά τα σκευάσματα, τα οποία καταληκτικά καθίστανται ανενεργή, οδηγώντας σε αναθεώρηση της θεραπείας. Επιπλέον, πλανώνται ακόμη αναπάντητα ερωτήματα αναφορικά για το πότε, σε ποια δόση και σε ποιο στάδιο της XNA θα πρέπει να χορηγούνται, έτσι ώστε να μην επηρεάζεται η έκβαση των ασθενών από τις συνδεόμενες παρενέργειες. 

Έχουν παρασκευαστεί συνθετικά ανάλογα της βιταμίνης D που καταστέλλουν την έκκριση της ΡΤΗ, προκαλώντας ελάχιστη μόνο αύξηση του ασβεστίου. Σε αυτά τα μη υπεραβεστιαιμικά ανάλογα της βιταμίνης D περιλαμβάνονται η 19-νορ-1-άλφα,25-διυδροξυβιταμίνη-D2 (παρικαλσιτόλη/Viapinal), η 1-άλφα-υδροξυβιταμίνη-D2 (δοξερκαλσιφερόλη), η 22 οξα-καλσιτριόλη (μαξακαλσιτόλη) και η F6-καλσιτριόλη (φαλεκαλσιτριόλη). Ωστόσο, δεν είναι τεκμηριωμένο εάν οι θεραπευτικοί αυτοί χειρισμοί βελτιώνουν ουσιαστικά την τελική έκβαση των ασθενών.

Ασβεστιομιμητικά σκευάσματα

Οι υποδοχείς ασβεστίου (calcium-sensing receptor CaSR) στα παραθυρεοειδικά κύτταρα ρυθμίζουν την έκκριση της PTH και θεωρούνται κομβικής σημασίας για την ομοιόσταση του ασβεστίου. Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου σε ασθενείς με ΧΝΑ οδηγούν σε διέγερση των CaSR και αυξημένη έκκριση PTH οδηγώντας σε ΔΥΠΘ. 

Τα ασβεστιομιμητικά φάρμακα αποτελούν μία από τις κύριες θεραπευτικές παρεμβάσεις στον ΔΥΠΘ. Η σινακαλσέτη (cinacalcet/Mimpara) είναι ασβεστιομιμητικός παράγοντας δεύτερης γενιάς, με απευθείας δράση στους υποδοχείς CaSR. Ο μηχανισμός δράσης είναι η αύξηση  της ευαισθησίας των υποδοχέων στο εξωκυττάριο ασβέστιο. Η χορήγησή της ασκεί αποτελεσματική θεραπεία του ΔΥΠΘ, γιατί μειώνει ταυτοχρόνως την συγκέντρωση της ΡΤΗ, του ασβεστίου και του φωσφόρου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σύστημα, φτάνει στην μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα εντός 2-3 ωρών μετά την per os χορήγηση και μειώνει τα επίπεδα της ΡΤΗ κατά 65% με μία μόνο δόση. Τα επίπεδα της ΡΤΗ διατηρούνται χαμηλά με την χορήγηση 200 mg σινακαλσέτης ημερησίως και η φαρμακοκινητική της δεν επηρεάζεται από την αιμοκάθαρση.

Τα φάρμακα αυτά είναι αποτελεσματικά ακόμη και σε σοβαρού βαθμού ΔΥΠΘ και μειώνουν αξιόλογα το μέγεθος των αδένων. Η χρήση τους όμως περιορίζεται από το υψηλό κόστος και από τις παρενέργειες στο γαστρεντερικό σύστημα. Σε ποσοστό 5% μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή υπασβεστιαιμία, ενώ σε ποσοστό 12% εκδηλώνεται σοβαρή δυσανεξία λόγω γαστρεντερικών συμπτωμάτων που μπορεί να οδηγήσει σε διακοπή. Η συνδυασμένη αγωγή με κινακαλκέτη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της PTH και του φωσφόρου στο αίμα, με αποτέλεσμα να μειώνεται η νοσηρότητα τόσο από το καρδιαγγειακό όσο και από το μυοσκελετικό σύστημα με χαμηλότερο ποσοστό παθολογικών καταγμάτων. 

Οι προαναφερόμενες διαπιστώσεις οδήγησαν σε αμφισβήτηση των πλεονεκτημάτων της παραθυρεοειδεκτομής σε σχέση με την φαρμακευτική αγωγή και τελικά σε δραστική μείωση των χειρουργικών επεμβάσεων. Οι επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν την προσθήκη ασβεστιομιμητικών φαρμάκων στην πρώτη γραμμή αντιμετώπισης των ασθενών αυτών, αφού πολύ συχνά δεν επαρκεί η χορήγηση της βιταμίνης D και των φωσφορο-δεσμευτικών σκευασμάτων. 

Χειρουργική θεραπεία

Οι θεαματικές εξελίξεις στην συντηρητική αντιμετώπιση των αιμοκαθαιρούμενων ασθενών σε συνδυασμό με την πρόοδο της φαρμακευτικής αγωγής, οδήγησαν σε πιο ήπιες μορφές ΔΥΠΘ και μείωσαν δραστικά τον αριθμό των ασθενών που παραπέμπονται για χειρουργική παραθυρεοειδεκτομή (ΠΘΕ). Η θεραπεία αποσκοπεί στην αποκατάσταση των επιπέδων της βιταμίνης D3, της PTH, του ασβεστίου, του φωσφόρου καθώς και στον έλεγχο των συμπτωμάτων της νόσου. Συνέπεια αυτών είναι η μείωση της συνολικής θνητότητας και των καρδιαγγειακών επιπλοκών και η βελτίωση της ποιότητας ζωής. 

Τα προηγούμενα χρόνια η χειρουργική επέμβαση αφορούσε το 51% των αιμοκαθαιρούμενων ασθενών, 10 – 20 έτη από την έναρξη της αιμοκάθαρσης. Η εισαγωγή των ασβεστιομιμητικών φαρμάκων στην τρέχουσα φαρμακευτική αντιμετώπιση αποτέλεσε ορόσημο και τροποποίησε θεαματικά τον θεραπευτικό σχεδιασμό στην πλειονότητα των ασθενών. Υπολογίζεται ότι σήμερα μόνο το 1-2% των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΧΝΑ και ΔΥΠΘ οδηγούνται σε χειρουργική επέμβαση ανά έτος.

Ορισμένες φορές αποτυγχάνει ή δεν είναι ανεκτή η φαρμακευτική θεραπεία στην αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ, οπότε ως μοναδική θεραπευτική επιλογή παραμένει η χειρουργική ΠΘΕ, η οποία άλλωστε συνιστά και την οριστική θεραπεία. 

