Εμμένων ή υποτροπιάζων ΥΠΘ – Επανεπέμβαση

Ορισμός

Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΠΥΠΘ) θεραπεύεται κατεξοχήν με παραθυρεοειδεκτομή (ΠΘΕ), κατά την οποία παραδοσιακά γίνεται και αναγνώριση των τεσσάρων παραθυρεοειδών αδένων. Με την βελτίωση των προεγχειρητικών εντοπιστικών μεθόδων και την εισαγωγή της ταχείας διεγχειρητικής μέτρησης της ΡΤΗ, η ενδοσκοπική ΠΘΕ έγινε ελκυστική μέθοδος χειρουργικής θεραπείας. Ανεξάρτητα από την μέθοδο της χειρουργικής επέμβασης, οριστική και πλήρης ίαση, η οποία ορίζεται ως αποκατάσταση των φυσιολογικών τιμών ασβεστίου του ορού 6 μήνες μετά την επέμβαση, επιτυγχάνεται σε ποσοστό >95% των ασθενών με ΠΥΠΘ. Το ποσοστό αποτυχίας ακόμη και σε έμπειρους χειρουργούς φτάνει το 4%.

Ένας ασθενής που δεν επιτυγχάνει ή δεν διατηρεί φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου κατά τους έξι (6) πρώτους μήνες από την επέμβαση, θεωρείται ότι πάσχει από εμμένοντα υπερπαραθυρεοειδισμό (ΥΠΘ), φαινόμενο το οποίο παρατηρείται στο 5% των ασθενών. 

Εάν κάποιος ασθενής υποβληθεί σε επιτυχή ΠΘΕ και αναπτύξει υπερασβεστιαιμία με παράλληλη αύξηση της ΡΤΗ μετά την πάροδο 6 μηνών από την εγχείρηση, τότε λέμε ότι έχουμε υποτροπή της νόσου. Η υποτροπή της νόσου είναι σπάνια και συμβαίνει στο 1,5% ασθενών που υποβάλλονται σε ΠΘΕ για ΠΥΠΘ.

Αίτια

Κύρια αίτια αποτυχίας είναι η πολυαδενωματώδης νόσος, η αποτυχία ανεύρεσης της βλάβης και η έκτοπη θέση του αδενώματος στον τράχηλο ή στον θώρακα. Μετά από υφολική ή ολική ΠΘΕ οφείλεται σε υποτροπή στο κολόβωμα ή στο μόσχευμα, σε μεταστάσεις ή σε παραθυρεοειδωμάτωση. Επί θεραπευτικής αστοχίας θα πρέπει να διερευνηθεί το ενδεχόμενο της εσφαλμένης αρχικής διάγνωσης κάτι που μπορεί να συμβαίνει σε ποσοστό 6% επί του συνόλου των περιπτώσεων.  

Η ενδοθυρεοειδική εντόπιση παραθυρεοειδούς αδένα αποτελεί σπάνια παραλλαγή, ωστόσο μπορεί να συμβεί. Έκτοπες θέσεις εντόπισης των παραθυρεοειδών αδένων περιλαμβάνουν την καρωτιδική θήκη, το πρόσθιο μεσοθωράκιο (ασχέτως του θύμου) και την περιοχή ψηλά στον τράχηλο, σε περίπτωση πλημμελούς καθόδου του αδένα κατά την εμβρυική περίοδο. Υπεράριθμοι παραθυρεοειδείς διαπιστώνονται στο 8% του πληθυσμού.

Εμμένων ΥΠΘ προκύπτει, όταν παραμείνει στον τράχηλο ή στο μεσοθωράκιο μετά την ΠΘΕ υπολειμματικός υπερλειτουργικός παραθυρεοειδικός ιστός. Η θεραπευτική αποτυχία του ΥΠΘ μετά την χειρουργική διερεύνηση του τραχήλου οφείλεται στα εξής: α) αποτυχία ανεύρεσης του υπεύθυνου αδενώματος, β) ανεπαρκής αφαίρεση του υπερπλαστικού παραθυρεοειδικού ιστού, με σημαντικό υπόλειμμα, γ) διασπορά παραθυρεοειδικών κυττάρων μετά την κατάτμηση ενός αδενώματος και εμφύτευση στους παρακείμενους ιστούς (παραθυρεοειδωμάτωση). 

Η αποτυχία εντοπισμού ενός αδενώματος μπορεί να οφείλεται: α) στην αδυναμία του χειρουργού να βρει το αδένωμα, ενώ αυτό εντοπιζόταν στον τράχηλο και β) σε έκτοπη ενδοθωρακική θέση του αδενώματος, οπότε και δεν ήταν προσπελάσιμο με την τραχηλική τομή.

Έχει αποδειχθεί ότι η πλειονότητα των διαφυγόντων παραθυρεοειδών αδένων βρίσκονται στις συνήθεις ανατομικές θέσεις. Μικρός μόνο αριθμός αδένων είναι ενδοθυρεοειδικοί ή βρίσκονται εντός της καρωτιδικής θήκης ή μπροστά από την τραχεία ή οπισθοφαρυγγικά. Επίσης, ένας μικρός αριθμός διαφυγόντων αδενωμάτων εντοπίζεται μέσα στο μεσοθωράκιο, οπότε και απαιτείται στερνοτομή για την διερεύνηση του μεσοθωρακίου και την αφαίρεση του αδενώματος. Επισημαίνεται ότι δεν δικαιολογείται διερεύνηση του μεσοθωρακίου χωρίς σαφή τεκμηρίωση της έκτοπης θέσης του αδενώματος.

Οι πιο συνήθεις θέσεις εντόπισης έκτοπων παραθυρεοειδών αδένων σε ασθενείς με εμμένοντα ή υποτροπιάζοντα ΠΥΠΘ είναι οι εξής: παραοισοφαγικοί (28%), μεσοθωρακικοί (26%), ενδοθυμικοί (24%), ενδοθυρεοειδικοί (11%), εντός του καρωτιδικού ελύτρου (9%) και  οι υψηλοί αυχενικοί (2%).