Επί αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας τίθεται η ένδειξη της χειρουργικής αντιμετώπισης με σκοπό την ύφεση της νόσου και των επιπλοκών της, για το μεσοδιάστημα μέχρι την μεταμόσχευση. Μολονότι η ΠΤΕ  αποτελεί αποδεκτή μέθοδο θεραπείας, ο χρόνος, η έκταση και το είδος της επέμβασης παραμένουν ζητήματα ανοικτά σε συζήτηση, αφού δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες. 

Ενδείξεις 

Τα τελευταία χρόνια η ΠΘΕ αποκτά όλο και μεγαλύτερη σημασία στην αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ σε ασθενείς με ΧΝΑ, αφού επιτυγχάνει μείωση των επιπέδων της PTH, χαμηλό ποσοστό τοπικών υποτροπών και λίγες μετεγχειρητικές επιπλοκές. 

Οι πιο συχνές ενδείξεις χειρουργικής θεραπείας σε ασθενείς με ΧΝΑ και ΔΥΠΘ είναι οι ακόλουθες:

1. Αποτυχία φαρμακευτικής αγωγής 
2. Νεφρική οστεοδυστροφία
3. Ασβεστιοφύλαξη (Calciphylaxis)
4. Βαρύς ΔΥΠΘ πριν  την μεταμόσχευση

Αποτυχία φαρμακευτικής αγωγής

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ΧΝΑ πάσχουν από  ΔΥΠΘ. Στην κατηγορία αυτή των ασθενών ο σακχαρώδης διαβήτης, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, η κακή θρέψη και ορισμένοι δημογραφικοί παράγοντες (μεγάλη ηλικία, άρρεν φύλο) σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Στους αιμοκαθαιρώμενους ασθενείς τα υψηλά επίπεδα φωσφόρου (>5 mg/dl), η υπερασβεστιαιμία και ο ΔΥΠΘ (με επίπεδα ΡΤΗ >600 pg/ml) σχετίζονται με αυξημένο σχετικό κίνδυνο θανάτου και υψηλή συχνότητα καρδιαγγειακών παθήσεων και καταγμάτων. Η υπερφωσφαταιμία, η υπερασβεστιαιμία και ο υπερπαραθυρεοειδισμός (ΥΠΘ), παρά τον επαρκή έλεγχο της ουραιμίας με την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή και αιμοκάθαρση, αποτελούν ενδείξεις χειρουργικής επέμβασης. 

Οι ενδείξεις ΠΘΕ σε αιμοκαθαιρώμενους ασθενείς με ΔΥΠΘ είναι οι ακόλουθες:

1. Επιδείνωση του ΔΥΠΘ παρά την φαρμακευτική αγωγή
2. Υψηλή τιμή ΡΗΤ (>500pg/ml στην Ιαπωνία ή PTH>800 pg/ml, ESES) για >6 μήνες
3. Γινόμενο ασβεστίου  x φωσφόρου>50
4. Υψηλές τιμές ασβεστίου (>11mg/dl) ή φωσφόρου (>6 mg/dl)  
5. Ασβέστωση αγγείων και μαλακών μορίων
6. Αφόρητος κνησμός λόγω ουραιμίας
7. Οστικός πόνος ή παθολογικά κατάγματα
8. Ανεπαρκώς θεραπευμένη αναιμία με ερυθροποιητίνη

Σε ασθενείς με TΥΠΘ μετά από επιτυχή μεταμόσχευση νεφρού δεν ενδείκνυνται τα ασβεστιομιμητικά φάρμακα και γι’ αυτό η ΠΘΕ αποτελεί την μοναδική θεραπευτική επιλογή. Ωστόσο, η χειρουργική θεραπεία για τον ΤΥΠΘ θα πρέπει να καθυστερεί έως ότου εξαντληθούν όλες οι θεραπευτικές επιλογές συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με βιταμίνη D, της χορήγησης ασβεστίου και φωσφοροδεσμευτικών σκευασμάτων. Εφόσον η σοβαρή υπερασβεστιαιμία (Ca>12,5mg/dl) και τα συμπτώματα εμμένουν για χρονικό διάστημα >2 έτη μετά την μεταμόσχευση, τότε θα πρέπει να εξετάζεται η ΠΘΕ για την αντιμετώπιση του ΤΥΠΘ. Η ενδεδειγμένη επέμβαση στις περιπτώσεις αυτές είναι η υφολική παραθυρεοειδεκτομή καθόσον ο κίνδυνος υποτροπής είναι χαμηλός. Όταν αναμένεται αυξημένος κίνδυνος υποτροπής και απροθυμία για επανεπέμβαση είναι προτιμότερη η ολική παραθυρεοειδεκτομή + αυτομεταμόσχευση. Γενικά οι ενδείξεις της ΠΘΕ ασθενείς με ΤΥΠΘ (μετά από μεταμόσχευση) είναι οι ακόλουθες:

1. Υποξεία σοβαρή υπερασβεστιαιμία (Ca>12,5mg/dl)
2. Επίμονη υπερασβεστιαιμία δύο έτη μετά την μεταμόσχευση που συσχετίζεται με έκπτωση νεφρικής λειτουργίας χωρίς απόρριψη του μοσχεύματος ή οστεοδυστροφία ή παγκρεατίτιδα ή νεφρολιθίαση.

Νεφρική οστεοδυστροφία

Με τον όρο νεφρική οστεοδυστροφία περιγράφονται η ινώδης οστεΐτιδα, η οστεομαλακία και η αδυναμική οστική νόσος. Η ινώδης οστεΐτιδα προκαλείται από τα υψηλά επίπεδα ΡΤΗ σε συνδυασμό με την αυξημένη παραγωγή κυτοκινών. Οι παράγοντες που συνδράμουν στην νεφρική οστεοδυστροφία είναι οι εξής: α) η δευτεροπαθής κατακράτηση φωσφόρου που ακολουθεί την μείωση του αριθμού των νεφρώνων, β) η αποτυχία των νεφρών να προάγουν την υδροξυλίωση της 25-διυδροξυ- βιταμίνης D2 στο βιολογικά ενεργό μεταβολίτη 1α, 25-διυδροξυβιταμίνη D3, με αποτέλεσμα την μειωμένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου, γ) η αντίσταση των οστών στην δράση της ΡΤΗ, δ) οι αυξημένες συγκεντρώσεις καλσιτονίνης στον ορό. Επομένως, οι σκελετικές αλλαγές που προκύπτουν είναι παρεμφερείς με αυτές του ΠΥΠΘ, αλλά πιο σοβαρές.

Η νεφρική οστεοδυστροφία σχετίζεται με οστεοπενία, συχνά κατάγματα των μακρών οστών και μειωμένη μυϊκή ισχύ λόγω παραμόρφωσης των οστών. Η νεφρική οστεομαλακία χαρακτηρίζεται από την συσσώρευση μη ασβεστοποιημένου οστεοειδούς και δεν ανταποκρίνεται στην χορήγηση βιταμίνης D. Έχει συσχετισθεί με τοξικότητα από αλουμίνιο. 

Η αδυναμική οστική νόσος χαρακτηρίζεται από αραιοκυτταρικές οστικές επιφάνειες με ελάχιστες ή καθόλου ενδείξεις αναδόμησης. Η νόσος είναι κοινή σε ασθενείς με φυσιολογικές ή χαμηλές τιμές ΡΤΗ και στα πλαίσια τοξικότητας από αλουμίνιο. Αυτά τα φυσιολογικά επίπεδα ΡΤΗ δεν επαρκούν για την διατήρηση φυσιολογικού ρυθμού αναδόμησης των οστών. Η ανάγκη για αυξημένη αναδόμηση των οστών μπορεί, μάλιστα, να αποτελέσει ερέθισμα για υπερέκκριση ΡΗΤ. Από τις προαναφερόμενες καταστάσεις μετά την ΠΘΕ ευκολότερα βελτιώνεται η ινώδης οστεΐτιδα.

Ασβεστιοφύλαξη (Calciphylaxis)

Η ασβεστιοφύλαξη ή ασβεστοποιός ουραιμική αρτηριοπάθεια αποτελεί μία σπάνια και σοβαρή επιπλοκή του ΔΥΠΘ, που χαρακτηρίζεται από ασβεστώσεις του μέσου χιτώνα στις αρτηρίες μικρού και μεσαίου μεγέθους, γεγονός που οδηγεί σε ισχαιμικές αλλοιώσεις του δέρματος. Η διάγνωση βασίζεται στα κλινικά ευρήματα και στις χαρακτηριστικές δερματικές βλάβες. Τεκμηριώνεται δε με την ιστολογική εξέταση της δερματικής βλάβης. Οι βλάβες εμφανίζονται ως ιώδεις, επώδυνες περιοχές με δικτυωτούς σχηματισμούς, που προοδευτικά εξελίσσονται σε σκληρές και επώδυνες ερυθηματώδεις πλάκες με κεντρική εξέλκωση, έλκη και τελικά σε νεκρωτικές εσχάρες. Η ΠΘΕ μπορεί να αναστείλει την πρόοδο της νόσου, επιτρέποντας την επούλωση των βλαβών με εντατική τοπική θεραπεία. Επίσης, αποτελεί την μοναδική θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με ασβεστιοφύλαξη και ΤΥΠΘ. Η ανοσοκαταστολή μετά από μεταμόσχευση επιταχύνει την επί τα χείρω εξέλιξη της νόσου. Η συμπαθεκτομή που γίνεται για ανακούφιση από την αγγειοσύσπαση δεν είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση των ελκωτικών βλαβών.

Βαρύς ΔΥΠΘ σε ασθενείς πριν από την μεταμόσχευση

Ασθενείς με τυμές ΡΤΗ >600 pg/ml που βρίσκονται σε πρόγραμμα αναμονής για μεταμόσχευση νεφρού, θα πρέπει να υποβάλλονται σε χειρουργική αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ πριν από την μεταμόσχευση, διότι η μετεγχειρητική υπερασβεστιαιμία και ο ΤΥΠΘ διακυβεύουν την βιωσιμότητα του μοσχεύματος. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να υποβάλλονται σε υφολική παραθυρεοειδεκτομή με διατήρηση τμήματος ενός αδένα με καλή αγγείωση, για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μόνιμου υποπαραθυρεοειδισμού.

Άλλες ενδείξεις

Ασθενείς με επίμονο κνησμό ουραιμικής αιτιολογίας παρά την εντατική αιμοκάθαρση, μπορούν να βελτιωθούν μέσα σε λίγες ημέρες μετάτην ΠΘΕ. Η αναιμία αποτελεί σταθερό εύρημα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, εξαιτίας της ανεπάρκειας της ενδογενούς ερυθροποιητίνης. Η ΡΤΗ μπορεί να αναστείλει απευθείας την νεφρική και εξωνεφρική παραγωγή της ερυθροποιητίνης. Σε ασθενείς με ΔΥΠΘ παρατηρείται βελτίωση της αναιμίας μετά ΠΘΕ.

Προετοιμασία

Οι ασθενείς με ΔΥΠΘ είναι χρονίως πάσχοντες με μεγάλο αριθμό συμπαρομαρτούντων νοσημάτων, όπως καρδιαγγειακά νοσήματα, υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη. Προεγχειρητικά καταβάλλεται προσπάθεια να βελτιωθεί η γενική κατάσταση της υγείας των ασθενών αυτών και προς την κατεύθυνση αυτή πολύτιμη είναι η συνεργασία του χειρουργού με τον αναισθησιολόγο και τον νεφρολόγο. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ο όγκος των υγρών και οι διαταραχές πηκτικότητας θα πρέπει να διορθώνονται και επιβάλλεται ο συγχρονισμός μεταξύ του χρόνου της ΠΘΕ και συνεδριών αιμοκάθαρσης. Θα πρέπει να αναμένεται η ουραιμική δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων και η χορήγηση οξικής δεσμοπρεσσίνης (DDAVP). Μετάγγιση αιμοπεταλίων γίνεται σε σοβαρές καταστάσεις μη ελεγχόμενης διάχυτης μικροαγγειακής αιμορραγίας ή θρομβοπενίας.

Σε αντιδιαστολή με τον πρωτοπαθή ΥΠΘ που συνήθως οφείλεται σε μονήρες αδένωμα, ο ΔΥΠΘ και ο ΤΥΠΘ προκαλούνται από διάχυτη υπερπλασία όλων των παραθυρεοειδών αδένων. Επειδή σχεδόν πάντοτε γίνεται τυπική αμφοτερόπλευρη τραχηλική διερεύνηση, οι προεγχειρητικές μέθοδοι εντοπισμού δεν είναι απαραίτητες. Εάν ο προεγχειρητικός έλεγχος έχει ήδη πραγματοποιηθεί και έχει αποκαλύψει μία και μόνο εστία νόσου (π.χ. διογκωμένος αδένας στο υπερηχογράφημα ή εστιακά αυξημένη καθήλωση στο σπινθηρογράφημα), η τυπική επέμβαση με αναγνώριση και των 4 αδένων είναι και πάλι αναγκαία, γιατί οι υπερπλαστικοί αδένες έχουν άλλοτε άλλο μέγεθος και ουδό λειτουργικότητας. 