Η πλημμελής αφαίρεση του υπερπλαστικού ιστού σε ασθενείς με νόσο πολλών αδένων, οδηγεί επίσης σε εμμένοντα ΥΠΘ. Η πολυαδενική νόσος αφορά το 15% των ασθενών με ΠΥΠΘ. Όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος της ταχείας διεγχειρητικής μέτρησης της ΡΤΗ, μείωση κατά 50% της βασικής τιμής ΡΤΗ εντός 10 min από την παραθυρεοειδεκτομή, αποδεικνύει ότι όλος ο υπερλειτουργικός ιστός έχει αφαιρεθεί με επιτυχία, ανεξαρτήτως του αριθμού και της μακροσκοπικής εικόνας των εξαιρεθέντων παραθυρεοειδών αδένων. 

Μια άλλη αιτία εμμένοντος ΥΠΘ είναι η παραθυρεοειδωμάτωση, η οποία δημιουργείται μετά την ρήξη της κάψας του αδένα κατά την πορεία της επέμβασης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε εμφύτευση αδενωματώδους ή υπερπλαστικού παραθυρεοειδικού ιστού στον περιβάλλοντα συνδετικό ιστό και στους μύες. Η κατάσταση αυτή είναι δύσκολο να θεραπευθεί με επανεπέμβαση εξαιτίας της πυκνής διασποράς των παραθυρεοειδικών κυττάρων. Σε υποτροπή του ΥΠΘ που οφείλεται σε παραθυρεοειδωμάτωση, θεραπεία εκλογής θεωρείται η en block  χειρουργική αφαίρεση της βλάβης.

Σε αντίθεση με τον εμμένοντα ΥΠΘ, ο υποτροπιάζων ΥΠΘ προκύπτει από μετεγχειρητική ανάπτυξη αυτόνομης υπερέκκρισης σε έδαφος φυσιολογικά λειτουργούντων μέχρι εκείνη την στιγμή παραθυρεοειδών αδένων. Ευτυχώς, εκτός από τις περιπτώσεις οικογενούς ΥΠΘ, η υποτροπή της νόσου είναι σπάνια.

Σε ενδεχόμενη υποτροπή θα πρέπει εκ των υστέρων να αποκλειστεί η ανεπάρκεια της βιταμίνης D, η νεφρική ανεπάρκεια, η καλοήθης οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία και άλλα αιτία ΔΥΠΘ, συμπεριλαμβανόμενης και της φαρμακευτικής. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι να διαχωριστεί ο εμμένων ΥΠΘ από την εμμένουσα υπερπαραθορμοναιμία με φυσιολογικές τιμές ασβεστίου, όπως στον πρώιμο ΥΠΘ, στην ανεπάρκεια της βιταμίνης D, στην νεφρική ανεπάρκεια και στην οστική επαναδόμηση μετά την ΠΘΕ (hungry bones). Στις περιπτώσεις αυτές η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχιστεί για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Τέλος, ιδιαίτερο διαγνωστικό πρόβλημα αποτελεί η εμμένουσα υπερπαραθορμοναιμία με φυσιολογικές τιμές ασβεστίου στο αίμα. Στην περίπτωση αυτή θα πρέπει να θεωρηθεί ως υποτροπή μόνο στην περίπτωση που παρατηρηθεί αύξηση του ασβεστίου ή υπάρχουν θετικά απεικονιστικά ευρήματα. Οι επιπτώσεις της κλινικής αυτής οντότητας στα οστά, την καρδιά και τους νεφρούς παραμένουν άδηλες και δεν είναι σαφές αν σηματοδοτεί πρώιμη ένδειξη ΥΠΘ ή απλά μια βιοχημική διαταραχή. Συστήνεται παρακολούθηση ανά τρίμηνο με μέτρηση PTH, ασβεστίου, βιταμίνης D και εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας. 

Ενδείξεις για επανεπέμβαση

Ο Oliver Cope, διαπρεπής καθηγητής στην Ιατρική σχολή του Harvard και διακεκριμένος χειρουργός στην χειρουργική των παραθυρεοειδών αδένων, διατύπωσε από πολύ παλιά την εξής άποψη: «η αρχική επέμβαση είναι η χρυσή ευκαιρία για να θεραπεύσουμε τον υπερπαραθυρεοειδισμό».  

Σε υποτροπή ή εμμονή του ΥΠΘ θα πρέπει κατ’ αρχάς να απαντήσουμε στο ερώτημα αν είναι απαραίτητη η επανεπέμβαση, λαμβάνοντας υπόψη το υψηλό ποσοστό των επιπλοκών. Αδιαμφισβήτητα, η επανεπέμβαση στους παραθυρεοειδείς αδένες λόγω αστοχίας να εντοπιστεί η βλάβη στο πρώτο χειρουργείο, συνιστά ένα δύσκολο εγχείρημα με αβέβαιο αποτέλεσμα σε άπειρα χέρια. Τεχνικά είναι πιο δυσχερής επειδή οι συμφύσεις και η ιστική ίνωση αλλοιώνουν δραματικά τις συνθήκες του χειρουργικού πεδίου και η αναγνώριση των φυσιολογικών ανατομικών δομών και των παραθυρεοειδών είναι εξαιρετικά δυσχερής. Η νοσηρότητα είναι εξαιρετικά μεγάλη και χαρακτηριστικά αναφέρεται παροδική υπασβεστιαιμία σε ποσοστό 81% και μόνιμη στο 3-13%, ενώ ο κίνδυνος της βλάβης του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου πενταπλασιάζεται, με παροδική πάρεση στο 11% και μόνιμη παράλυση στο 8%. Επομένως θα πρέπει να σταθμιστεί με περίσκεψη το προσδοκώμενο όφελος με τους ενδεχόμενους κινδύνους. 

Επιπρόσθετα, οι ασθενείς διακατέχονται από μεγαλύτερο άγχος, λόγω της πρώτης αποτυχημένης προσπάθειας επίλυσης του προβλήματος τους, του ενδεχομένου εμφάνισης νέων επιπλοκών από την νόσο ή της πιθανότητας να υποβληθούν σε νέα επέμβαση με αυξημένο κόστος και πιθανότητα επιπλοκών. Για αυτούς τους λόγους, οι ενδείξεις επανεπέμβασης στους παραθυρεοειδείς θα πρέπει να πληρούν αυστηρά και σαφή κριτήρια.  

Τα περιστατικά ΥΠΘ που χρήζουν επανεπέμβασης θα πρέπει να χειρουργούνται αποκλειστικά από έμπειρο χειρουργό (95% επιτυχία στις επανεπεμβάσεις) ή ακόμα καλύτερα από ομάδα δύο έμπειρων χειρουργών Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί λεπτομερώς για τις δυσκολίες της επέμβασης και τις ενδεχόμενες επιπλοκές και να συγκατατεθεί εγγράφως. 

Η επανεπέμβαση θα πρέπει να πραγματοποιείται σε ασθενείς με νεφρολιθίαση, σε ασθενείς με προοδευτικά επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή οστική νόσο, όπως αυτή ορίζεται από τις μετρήσεις της οστικής πυκνότητας, σε ασθενείς με σοβαρά νευρομυϊκά ή ψυχιατρικά συμπτώματα, εξεσημασμένη υπερασβεστιαιμία ή σε συνδυασμούς των παραπάνω. Αυτές οι ενδείξεις μπορούν να τροποποιηθούν αναλόγως, εάν δύο ή περισσότερες απεικονιστικές εντοπιστικές μέθοδοι αναδείξουν ένα μεγάλο αδένωμα.

Οι ενδείξεις για επανεπέμβαση λόγω εμμένοντος ή υποτροπιάζοντος ΥΠΘ συνοψίζονται στα ακόλουθα:

1. Νεφρολιθίαση.
2. Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας
3. Επιδείνωση της οστικής νόσου σύμφωνα με τις τιμές της οστικής πυκνότητας.
4. Νευρομυϊκή συμπτωματολογία.
5. Επικίνδυνα επιδεινούμενη υπερασβεστιαιμία.

Σε επανεγχείρηση παραθυρεοειδών, οι υπεύθυνοι αδένες είναι πιθανότερο να βρίσκονται σε έκτοπες θέσεις και ο  σχηματισμός μετεγχειρητικών συμφύσεων καθιστά την επανεπέμβαση εξαιρετικά απαιτητική και πιο δύσκολη από τεχνική άποψη. Τα ποσοστά ίασης είναι χαμηλότερα και ο κίνδυνος ιατρογενούς κάκωσης των λαρυγγικών νεύρων και μόνιμης υπασβεστιαιμίας είναι υψηλότερος. Ασθενείς υψηλού εγχειρητικού κινδύνου, των οποίων οι όγκοι δεν μπορούν να εντοπιστούν με τις ειδικές απεικονιστικές εξετάσεις, μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από μη εγχειρητικές συντηρητικές μεθόδους, όπως για παράδειγμα με ασβεστιομιμητικά φάρμακα.

Προεγχειρητική αξιολόγηση

Ιστορικό, φυσική εξέταση και εργαστηριακή διερεύνηση

Η αξιολόγηση και η αντιμετώπιση ασθενών με εμμένοντα ή υποτροπιάζοντα ΥΠΘ αποτελεί ένα εξαιρετικά σύνθετο και πολύπλοκο ζήτημα. Ο χειρουργός αρχικά θα πρέπει να επιβεβαιώσει την διάγνωση και να σχεδιάσει με επιμέλεια το χειρουργείο. Το αρχικό βήμα για την εκτίμηση των ασθενών είναι η βιοχημική επιβεβαίωση της διάγνωσης. Τα επίπεδα ασβεστίου και ΡΤΗ στον ορό του αίματος θα πρέπει να ελέγχονται και να επιβεβαιώνεται η αύξησή τους πέρα από τα φυσιολογικά όρια. Αυξημένη ΡΤΗ με συνοδά φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου παρατηρείται μετεγχειρητικά σε ποσοστό 30% των ασθενών που υποβάλλονται σε ΠΘΕ και δεν αποτελεί ένδειξη εμμένουσας νόσου. Αρκετές είναι οι αιτίες του φαινομένου αυτού, συμπεριλαμβανομένων της δευτερογενούς ανταπόκρισης στην επανασβεστοποίηση των οστών (το γνωστό «hungry bone syndrome»), χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D ή διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας. Στην πλειονότητα των ασθενών τα επίπεδα της ΡΤΗ επανέρχονται σταδιακά σε φυσιολογικά επίπεδα. Αντιθέτως, αυξημένα επίπεδα ασβεστίου με μειωμένη ΡΤΗ υποδεικνύουν λανθασμένη αρχική διάγνωση. Στους ασθενείς αυτούς πρέπει να αποκλεισθεί  το ενδεχόμενο της κακοηθείας. 

Οι εργαστηριακές εξετάσεις που πραγματοποιούνται σε όλους τους ασθενείς με πιθανότητα εμμένουσας ή υποτροπιάζουσας νόσου, περιλαμβάνουν: μέτρηση βιταμίνης D, μαγνησίου, φωσφόρου, ουρίας και κρεατινίνης. Θα πρέπει επίσης να ελέγχεται η αποβολή ασβεστίου ούρων 24ώρου για την πιθανότητα καλοήθους οικογενούς υποασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας, κατάσταση στην οποία δεν ενδείκνυται παραθυρεοειδεκτομή.

Η αρχική εκτίμηση περιλαμβάνει, επίσης, την λήψη λεπτομερούς ιατρικού ιστορικού. Αποδίδεται ιδιαίτερη έμφαση στο οικογενειακό ιστορικό για ενδοκρινοπάθειες, όπως σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας και οικογενή ΠΥΠΘ. Οι ερωτήσεις θα πρέπει να είναι στοχευμένες και να αφορούν την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού νεφρολιθίασης, έλκους, καρκίνου θυρεοειδούς και παγκρεατικών ή επινεφριδικών όγκων, νοσήματα τα οποία είναι συνήθη σε οικογένειες με κληρονομική νόσο, που δεν έχει ακόμα διαγνωσθεί. Η παρουσία συνδρόμου οικογενούς ενδοκρινοπάθειας υποδεικνύει την ύπαρξη νόσου περισσοτέρων του ενός παραθυρεοειδών αδένων. Το άρρεν φύλο και η μικρή ηλικία κατά την στιγμή της διάγνωσης αυξάνουν την αρχική υποψία, σχετικά με την ύπαρξη πολυαδενωματώδους νόσου.