Σε ασθενείς που ήδη έχουν υποβληθεί σε ΠΘΕ και εμφανίζουν εμμονή ή υποτροπή της νόσου, συνήθως λόγω υπεράριθμου ή έκτοπου παραθυρεοειδούς αδένα, η προεγχειρητική εντοπιστική έρευνα είναι αναγκαία, γιατί μπορεί να περιορίσει τον χειρουργικό χρόνο ή να επιτρέψει την εφαρμογή μίας ελάχιστα επεμβατικής μεθόδου ΠΘΕ. Εάν σχεδιάζεται επανεπέμβαση, το ιδανικό είναι δύο διαφορετικές απεικονιστικές μέθοδοι να συνηγορούν στον εντοπισμό του ύποπτου παραθυρεοειδικού ιστού στην ίδια θέση. Η προτιμητέα μέθοδος απεικόνισης του παραθυρεοειδούς ιστού είναι το σπινθηρογράφημα με sestamibi σε συνδυασμό με SPECT. Επειδή στο σπινθηρογράφημα με sestamibi γίνεται ολόσωμη απεικόνιση της καθήλωσης του ραδιοϊσοτόπου, η μέθοδος είναι χρήσιμη για την αναγνώριση της εστίας της νόσου σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ολική ΠΘΕ με ετερότοπη αυτομεταμόσχευση. Συμπληρωματικές απεικονιστικές μέθοδοι είναι το υπερηχογράφημα τραχήλου, η αξονική τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία και η αγγειογραφία με εκλεκτικό φλεβικό καθετηριασμό για λήψη δείγματος αίματος και ταχεία μέτρηση της ΡΤΗ εντός του αγγειογραφικού θαλάμου.

Μετεγχειρητική φροντίδα

Μετά την ΠΘΕ που γίνεται στο πλαίσιο του ΔΥΠΘ ή του ΤΥΠΘ πολύ συχνά παρατηρείται συμπτωματική υπασβεστιαιμία. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν περιστοματικές αιμωδίες, παραισθησίες, μυϊκές κράμπες ή σπασμό στους καρπούς και τις ποδοκνημικές αρθρώσεις. Αυτά τα συμπτώματα επιφέρουν στον ασθενή άγχος και υπεραερισμό, οδηγώντας σε επιδείνωση της υπασβεστιαιμίας. Η σοβαρή υπασβεστιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε τετανία και σπασμούς. Οφείλεται δε στον ιατρογενή (χειρουργικό) υποπαραθυρεοειδισμό και στην ταχεία καθήλωση ασβεστίου στα οστά «hungry bone syndrome». Η υπασβεστιαιμία λόγω του συνδρόμου των «πεινασμένων οστών» αναμένεται συχνότερα σε ασθενείς, που προεγχειρητικά είχαν αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης και  τεκμηριωμένη υποπεριοστική απορρόφηση στις ακτινογραφίες της άκρας χείρας. Έτσι, η προεγχειρητική αύξηση των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης μπορεί να προβλέψει την βαρύτητα του φαινομένου αυτού.

Μετά την εγχείρηση της ΠΘΕ όλοι οι ασθενείς ξεκινούν θεραπεία υποκατάστασης με συμπληρώματα ασβεστίου από το στόμα και καλσιτριόλη [1α-25(ΟΗ)2D] σε δόση 0,5-4 gr/24ωρο. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ολική ΠΘΕ και αυτομεταμόσχευση εμφανίζουν πιο σοβαρή και παρατεταμένη υπασβεστιαιμία από εκείνους με υφολική ΠΘΕ. Επί σοβαρής υπασβεστιαιμίας χορηγείται γλυκονικό ασβέστιο (10 gr γλυκονικού ασβεστίου σε 1 λίτρο φυσιολογικού ορού με αρχικό ρυθμό χορήγησης 30 ml/ώρα και ρύθμιση αναλόγως των συμπτωμάτων και των τιμών ασβεστίου. Ταυτόχρονα, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή σε περιτοναϊκή κάθαρση θα πρέπει να λαμβάνουν διαλύματα με υψηλή συγκέντρωση ασβεστίου κατά την περίοδο αυτή. Η per os χορήγηση ασβεστίου και καλσιτριόλης θα πρέπει να συνεχίζεται τουλάχιστον για 4 εβδομάδες ή μέχρι να σταθεροποιηθούν τα επίπεδα ασβεστίου.

Επιπλοκές

H ΠΘΕ σε αιμοκαθαιρώμενους ασθενείς με δευτεροπαθή ή τριτοπαθή ΥΠΘ συσχετίζεται με αυξημένο ποσοστό επιπλοκών, κυρίως λόγω των συννοσηροτήτων. Η συνολική άμεση μετεγχειρητική θνητότητα (πρώτες 30 μέρες) μετά την ΠΘΕ υπολογίζεται γύρω στο 2%  (0.9% κατά την αρχική νοσηλεία και 1.1% μέσα στον πρώτο μετεγχειρητικό μήνα). Η συνολική θνητότητα κατά τον πρώτο χρόνο φθάνει το  9.8%. Επίσης, μέσα σ’ αυτή την χρονική περίοδο ποσοστό 29.3% των ασθενών χρήζει νοσηλείας και 39% από αυτούς νοσηλεύονται στην ΜΕΘ. 

Η πιο συχνή επιπλοκή της ΠΘΕ είναι η σοβαρή μετεγχειρητική υπασβεστιαιμία που οφείλεται στην απότομη πτώση της PTH και χρήζει επιθετικής αντιμετώπισης και συστηματικής παρακολούθησης. Στο τέλος, ένα ποσοστό 10% θα καταλήξει με μόνιμη υπασβεστιαιμία, 15% με αυξημένη PTH, 10% θα υποτροπιάσει και 10% θα διατηρήσει υψηλά επίπεδα φωσφόρου. 

Σε υποτροπή  ή εμμονή της νόσου επιχειρείται επανεπέμβαση, η οποία σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα κάκωσης του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου (2-10%). Εφόσον αποφασιστεί επανεπέμβαση, προεγχειρητικά θα πρέπει να διασαφηνισθεί το αίτιο της υποτροπής (παραμονή αδενώματος στον τράχηλο, έκτοπος αδένας, παραθυρεοειδωμάτωση) και να γίνει πλήρης απεικονιστικός έλεγχος με όλες τις σύγχρονες εξετάσεις, καθόσον σήμερα προτιμάται η στοχευμένη χειρουργική προσέγγιση.

Τύποι χειρουργικών επεμβάσεων

Η ΠΘΕ στοχεύει στην αποκατάσταση του ΥΠΘ και στην μείωση των επιπέδων της PTH. Ωστόσο,  δεν θα πρέπει να καταργείται πλήρως η παραγωγή της PTH, για να αποφευχθούν οι μετεγχειρητικές επιπλοκές του υποπαραθυρεοειδισμού, που οδηγεί σε μειωμένη νεφρική άρδευση, αδυναμική οστική νόσο, υποφωσφαταιμία και αυξημένη θνητότητα. 