Κατά την φυσική εξέταση δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στους παράγοντες εκείνους οι οποίοι μπορεί να ευθύνονται για την αποτυχία των απεικονιστικών μεθόδων, καθώς και για παράγοντες οι οποίοι πιθανώς οδήγησαν σε αποτυχία της χειρουργικής διερεύνησης, όπως μεγάλος δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), παρουσία βρογχοκήλης ή όζων θυρεοειδούς. Θα πρέπει να σημειώνεται επίσης η θέση της προηγούμενης τομής. Προτού ο ασθενής υποβληθεί σε επανεπέμβαση ΠΘΕ, πραγματοποιείται απαραιτήτως λαρυγγοσκόπηση για την εκτίμηση της λειτουργίας των φωνητικών χορδών, λόγω της προηγούμενης επέμβασης.

Ανασκόπηση προηγούμενων στοιχείων

Πριν από την επανεπέμβαση ο χειρουργός συλλέγει όλες τις απαραίτητες πληροφορίες που σχετίζονται με την αρχική επέμβαση και αξιολογεί  τις προηγηθείσες απεικονιστικές εντοπιστικές μεθόδους, όπως το σπινθηρογράφημα με sestamibi και το υπερηχογράφημα. Γίνεται ενημερωτική συζήτηση με το χειρουργό της πρώτης επέμβασης και προσεκτική μελέτη του πρακτικού χειρουργείου, αναφορικά με τα διεγχειρητικά ευρήματα και αν αυτά αντιστοιχούσαν στα απεικονιστικά ευρήματα. Το πρακτικό χειρουργείου δίνει πληροφορίες σχετικά με το αν πραγματοποιήθηκε διερεύνηση και των 4 παραθυρεοειδών αδένων, ποιοι ανιχνεύθηκαν και ποιοι αφαιρέθηκαν. Για τους αδένες οι οποίοι βρέθηκαν στην αναμενόμενη θέση θα πρέπει να υπάρχουν πληροφορίες για την εμφάνισή τους και για το αν ελήφθησαν βιοψίες, οι οποίες επιβεβαίωσαν την ύπαρξη παραθυρεοειδικού ιστού. Θα πρέπει επίσης στο πρακτικό να αναφέρεται η χρονική διάρκεια διερεύνησης του τραχήλου, ποιες περιοχές πιθανής ύπαρξης έκτοπων αδένων διερευνήθηκαν και αν διερευνήθηκε ή αφαιρέθηκε ο θύμος αδένας. Παράγοντες οι οποίοι θα μπορούσαν να δυσχεράνουν την αναγνώριση των παραθυρεοειδών αδένων, όπως συνυπάρχουσα θυρεοειδική νόσος (π.χ. νόσος Hashimoto ή πολυοζώδης βρογχοκήλη) ή παρουσία καλοήθους λεμφαδενικής διόγκωσης, θα πρέπει επίσης να σημειώνονται.

Η παθολογοανατομική έκθεση της αρχικής επέμβασης θα πρέπει να μελετάται ενδελεχώς, καθώς παρέχει πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος του όζου, το βάρος και την κυτταροβρίθεια του ιστού που αφαιρέθηκε και πληροφορίες σχετικές με το φυσιολογικό ιστό που αφαιρέθηκε. Θα πρέπει επίσης να σημειώνονται τυχόν συμπληρωματικές βιοψίες. Η πραγματοποίηση πολλαπλών βιοψιών, οι οποίες αποδεδειγμένα αφορούσαν θυρεοειδικό ιστό ή λεμφαδενικό ιστό ή λίπος, αντικατοπτρίζει την δυσχέρεια στην αναγνώριση του παραθυρεοειδικού ιστού.

Όταν στο πρακτικό του χειρουργείου περιγράφεται αμφοτερόπλευρη διερεύνηση του τραχήλου κατά την οποία δεν βρέθηκε ο παθολογικός παραθυρεοειδής, το πιο πιθανό σενάριο είναι το αδένωμα να βρίσκεται σε τυπική θέση εκεί που υποδεικνυόταν από τον προεγχειρητικό υπέρηχο. Όταν από την παθολογοανατομική έκθεση προκύπτει μονήρες αδένωμα, είναι πιθανό να έχει προηγηθεί ανεπαρκής εκτομή οπότε τα σενάρια είναι τα εξής: α) να υπάρχει υπολειπόμενο τμήμα του παραθυρεοειδούς, β) να έχει δημιουργηθεί παραθυρεοειδωμάτωση και γ) να υπάρχει υπερπλασία παραθυρεοειδών (οικογενής ή σποραδική). Αν από την παθολογοανατομική έκθεση αποδειχθεί καρκίνωμα, είναι πιθανό να έχει γίνει ατελής εκτομή, οπότε τότε,  είτε υπάρχει υπολειμματικό καρκίνωμα είτε  μετάσταση. Όταν σε ασθενή με διάχυτη υπερπλασία έχει προηγηθεί υφολική ή ολική ΠΘΕ + αυτομεταμόσχευση, το υπερπλαστικό κολόβωμα του παραθυρεοειδούς θα πρέπει να μειωθεί περισσότερο. Σε όλες τις επανεπεμβάσεις θα πρέπει να χρησιμοποιείται νευροδιεγέρτης.

Προεγχειρητικός εντοπισμός

Σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε επανεπέμβαση επί των παραθυρεοειδών απαιτείται επιβεβαίωση της νόσου με δύο τουλάχιστον απεικονιστικές μεθόδους. Εάν η προεγχειρητική εντόπιση είναι σαφής, το θεραπευτικό αποτέλεσμα της επανεπέμβασης φτάνει το 90%, ενώ επί αδυναμίας ανάδειξης της θέσης της βλάβης το ποσοστό υποβιβάζεται  στο 65%.

Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες απεικονιστικές μέθοδοι, όπως το σπινθηρογράφημα με sestamibi, το υπερηχογράφημα, η υπολογιστική τομογραφία και ο εκλεκτικός φλεβικός καθετηριασμός. Επισημαίνεται ότι, όσο περισσότερες είναι οι θετικές απεικονιστικές μέθοδοι προεγχειρητικά τόσο καλύτερα είναι τα αποτελέσματα της επανεπέμβασης. Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες απεικονιστικές μέθοδοι σε ασθενείς με εμμονή ή υποτροπή της νόσου είναι είτε ο συνδυασμός σπινθηρογραφήματος με sestamibi και υπολογιστικής τομογραφίας μονοφωτονικής εκπομπής [SPECT} είτε το υπερηχογράφημα υψηλής ευκρίνειας. Το σπινθηρογράφημα με sestamibi μπορεί να απεικονίσει υπερλειτουργικούς παραθυρεοειδείς αδένες και να βοηθήσει στον προσδιορισμό της πλευράς του τραχήλου που αυτοί εντοπίζονται. Όταν ζητείται η εξέταση αυτή, είναι σημαντικό να απεικονισθεί το μεσοθωράκιο και η κάτω γνάθος, με στόχο την διερεύνηση της ύπαρξης αδενωμάτων στην περιοχή αυτή. Το σπινθηρογράφημα με sestamibi έχει ιδιαίτερη αξία στον εντοπισμό αδενώματος παραθυρεοειδούς που δεν αναγνωρίσθηκε στην αρχική επέμβαση. Δεν είναι όμως εξίσου κατάλληλο για την εκτίμηση ασθενών με πολυαδενωματώδη νόσο.

Το υψηλής ευκρίνειας υπερηχογράφημα πρέπει να πραγματοποιείται από έμπειρο ακτινολόγο. Η αξιολόγηση των ευρημάτων διευκολύνεται από τα αποτελέσματα προηγούμενων μεθόδων εντοπισμού και από τα διεγχειρητικά ευρήματα της αρχικής επέμβασης. Το υπερηχογράφημα προσφέρει επίσης ανατομικές πληροφορίες, αλλά δεν μπορεί να εκτιμήσει εάν μία βλάβη είναι υπερλειτουργική ή όχι. Με το υπερηχογράφημα είναι δυνατή η παρακέντηση της βλάβης με λεπτή βελόνη για κυτταρολογική εξέταση (FNA) και μέτρηση της ΡΤΗ. Ο συνδυασμός υπερηχογραφήματος και FNA  για μέτρηση της ΡΤΗ, σε σύγκριση με την διενέργεια μόνο του υπερηχογραφήματος για την επιβεβαίωση της εντόπισης παραθυρεοειδικού ιστού, βελτιώνει τόσο την διαγνωστική ακρίβεια, από 65% σε 80%, όσο την ευαισθησία από 75% σε 90%. Συχνά το σπινθηρογράφημα με sestamibi και το υπερηχογράφημα δίνουν παρόμοια αποτελέσματα. Για το λόγο αυτό, αυτές οι δύο μέθοδοι χρησιμοποιούνται συχνά για τον εντοπισμό ενός αδένα οζώδους υφής πριν από την επανεπέμβαση.

Η τετραδιάστατη υπολογιστική τομογραφία (4D-CT) χρησιμοποιείται για την προεγχειρητική εκτίμηση των παραθυρεοειδών αδένων. Σε σχέση με τις υπόλοιπες μεθόδους απεικόνισης του τραχήλου, η 4D-CT απεικονίζει τους διαφορετικούς χαρακτήρες της αιμάτωσης των υπερλειτουργικών αδένων (ταχεία πρόσληψη και απέκκριση σκιαγραφικού) σε σχέση με τους φυσιολογικούς παραθυρεοειδείς και τις λοιπές ανατομικές δομές του τραχήλου. Επομένως, οι πληροφορίες που λαμβάνονται είναι τόσο ανατομικές όσο και λειτουργικές. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η 4D-CT έχει υψηλότερη ευαισθησία από το σπινθηρογράφημα με sestamibi και το υπερηχογράφημα στον εντοπισμό υπερλειτουργικών παραθυρεοειδών αδένων. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα, όμως, της εξέτασης είναι η ακριβής εντόπιση των παραθυρεοειδικών όγκων στον τράχηλο. 

Όταν οι μη επεμβατικές μέθοδοι δείχνουν διφορούμενα αποτελέσματα πραγματοποιείται εκλεκτικός φλεβικός καθετηριασμός. Η τεχνική αυτή απαιτεί καθετηριασμό πολλών διαφορετικών φλεβών στον τράχηλο και στο μεσοθωράκιο, συμπεριλαμβανομένων των άνω, μέσων και κάτω θυρεοειδικών φλεβών και της υποκλειδίου φλέβας. Λαμβάνονται δείγματα αίματος από τις φλέβες αυτές και μετράται η ΡΤΗ. Η δυνατότητα ταχείας αξιολόγησης αποτελεσμάτων επιτρέπει στον επεμβατικό ακτινολόγο που πραγματοποιεί την εξέταση, την λήψη περαιτέρω δειγμάτων από οποιαδήποτε θέση ανεύρεσης, ήπιων αλλά ενδεχομένως σημαντικών διακυμάνσεων των επιπέδων της ΡΤΗ. Επιπλέον, δεδομένου ότι τα αδενώματα διαθέτουν αυξημένη αγγείωση, έχουν χαρακτηριστική μορφολογία στην αρτηριογραφική απεικόνιση, η οποία και γίνεται εκλεκτικά ως προς την θέση βάσει του εντοπισμού με τις λήψεις φλεβικού αίματος. Τα αληθώς θετικά αποτελέσματα της μεθόδου  σε ασθενείς με υπολειπόμενο ή υποτροπιάζοντα ΥΠΘ ιδιαίτερης δυσκολίας εντοπισμού, ανέρχονται στο 75%. Τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα αντιστοιχούν στο 15% και τα αμφιλεγόμενα στο 5%. Δυστυχώς, η εξέταση αυτή είναι υψηλού κόστους, χρονοβόρα και τεχνικά δυσχερής. Για να βελτιστοποιηθούν τα αποτελέσματα η εξέταση αυτή πρέπει να πραγματοποιείται από έμπειρο ακτινολόγο σε εξειδικευμένα κέντρα με εμπειρία στο αντικείμενο αυτό.