Κατά την χειρουργική αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ κομβικής σημασίας είναι ο σχεδιασμός του τύπου και της έκτασης της χειρουργικής επέμβασης. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες χειρουργικές επεμβάσεις στον ΔΥΠΘ είναι οι ακόλουθες: 

1. Υφολική παραθυρεοειδεκτομή (ΥΠΘΕ)

Κατά την επέμβαση αυτή  αφαιρούνται 3 και 1/2 από τον τέταρτο παραθυρεοειδή αδένα, διατηρώντας ορθότοπα περί τα 40 έως 80 mg από τον πιο φυσιολογικό αδένα, μαζί με την αιμάτωση. Κατά προτίμηση επιλέγεται ένας από τους κάτω αδένες για διατήρηση. Γίνεται σήμανση της θέσης του διατηρουμένου αδένα με μεταλλικό clip για ευχερή μελλοντική εντόπιση. Ο τύπος αυτός της επέμβασης έχει περισσότερο ένδειξη στα αρχικά στάδια της ΧΝΑ ή μετά από μεταμόσχευση. 

2. Υφολική παραθυρεοειδεκτομή με αμφοτερόπλευρη τραχηλική θυμεκτομή

Είναι η πιο συχνή χειρουργική επέμβαση και περιλαμβάνει την αφαίρεση 3,5 παραθυρεοειδών αδένων. Επιλέγεται ο πιο φυσιολογικός στην όψη αδένας και διατηρείται ένα καλά αιματούμενο ιστοτεμάχιο (περίπου 40-80mg) το οποίο σημαίνεται με clip για μελλοντική εντόπιση. Η επέμβαση αυτή συνδυάζεται με μικρότερο κίνδυνο μετεγχειρητικού υποπαραθυρεοειδισμού και υποτροπής. Ταυτόχρονα γίνεται και τραχηλική θυμεκτομή. Η θέση της τραχηλικής θυμεκτομής ενισχύεται από τα αποτελέσματα μελετών που δείχνουν αυξημένα ποσοστά έκτοπων παραθυρεοειδών και σημαντικά ποσοστά (περίπου 7,5%) υπεράριθμων παραθυρεοειδών, χωρίς να συγχέονται με την ανεύρεση των κάτω παραθυρεοειδών σε έκτοπη θέση. 

3. Ολική παραθυρεοειδεκτομή με αυτομεταμόσχευση και τραχηλική θυμεκτομή

Περιλαμβάνει την εκτομή και των τεσσάρων παραθυρεοειδών και συγχρόνως την τραχηλική αφαίρεση του θύμου. Ο λιγότερο παθολογικός στην όψη αδένας, τεμαχίζεται σε 10-20 ιστοτεμάχια, τα οποία εμφυτεύονται είτε στο αντιβράχιο είτε στον στερνοκλειδομαστοειδή μυ με την συχνότερη θέση αυτή του αντιβραχίου και σημαίνονται με clip. Στα πλεονεκτήματα της επέμβασης συγκαταλέγονται η αποφυγή του υποπαραθυρεοειδισμού και η εύκολη αντιμετώπιση της υποτροπής λόγω της εύκολης πρόσβασης των μεταμοσχευμένων τμημάτων του αδένα. 

4. Ολική παραθυρεοειδεκτομή χωρίς αυτομεταμόσχευση και χωρίς τραχηλική θυμεκτομή

Κατά την επέμβαση της ολικής παραθυρεοειδεκτομής (ΟΠΘΕ) αφαιρούνται και οι 4 παραθυρεοειδείς αδένες. Αυτή η επέμβαση δεν προτιμάται πλέον λόγω των σοβαρών επιπτώσεων στον μεταβολισμό του ασβεστίου. Επειδή όμως αφαιρούνται όλοι οι παραθυρεοειδείς αδένες έχει το χαμηλότερο ποσοστό εμμονής ή υποτροπής της νόσου (έως 4%). Παραδόξως δεν οδηγεί συχνά σε υποπαραθυρεοειδισμό πιθανά λόγω παρουσίας έκτοπων ή υπεράριθμων αδένων.

Η ΟΠΘΕ εφαρμόζεται συχνότερα στην Ιαπωνία και θεωρείται επιθετική χειρουργική επέμβαση καθώς η διατήρηση της παραθυρεοειδικής λειτουργίας βασίζεται είτε στην παρουσία υπεράριθμων αδένων στο θύμο είτε στην παρουσία λειτουργικών συσσωρεύσεων παραθυρεοειδικών κυττάρων. Στην περίπτωση που δεν ανευρεθούν τουλάχιστον 2 παραθυρεοειδείς στην μια πλευρά, μπορεί να συνδυαστεί με ετερόπλευρη θυρεοειδεκτομή. Προτιμάται σε ασθενείς με μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης ή με απομακρυσμένη πιθανότητα μεταμόσχευσης, περιορίζοντας την πιθανότητα υποτροπής. 

5. Ολική παραθυρεοειδεκτομή χωρίς αυτομεταμόσχευση με τραχηλική θυμεκτομή

Η επέμβαση αυτή εκτελείται εξαιρετικά σπάνια.

Χειρουργική τεχνική

Η παραθυρεοειδεκτομή που εφαρμόζεται για την θεραπεία του ΔΥΠΘ και του ΤΥΠΘ συνήθως πραγματοποιείται υπό γενική αναισθησία, αν και σε σπάνιες επιλεγμένες περιπτώσεις μπορεί να υλοποιηθεί και με τοπικο-περιοχική αναισθησία. Οι ασθενείς τοποθετούνται στο χειρουργικό τραπέζι σε ημικαθεστηκυία θέση με έκταση του τραχήλου. Διενεργείται εγκάρσια τραχηλική τομή μήκους 3-5 cm, η οποία επεκτείνεται στον υποδόριο ιστό και στο μυώδες πλάτυσμα. Ακολούθως δημιουργούνται οι δερματομυϊκοί κρημνοί, προς τα άνω μέχρι τον κρικοειδή χόνδρο, προς τα κάτω μέχρι την σφαγιτιδική εντομή και προς τα πλάγια μέχρι τον στερνοκλειδομαστοειδή μυ. Οι μύες κάτωθεν του υοειδούς οστού διαχωρίζονται στην μέση γραμμή και αποκολλώνται από την κάψα του θυρεοειδούς αδένα. Οι μέσες θυρεοειδικές φλέβες απολινώνονται και διατέμνονται για να διευκολυνθεί η κινητοποίηση των λοβών του θυρεοειδούς προς τα εμπρός και την μέση γραμμή. Η επιμελής αιμόσταση αποτελεί κομβικό παράγοντα για την ομαλή εξέλιξη της επέμβασης σε κάθε φάση. 