Σε αδυναμία εντοπισμού του αδενώματος η συνιστώμενη θέση είναι η αναμονή και πάντα να σταθμίζεται το προσδοκώμενο όφελος με τους πιθανούς κινδύνους. Εναλλακτική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενεί με υπερασβεστιαιμία, είναι η σινακαλσέτη (Cinacalcet) ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα. 

Εγχειρητικές οδηγίες 

Η επανεπέμβαση αποτελεί μεγαλύτερη πρόκληση από την αρχική επέμβαση και χαρακτηρίζεται από χαμηλότερα ποσοστά ίασης (89% αντί 95%) και μεγαλύτερη νοσηρότητα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πιθανότητα επιμονήςς της νόσου και για τις πιθανές επιπλοκές. Η συχνότητα παράλυσης των φωνητικών χορδών είναι μεγαλύτερη μετά την επανεπέμβαση, με πιθανότητα μόνιμης βλάβης του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου περίπου στο 4% και εξαρτάται από την έκταση της χειρουργικής διερεύνησης στην προηγούμενη επέμβαση. Επίσης, υπάρχει πιθανότητα εγκατάστασης υποπαραθυρεοειδισμού με επακόλουθο την υπασβεστιαιμία λόγω απαγγείωσης των φυσιολογικών αδένων, ειδικά αν στην προηγούμενη επέμβαση είχε γίνει διερεύνηση και των 4 αδένων. Αυτή η κατάσταση μπορεί να είναι μόνιμη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυτή, που απαιτεί την δια βίου χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D.

Εφόσον με βάση τον προεγχειρητικό εντοπισμό, υπάρχει η δυνατότητα στοχευμένης προσέγγισης της βλάβης (στοχευμένη ΠΘΕ), τότε αυτή θα πρέπει να προτιμάται, γιατί σχετίζεται με μικρότερη νοσηρότητα λόγω της ελάττωσης των χειρισμών επί του ήδη χειρουργημένου τραχήλου, όπου έχουν αλλοιωθεί οι ανατομικές σχέσεις των  στοιχείων και η αναγνώριση των φυσιολογικών ανατομικών δομών αποτελεί μία αντικειμενική δυσκολία. Σε ασθενείς με εμμένοντα ή υποτροπιάζοντα ΥΠΘ η κατευθυνόμενη εστιακή παραθυρεοειδεκτομή έχει επιτυχία σε ποσοστό >70% των ασθενών.

Ορισμένες ειδικές τεχνικές μπορεί να βοηθήσουν στην επανεπέμβαση επί των παραθυρεοειδών αδένων. Η μία από αυτές αφορά την πλάγια προσέγγιση, δηλαδή μεταξύ των μυών κάτωθεν του υοειδούς και του στερνοκλειδομαστοειδούς. Αυτή η μέθοδος προσφέρει ευκολότερη πρόσβαση, ειδικά στους άνω παραθυρεοειδείς που έχουν μετατοπιστεί προς τα πίσω. Το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο θα πρέπει να αναγνωρίζεται γιατί έτσι προσφέρεται η αίσθηση ασφαλείας στο χειρουργό κατά την πορεία της αφαίρεσης των παθολογικών αδένων. Όταν εντοπίζονται οι αδένες, εκτελείται ταχεία βιοψία προς ιστολογική επιβεβαίωση του παραθυρεοειδικού ιστού. Επίσης, μπορεί να γίνει παρακέντηση με λεπτή βελόνη και το δείγμα να σταλεί για ταχεία μέτρηση της ΡΤΗ. Η αναρρόφηση γίνεται με βελόνα 25 gauge σε σύριγγα 5 ml. Το περιεχόμενο της σύριγγας τοποθετείται σε φιαλίδιο με αιθυλενοδιαμινο-τετραοξεικό οξύ (EDTA) και αποστέλλεται για βιοχημική ανάλυση. Τιμές ΡΤΗ >1900 pg/dl επικυρώνουν τη φύση του παραθυρεοειδικού ιστού.

Εάν οι εξετάσεις εντοπισμού αποκαλύπτουν ένα αδένωμα στο πρόσθιο μεσοθωράκιο, επιχειρείται η αφαίρεση μέσω της προγενέστερης αυχενικής τομής. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό ή ο αδένας εντοπίζεται στο οπίσθιο ή μέσο μεσοθωράκιο, πραγματοποιείται μέση στερνοτομή. Επί αναλόγου εμπειρίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί η θωρακοσκοπική τεχνική.

Το ποσοστό επιτυχίας των επανεπεμβάσεων κυμαίνεται στο 90% και οι σοβαρές επιπλοκές είναι συχνότερες και εξαρτώνται από το είδος της προηγηθείσης επέμβασης και την εντόπιση του παθολογικού αδενώματος. Το ποσοστό επιτυχίας είναι χαμηλότερο σε ασθενείς με αρνητικές ή ασαφείς δοκιμασίες εντόπισης και σε ασθενείς με παραθυρεοειδωμάτωση και παραθυρεοειδικό καρκίνωμα.

Επικουρικοί διεγχειρητικοί χειρισμοί

Διεγχειρητική μέτρηση παραθορμόνης

Η διεγχειρητική μέτρηση της παραθορμόνης (ΡΤΗ) παρέχει ένα αντικειμενικό στοιχείο αξιολόγησης της επιτυχούς εκτομής. Όταν προεγχειρητικά έχει εντοπισθεί μονήρες αδένωμα, δίνεται η δυνατότητα στοχευμένης  και περιορισμένης διερεύνησης μόνο στην περιοχή του αδενώματος. Πριν από την αφαίρεση του παθολογικού ιστού γίνεται αιμοληψία είτε από την σύστοιχη έσω σφαγίτιδα φλέβα είτε από περιφερική φλέβα. Επιπλέον δείγματα αίματος λαμβάνονται 5 και 10 min μετά την εκτομή. Αν το δείγμα αίματος λαμβάνεται από περιφερική φλέβα, δεν θα πρέπει να γίνεται χορήγηση υγρών στην ίδια φλέβα, επειδή επηρεάζεται το αποτέλεσμα. Διεγχειρητική μείωση της τιμής της ΡΤΗ >50% της προεγχειρητικής τιμής, υποδηλώνει πως ο αφαιρεθείς ιστός ήταν πιθανότατα το αίτιο του εμμένοντος ΥΠΘ. Περαιτέρω διερεύνηση δεν χρειάζεται στις περιπτώσεις αυτές, διότι η μείωση των επιπέδων της ΡΤΗ κατά 50% ή περισσότερο, σε σχέση με την αρχική τιμή, αποτελεί αξιόπιστο προγνωστικό δείκτη επιτυχούς επέμβασης σε ασθενείς με εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο, με ευαισθησία και ειδικότητα >90%. Εάν η μείωση είναι <50% της αρχικής ΡΤΗ, θα πρέπει να συνεχισθεί η διερεύνηση για να αποκλειστεί η πολυεστιακή νόσος. Αν έχει γίνει στοχευμένη προσέγγιση,η εγχείρηση μετατρέπεται σε κλασική αμφοτερόπλευρη τραχηλική διερεύνηση.

Για τους ασθενείς που τα στοιχεία του πρακτικού της πρώτης επέμβασης, της παθολογοανατομικής έκθεσης και των εντοπιστικών μεθόδων είναι συμβατά με πολυεστιακή νόσο, η χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να γίνεται εξαρχής προς διερεύνηση και των 4 παραθυρεοειδών αδένων. Μερικοί συγγραφείς προτείνουν ότι μείωσης της ΡΤΗ >70%, σε σχέση με την βασική τιμή (αντί για 50%), αποτελεί αξιόπιστο δείκτη επάρκειας της επέμβασης σε ασθενείς με πολυεστιακή νόσο.

Η διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ αποτελεί χρήσιμο στοιχείο, που θα πρέπει να συνεκτιμάται με την κλινική εξέταση. Για παράδειγμα, σε ασθενή με προεγχειρητικό ασβέστιο της τάξης των 12 mg/di και απεικονιστικό έλεγχο που συνηγορεί υπέρ μονήρους αδενώματος, αν διεγχειρητικά βρεθεί μικρός αδένας με βάρος μόλις 150 mg και αφαιρεθεί, και η διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ μειωθεί κατά 51%, τότε αυτά τα στοιχεία δεν είναι ικανοποιητικά και θα πρέπει να συνεχιστεί ο έλεγχος στο χειρουργείο. Αν, αντίθετα, βρεθεί αδένας 3 gr και η διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ μειωθεί κατά 35%, το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να θεωρηθεί εργαστηριακό σφάλμα και ο έλεγχος να διακοπεί. Η διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ μπορεί να επαναληφθεί. Ο αδένας βάρους 3 gr στην περίπτωση αυτή, θεωρείται η αιτία της εμμένουσας νόσου.

Διεγχειρητικό υπερηχογράφημα

Το διεγχειρητικό υπερηχογράφημα αποτελεί την εξέταση εκλογής για την αναγνώριση ενδοθυρεοειδικών παραθυρεοειδικών αδενωμάτων. Μειονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η αδυναμία διάκρισης ενός αδενώματος από έναν κολλοειδή όζο του θυρεοειδούς. Στις επανεπέμβασεις το υπερηχογράφημα χρησιμοποιείται για την ανάδειξη των ενδοθυρεοειδικών βλαβών και μπορεί να συνδυασθεί με κατευθυνόμενη παρακέντηση με λεπτή βελόνη. Η συμβολή του παθολογοανατόμου είναι πολύ σημαντική στην διάκριση μεταξύ των δύο αυτών διαφορετικών οντοτήτων. Μετά την εκτομή γίνεται διεγχειρητική μέτρηση της ΡΤΗ και η τιμή <50% της βασικής τιμής είναι ενδεικτική αφαίρεσης της σωστής εστίας.

Αναγνώριση νεύρων με νευροδιεγέρτη

Η συστηματική εφαρμογή της τεχνικής αναγνώρισης των νεύρων με νευροδιεγέρτες στις επεμβάσεις αυτές παραμένει αμφιλεγόμενη. Η τεχνική αυτή μπορεί να συνεισφέρει στην αναγνώριση του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου σε περιοχή όπου υπάρχουν ινώδη στοιχεία και η ανατομική αρχιτεκτονική είναι διαταραγμένη λόγω της προηγούμενης επέμβασης. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα της μεθόδου είναι η επιβεβαίωση της ανεύρεσης του νεύρου εντός ουλώδους ιστού, όταν η αναγνώρισή του είναι αμφίβολη. Είναι πολύ χρήσιμη μέθοδος στην αναγνώριση του νεύρου σε περίπτωση που ο αδένας που πρόκειται να αφαιρεθεί εντοπίζεται κοντά στην οπισθοπλαγία επιφάνεια του θυρεοειδούς. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε λεπτομέρειες, όπως το τεχνικό κομμάτι, ο εξοπλισμός, η χρήση της κεφαλής του μηχανήματος, καθώς και η ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν δεν χρησιμοποιείται στην καθημερινή πράξη, τότε είναι δυνατόν να αποδειχθεί περίπλοκη και παραπλανητική επί περιστασιακής χρήσης.