Το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο και η κάτω θυρεοειδικό αρτηρία πρέπει να αναγνωρίζονται. Στους περισσότερους ασθενείς το νεύρο πορεύεται στην τραχειοοισοφαγική αύλακα. Ο κάτω παραθυρεοειδής αδένας συνήθως βρίσκεται στο χώρο μεταξύ θύμου και θυρεοειδούς αδένα, περιφερικότερα  του κάτω πόλου του θυρεοειδούς και μπροστά από το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο. Ο κάτω παραθυρεοειδής αδένας μπορεί ενίοτε να εντοπίζεται εντός της κάψας του κάτω θυρεοειδικού πόλου. Η συνήθης θέση εντόπισης του άνω παραθυρεοειδούς αδένα βρίσκεται σε απόσταση 1 cm από το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, καθώς αυτό διεισδύει στην κρικοθυρεοειδική μεμβράνη, πίσω από τον άνω πόλο του θυρεοειδούς. 

Όλοι οι αδένες πρέπει να αναγνωρίζονται και να καταγράφεται η θέση τους πριν από την εκτομή. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στις υφολικές παραθυρεοειδεκτομές, όπου ο αδένας με την πιο «φυσιολογική όψη» επιλέγεται για διατήρηση. Μερικοί χειρουργοί πραγματοποιούν ταχεία βιοψία όλων των αδένων για ιστολογική τεκμηρίωση.

Οι παραθυρεοειδείς αδένες μπορεί να εντοπισθούν και σε έκτοπες θέσεις κατά μήκος της εμβρυολογικής τους μεταναστευτικής πορείας. Έκτοπος παραθυρεοειδικός ιστός ανευρίσκεται σε ποσοστό 15% – 20% των περιπτώσεων και εφόσον εντοπίζεται στον τράχηλο αντιμετωπίζεται επιτυχώς με την συνήθη τραχηλική προσπέλαση. 

Οι έκτοποι άνω αδένες ενδέχεται να εντοπισθούν στον οπισθοφαρυγγικό ή στον οπισθοοισοφαγικό χώρο, στο οπίσθιο μεσοθωράκιο, εντός της κάψας του θυρεοειδούς ή στην καρωτιδική θήκη. Οι κάτω παραθυρεοειδείς αδένες μπορεί να βρίσκονται εντός της κάψας του κάτω λοβού του θυρεοειδούς, στην καρωτιδική θήκη και στο πρόσθιο μεσοθωράκιο. Εάν δεν βρεθεί ένας αδένας στην αναμενόμενη ανατομική θέση, μπορεί να γίνει απολίνωση της σύστοιχης κάτω θυρεοειδικής αρτηρίας. Ο χειρισμός αυτός απαγγειώνει τους κάτω παραθυρεοειδείς αδένες και τους καθιστά λειτουργικά ανενεργείς. Εναλλακτικά μπορεί να γίνει σύστοιχη λοβεκτομή του θυρεοειδούς. Το 20% των ασθενών έχουν παραθυρεοειδείς αδένες στο άνω μεσοθωράκιο, οι περισσότεροι από τους οποίους αφαιρούνται ευχερώς με την  τραχηλική θυμεκτομή. 

Οι ασθενείς με ΔΥΠΘ και ΤΥΠΘ έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν υπεράριθμους αδένες, εξαιτίας της επαγόμενης διέγερσης των παραθυρεοειδικών υπολειμμάτων. Για τον λόγο αυτό η θυμεκτομή θα πρέπει να αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα της επέμβασης στο πλαίσιο της παραθυρεοειδεκτομής. Άμεση διερεύνηση του μεσοθωρακίου με στερνοτομή απαιτείται στο 1% – 2% των περιπτώσεων.

Διεγχειρητική μέτρηση της παραθορμόνης στον ΔΥΠΘ 

Η διεγχειρητική μέτρηση της παραθορμόνης (PTH) κατά την ΠΘΕ που γίνεται για την αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ, έχει αποδυναμωμένο ρόλο και δεν ανταποκρίνεται στα κριτήρια που ισχύουν στον ΠΥΠΘ. Οι βασικότερες αιτίες έγκεινται στην έλλειψη βιβλιογραφικών αναφορών που να καθορίζουν τις τιμές στόχους της PTH και την απουσία κριτηρίων αξιολόγησης των τιμών της PTH. Επιπλέον οι μεταβολικές διαταραχές στους  ασθενείς με ΧΝΝ εξασθενούν τον ρόλο της. 

Η παραθορμόνη είναι ένα πολυπεπτίδιο που αποτελείται από 84 αμινοξέα και κυκλοφορεί στο αίμα τόσο με την ακέραιη μορφή όσο και με την μορφή θραυσμάτων.  Μεταβολίζεται από τους νεφρούς και στους ασθενείς με ΧΝΑ η συγκέντρωση της αυξάνει κατά την υπερασβεστιαιμία. Για τον ποσοτικό προσδιορισμό της PTH διατίθενται αντιδραστήρια πρώτης, δεύτερης και τρίτης γενιάς που χρησιμοποιούν διαφορετικές τεχνικές. 

Μελέτες με θετικά αποτελέσματα ως προς την χρήση της PTH, ανέδειξαν συσχέτιση του ποσοστού επιτυχίας της επέμβασης με υψηλά ποσοστά πτώσης της διεγχειρητικής παραθορμόνης (πτώση της τάξεως >80% από την αρχική τιμή). Άλλες μελέτες διερεύνησαν, εάν η τιμή της PTH θα μπορούσε να είναι ένα κριτήριο όχι μόνο για τα βραχυπρόθεσμα αλλά και για τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης. Επιπρόσθετα, μελετήθηκε η τροποποίηση της στρατηγικής της χειρουργικής επέμβασης με βάση την διεγχειρητική μέτρηση της PTH. Μερικοί ασθενείς ωφελήθηκαν από την διεγχειρητική μέτρηση της PTH καθώς η μικρή πτώση της τιμής αποτέλεσε κριτήριο στους θεράποντες για ενδελεχέστερη διερεύνηση του τραχήλου, ενώ σε πτώση της PTH >70% η επέμβαση κρίθηκε επιτυχής. Ωστόσο, τα όρια των τιμών της PTH είναι περιορισμένα και δεν μπορούν να προβλέψουν την εγκατάσταση μόνιμου υποπαραθυρεοειδισμού ούτε συσχετίζονται με την ανάγκη αυτομεταμόσχευσης. Συμπερασματικά, η διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ σε ασθενείς με ΔΥΠΘ έχει δευτερεύοντα ρόλο αν και μπορεί να συνεισφέρει στην ανάδειξη υπεράριθμου παραθυρεοειδούς ή στην ανεύρεση έκτοπου αδένα. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι στους ασθενείς με ΔΥΠΘ η αμφοτερόπλευρη ερευνητική του τραχήλου δεν μπορεί να υποκατασταθεί από την διεγχειρητική μέτρηση της PTH. 

Υφολική ή ολική παραθυρεοειδεκτομή με αυτομεταμόσχευση;

Μετά την πρώτη επιτυχή πραγματοποίηση της παραθυρεοειδεκτομής από τον Stanbury το I960, η υφολική ΠΘΕ καθιερώθηκε ως η κύρια θεραπευτική στρατηγική. Από το 1975, με την επιβεβαίωση της λειτουργικότητας του αυτομεταμοσχευθέντος παραθυρεοειδικού ιστού με βάση τις τιμές ΡΤΗ και την περιγραφή της τεχνικής της αυτομεταμόσχευσης στο αντιβράχιο, η ολική ΠΘΕ με ετερότοπη αυτομεταμόσχευση άρχισε να χρησιμοποιείται ευρέως. 

Οι περισσότεροι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΧΝΑ και ΔΥΠΘ εμφανίζουν υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένες με αυξημένο μέγεθος. Η ενδεδειγμένη  αντιμετώπιση είναι, είτε η ολική ΠΘΕ με ή χωρίς αυτομεταμόσχευση είτε η υφολική ΠΘΕ. Δεν υπάρχουν μελέτες που να τεκμηριώνουν την υπεροχή της μίας έναντι της άλλης μεθόδου. Οι επιστημονικές συζητήσεις περί της ιδανικής μεθόδου δεν έχουν καταλήξει σε οριστικά συμπεράσματα, αν και φαίνεται ότι η υφολική ΠΘΕ είναι η καλύτερη θεραπευτική επιλογή και προτιμάται από τους περισσότερους χειρουργούς. Και οι δύο τεχνικές απαιτούν ενδελεχή αμφοτερόπλευρη  χειρουργική διερεύνηση του τραχήλου. 

Δεν θα πρέπει να λησμονείται ότι σε ένα ποσοστό (μέχρι 13%) μπορεί να υπάρχουν περισσότεροι από 4 παραθυρεοειδείς αδένες και σε ένα μικρότερο ποσοστό (2%) υπάρχουν λιγότεροι από 4 αδένες. Παράλληλα, αναφέρονται έκτοποι παραθυρεοειδείς σε ποσοστό 30%, οι οποίοι συνήθως εντοπίζονται στον θύμο αδένα. Για αυτό τον λόγο συστήνεται και θυμεκτομή στις περιπτώσεις που δεν αφαιρούνται όλοι οι παραθυρεοειδείς, ιδιαίτερα όταν δεν αναγνωρίζονται και οι 4 αδένες. Δεν συστήνεται θυμεκτομή όταν γίνεται ολική ΠΘΕ χωρίς αυτομεταμόσχευση. Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει να εξατομικεύεται η απόφαση τόσο για το είδος της θεραπείας όσο και για τον τύπο της επέμβασης με κριτήριο την διασφάλιση μακροπρόθεσμα αποδεκτών βιοχημικών τιμών, βελτιωμένων συμπτωμάτων και επιβίωσης.  

Η επιλογή ενός εύκολα προσβάσιμου αδένα και η τοποθέτηση clip τιτανίου έχει ιδιαίτερη σημασία για πιθανή μελλοντική αναγνώριση και αφαίρεση. Στην υφολική ΠΘΕ επιλέγεται ως υπολειπόμενος αδένας, ένας από τους κάτω αδένες, λόγω της πρόσθιας εντόπισης σε σχέση με το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο και ευχερέστερης εντόπισης σε μελλοντική επανεπέμβαση. Εάν ο εναπομείνας αδενικός ιστός παρουσιάζει ισχαιμικές αλλοιώσεις, θα πρέπει να επιλεγεί ένας άλλος αδένας. Η επέμβαση περιλαμβάνει την αφαίρεση 3 αδένων (ή και περισσότερων εάν υπάρχουν υπεράριθμοι) και αφαίρεση του 50% – 75% της μάζας του τέταρτου αδένα, ώστε να εναπομείνουν περί τα 40 mg ιστολογικά επιβεβαιωμένου παραθυρεοειδικού ιστού με επαρκή αιμάτωση. Η τοποθέτηση clip τιτανίου στον διατηρημένο παραθυρεοειδικό ιστό αφενός μεν εξασφαλίζει την αιμόσταση, αφετέρου είναι σημαντική για την μελλοντική εντόπιση, εάν και εφόσον αυτό κριθεί αναγκαίο.

Υπάρχουν ορισμένα πλεονεκτήματα της υφολικής παραθυρεοειδεκτομής. Ένας καλά αγγειούμενος ορθότοπος αδένας επανακτά γρηγορότερα και διατηρεί ευκολότερα την πλήρη λειτουργία σε σύγκριση με ένα ετερότοπα αυτομεταμοσχευμένο τμήμα αδένα. Αυτό είναι σημαντικό για τους ασθενείς, οι οποίοι δεν είναι απαραίτητο να παίρνουν συμπληρώματα ασβεστίου μετεγχειρητικά. Η αποφυγή τομής στο αντιβράχιο για την αυτομεταμόσχευση, διευκολύνει τις επεμβάσεις αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας (fistula) για την πραγματοποίηση των αιμοκαθάρσεων. Τα μειονεκτήματα αφορούν τις δυσκολίες μίας επανεπέμβασης στον τράχηλο σε περίπτωση υποτροπής της νόσου, καθώς και την πιθανότητα ανάπτυξης υποπαραθυρεοειδισμού και υπασβεστιαιμίας, εάν το παραθυρεοειδικό υπόλειμμα δεν αρδεύεται επαρκώς.

Η ολική παραθυρεοειδεκτομή με αυτομεταμόσχευση περιλαμβάνει την αφαίρεση του συνόλου των αδένων και την εμφύτευση παραθυρεοειδικού ιστού σε μια εύκολα προσπελάσιμη θέση, όπως είναι το αντιβράχιο του μη επικρατούντος χεριού ή ο στερνοκλειδομαστοειδής μυς. Ένας αδένας τεμαχίζεται σε μικρά κομμάτια του 1 mm και 12-18 από αυτά εμφυτεύονται σε επαρκώς αιματούμενο τμήμα μυός, κατά προτίμηση του αντιβραχίου και σημαίνονται με clip τιτανίου. Η νεοαγγείωση επιτυγχάνεται εντός λίγων εβδομάδων. Τα βασικά πλεονεκτήματα της τεχνικής αφορούν την εύκολη παρακολούθηση της παραθυρεοειδικής λειτουργίας και την δυνατότητα επανεπέμβασης με τοπική αναισθησία, χωρίς να χρειασθεί δεύτερη επέμβαση στον τράχηλο. Υπάρχουν όμως και μειονεκτήματα. Είναι απαραίτητη η φαρμακευτική αγωγή μετεγχειρητικά για την διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου και την αποφυγή υπασβεστιαιμίας. Η αποτυχία της αυτομόσχευσης μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμο υποπαραθυρεοειδισμό. Η εμφύτευση στο αντιβράχιο μελλοντικά μπορεί να είναι εμπόδιο για την εγκατάστασης φίστουλας για αιμοκάθαρση. Επίσης, έχει περιγραφεί ακόμα και διηθητική ανάπτυξη των αυτομοσχευμάτων εντός του μυός, αλλά και σε γειτονικές δομές.