Κρυοσυντήρηση και αυτομεταμόσχευση

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επανεπέμβαση παραθυρεοειδεκτομής, οι οποίοι κατά το παρελθόν είχαν υποβληθεί σε πολλές επεμβάσεις στον τράχηλο, με πολλούς χειρισμούς και ενδεχομένως απαγγείωση των παραθυρεοειδών, συστήνεται η κρυοσυντήρηση (κατάψυξη) παραθυρεοειδικού ιστού. Ο διατηρούμενος ιστός αποτελεί ασφάλεια για τον ασθενή στην περίπτωση που είναι ο μοναδικός λειτουργικός παραθυρεοειδικός ιστός. Εάν προκύψει υποπαραθυρεοειδισμός και ο κατεψυγμένος ιστός αυτομεταμοσχευθεί με επιτυχία, αυτό θα έχει ανυπολόγιστη αξία για την ποιότητα  της ζωής του ασθενούς. Για να καταψυχθεί ο ιστός, από την στιγμή που θα αφαιρεθεί θα πρέπει να κατατμηθεί σε τεμαχίδια των 20-30 mm. Αυτά τοποθετούνται σε αποστειρωμένο τριβλείο Petri με διάλυμα Tis-Sol. Στην συνέχεια προστίθεται ψυκτικό διάλυμα, το μείγμα μεταφέρεται σε 2-3 αποστειρωμένα φιαλίδια και καταψύχεται στους -80°C. Η λειτουργικότητα των κατεψυγμένων αυτομοσχευμάτων παραθυρεοειδούς σε απώτερο χρόνο από την επέμβαση λήψης τους ανέρχεται στο 60%. Από αυτά, το 40% επανακτούν την πλήρη λειτουργία μετά την μεταμόσχευση και οι ασθενείς στην συνέχεια δεν χρειάζονται συμπληρωματική θεραπεία υποκατάστασης. Η μακρά περίοδος κατάψυξης των μοσχευμάτων είναι ένας παράγοντας ο οποίος πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη. Δεν συνιστάται η χρήση τους εφόσον έχουν καταψυχθεί για διάστημα >24 μήνες. 

Το ποσοστό επιτυχίας αυτομεταμόσχευσης νωπού παραθυρεοειδικού ιστού ξεπερνά το 80%. Για το λόγο αυτό, σε ασθενείς στους οποίους έχουν ήδη αφαιρεθεί πάνω από ένας παραθυρεοειδείς και εκτελείται επανεπέμβαση προτιμάται η άμεση αυτομεταμόσχευση του ιστού στο βραχιονοκερκιδικό μυ του μη επικρατούντος αντιβραχίου. Ο εξαιρεθείς παραθυρεοειδικός ιστός τεμαχίζεται σε κομμάτια του 1 mm. Μέσω τομής 1-2 cm δημιουργείται μία κοιλότητα στον μυ, εντός της οποίας τοποθετούνται 20-30 από τα τεμάχια του παραθυρεοειδικού ιστού. Η κοιλότητα συγκλείεται και τοποθετούνται αιμοστατικά clips ή μη απορροφήσιμα ράμματα (Prolene) για την μελλοντική αναγνώριση του σημείου, εφόσον χρειασθεί. Προτιμάται το αντιβράχιο σε σχέση με το στερνοκλειδομαστοειδή μυ, γιατί είναι πιο εύκολη η επανεπέμβαση σε περίπτωση που ο ασθενής εμφανίσει εμμονή ή υποτροπή της νόσου ύστερα από αυτομεταμόσχευση. Επιπλέον, η λήψη περιφερικού αίματος γίνεται ευχερέστερα από το άνω άκρο για την μέτρηση της ΡΤΗ.

Ραδιοκατευθυνόμενη παραθυρεοειδεκτομή

Η μέθοδος αυτή συνδυάζει την ενδοφλέβιο χορήγηση 99mΤεχνητίου με την χρήση φορητής κεφαλής ανίχνευσης γ-ακτινοβολίας για τον εντοπισμό του παραθυρεοειδικού ιστού. Αυτός ο συνδυασμός είναι ιδιαίτερα χρήσιμος στην αναγνώριση μονήρων αδενωμάτων. Η εφαρμογή της περιορίζεται όταν ο ασθενής πάσχει από πολυεστιακή νόσο ή συνυπάρχει οζώδης θυρεοειδοπάθεια. 

Το πρωί της επέμβασης ο ασθενής λαμβάνει 15-20mCi 99mΤεχνητίου. Μετά από 60-90 min, διάστημα το οποίο απαιτείται για την απέκκριση του ραδιοφαρμάκου από το θυρεοειδή αδένα, ο ασθενής οδηγείται στο χειρουργείο. Η συσκευή ανίχνευσης ακτινοβολίας-γ χρησιμοποιείται για το διαδερμικό εντοπισμό του σημείου της μέγιστης συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου, που αντιστοιχεί στο σημείο που πρέπει να γίνει η τομή της παραθυρεοειδεκτομής. Η συσκευή μπορεί να κατευθύνει το χειρουργό απευθείας στο αδένωμα, καθώς διακρίνει με αξιοπιστία τον παθολογικό παραθυρεοειδικό ιστό από τις λοιπές δομές του τραχήλου, όπως λεμφαδένες και φυσιολογικοί παραθυρεοειδείς αδένες. Μετά την αφαίρεση του ύποπτου ιστού, με την συσκευή ανίχνευσης ακτινών γ επιβεβαιώνεται η αυξημένη συγκέντρωση του ραδιοϊσοτόπου στο παρασκεύασμα. Ακολουθεί μέτρηση της διεγχειρητικής μέτρησης της ΡΤΗ προς επιβεβαίωση της επιτυχίας της επέμβασης.

Ένα ακόμη βοηθητικό μέσο είναι η χορήγηση κυανού του μεθυλενίου, η οποία έχει περιγραφεί σε συνδυασμό με τον παραπάνω τρόπο παραθυρεοειδεκτομής. Το κυανό του μεθυλενίου προσλαμβάνεται από τους φυσιολογικούς και τους παθολογικούς παραθυρεοειδείς, βοηθώντας με τον τρόπο αυτό στην διεγχειρητική ανίχνευση. Το κυανό του μεθυλενίου (7,5 mg/kg σε 500 ml 5% δεξτρόζης) χορηγείται ενδοφλεβίως εντός 60-90 min, με το ρυθμό χορήγησης να προσαρμόζεται έτσι, ώστε η έγχυση να ολοκληρώνεται την στιγμή της τομής του δέρματος. Τοπικές παρενέργειες, κυρίως δυσανεξία στο σημείο έγχυσης εκδηλώνονται στο 70% των ασθενών. Σε ποσοστό <8% των ασθενών εμφανίζονται σοβαρότερες παρενέργειες, όπως τοπικό οίδημα ή θρομβοφλεβίτιδα.