Η κατάψυξη τμήματος εξαιρεθέντος παραθυρεοειδικού ιστού είναι απαραίτητη σε περίπτωση που σχεδιάζεται ολική ΠΘΕ + αυτομεταμόσχευση σε περίπτωση που το μόσχευμα αποδειχθεί μη λειτουργικό. Ο εξαιρεθείς αδένας κατατέμνεται σε τεμαχίδια 1-2 mm και διατηρείται σε πάγο. Τα τεμάχια διατηρούνται σε αποστειρωμένο διάλυμα RPMI με 10% αυτόλογο ορό και 10% διμεθυλ-σουλφοξίδη και καταψύχονται στους -80°C. Διατηρούνται σε τράπεζα ιστών μέσα σε υγρό άζωτο.

Καταληκτικά, η επιλογή της χειρουργικής επέμβασης στον ΔΥΠΘ οφείλει να έχει μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση. Χαρακτηριστικά σε ασθενείς με μεγάλο προσδόκιμο και πιθανή μεταμόσχευση επιλέγεται η υφολική ή η ολική παραθυρεοειδεκτομή + αυτομεταμόσχευση, ενώ σε εκείνους που δεν είναι υποψήφιοι για μόσχευμα, η ολική ΠΘΕ χωρίς αυτομεταμόσχευση. Η θυμεκτομή ενδείκνυται περισσότερο στις περιπτώσεις που δεν ανευρίσκονται διεγχειρητικά οι κάτω παραθυρεοειδείς και στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. 

Τα ποσοστά υποτροπής του ΔΥΠΘ ποικίλλουν από 5% έως 17%. Η οζώδης υπερπλασία των αδένων προδιαθέτει πιο συχνά σε υποτροπή, παρά η ομοιογενής αδενική υπερπλασία. Στον ΤΥΠΘ, η υφολική ΠΘΕ αποτελεί την προτιμότερη μέθοδο. Δεδομένου ότι οι ασθενείς με ΤΥΠΘ έχουν καλή νεφρική λειτουργία μετά από επιτυχή μεταμόσχευση νεφρού, υπάρχει μικρότερη πιθανότητα υποτροπής λόγω υπερπλασίας των παραθυρεοειδών. 

Μετά από επιτυχή ΠΘΕ οι ασθενείς περιγράφουν σημαντική ανακούφιση από πολλά συμπτώματα του ΔΥΠΘ, επιτυχή έλεγχο του ασβεστίου και του φωσφόρου και αύξηση της οστικής πυκνότητας. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ΠΘΕ παρουσιάζουν μείωση της θνητότητας κατά 37% από καρδιαγγειακά αίτια και 28% μείωση της συνολικής θνητότητας σε σχέση με τους ασθενείς που αντιμετωπίζονται φαρμακευτικά. Παράλληλα, η ΠΘΕ έχει συσχετιστεί με βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών (15-57%).

Σύνοψη

Αδιαμφισβήτητα έχουν σημειωθεί σημαντικές πρόοδοι στην φαρμακευτική αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ. Οι ασβεστιομιμητικοί παράγοντες, όπως η σινακαλσέτη/Mimpara, έχουν μειώσει την ανάγκη για πρώιμη ΠΘΕ, παρότι αυξάνουν την ανάγκη για επέμβαση σε σοβαρό ΤΥΠΘ. Γενικά, η υφολική ΠΘΕ θεωρείται μέθοδος πρώτης επιλογής για την χειρουργική αντιμετώπιση του ΔΥΠΘ και του  ΤΥΠΘ, με την παράλληλη χρήση της ταχείας διεγχειρητικής μέτρησης της ΡΤΗ, ως οδηγό σημείο για την έκταση της εκτομής. 

Το οστικό άλγος και η αρθραλγία βελτιώνονται σε ποσοστό 75% ασθενών που υποβάλλονται σε ΠΘΕ. Ο κνησμός και η μελαγχολία επίσης βελτιώνονται στους περισσότερους, αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς. Η ΠΘΕ, Επίσης, βελτιώνει την οστική πυκνότητα, την σεξουαλική ικανότητα και την επιβίωση σε ασθενείς με ΔΥΠΘ.

Ωστόσο κατά την θεραπευτική διαχείριση του ΔΥΠΘ εγείρονται σημαντικά ερωτήματα τόσο για το είδος της θεραπείας (φαρμακευτική ή χειρουργική), όσο και για το ποια είναι η ιδανική επέμβαση και ο χρόνος πραγματοποίησης. Μερικοί από τους υφιστάμενους προβληματισμούς είναι οι εξής: α) δεν γνωρίζουμε τα ιδανικά επίπεδα PTH σε αυτή την ομάδα ασθενών, β) δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ότι η μείωση της PTH μειώνει την θνητότητα. Δεν πρέπει να λησμονούμε ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ΠΘΕ είναι επιλεγμένοι και σε καλύτερη γενική κατάσταση. Διαφαίνεται να υπάρχει καλός έλεγχος της PTH και μείωση της ανάγκης για ΠΘΕ με την χρήση ασβεστιομιμητικών, ενώ δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν την φαρμακευτική με την χειρουργική θεραπεία. Η εξατομικευμένη αντιμετώπιση παραμένει προς το παρόν ο καλύτερος τρόπος διαχείρισης αυτών των ασθενών. 

Τα προαναφερόμενα οδήγησαν την ευρωπαϊκή εταιρία ενδοκρινικής χειρουργικής στην σύσταση ορισμένων  οδηγιών επί του θέματος. Οι σημαντικότερες από αυτές τις συστάσεις είναι οι εξής: α) απαιτείται υψηλής ποιότητας υπερηχογράφημα του τραχήλου για τον έλεγχο των παραθυρεοειδών και του θυρεοειδούς αδένα, β) η προεγχειρητική λαρυγγοσκόπηση είναι υποχρεωτική και γ) δεν είναι απαραίτητο το 99mTc-sestamibi. 

Η ενδελεχής απεικόνιση των παραθυρεοειδών αδένων ενδείκνυται σε επανεπεμβάσεις και επί υποψίας έκτοπων αδένων. Η μειωμένη ευαισθησία του sestamibi (58%) να ανιχνεύσει παθολογικούς αδένες σε ασθενείς με ΔΥΠΘ εξασθενεί την αξία του ως διαγνωστική εξέταση πρώτης γραμμής. Επίσης, και το υπερηχογράφημα έχει χαμηλή ευαισθησία (46%-81%). Αναφορικά με  την διατήρηση των παραθυρεοειδών αδένων σε συνθήκες ψύξης δεν υπάρχουν σαφή δεδομένα που να επιβεβαιώνουν την αξία και την γενικευμένη χρήση της.