Γενετική και γονιδιωματική του καρκίνου

Εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι ένα από τα πιο συχνά και σοβαρά νοσήματα που αντιμετωπίζει η ανθρωπότητα και η κλινική ιατρική. Από τις στατιστικές προκύπτει ότι ορισμένες μορφές καρκίνου προσβάλλουν περισσότερο από το 1/3 του πληθυσμού και ευθύνονται για περισσότερο από το 20% του συνολικού αριθμού των θανάτων και στις αναπτυγμένες χώρες για περισσότερο από το 10% του συνολικού κόστους της ιατρικής περίθαλψης. Εάν δεν αντιμετωπισθεί κατάλληλα ο καρκίνος, χωρίς εξαιρέσεις, οδηγεί στο θάνατο. Η πρώιμη διάγνωση και η αντιμετώπιση σε πρώιμα στάδια είναι ζωτικής σημασίας για την αίσια έκβαση της νόσου και τη διάσωση του ασθενούς. Επίσης, η ταυτοποίηση ατόμων που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να προσβληθούν από καρκίνο, πριν από την εμφάνιση της νόσου, αποτελεί κορυφαίο στόχο της έρευνας για τον καρκίνο.

Οι μοριακές γενετικές μελέτες αποδεικνύουν απερίφραστα ότι ο καρκίνος είναι κατά βάση ένα γενετικό νόσημα. Υπάρχουν ορισμένα γονίδια που εμπλέκονται στην έναρξη του καρκίνου και έχουν αποκρυπτογραφηθεί οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η δυσλειτουργία τους οδηγεί στη νόσο. Η γονιδιωματική και ιδιαίτερα η ταυτοποίηση ελλειμμάτων ή διπλασιασμών τμημάτων του γονιδιώματος των καρκινικών κυττάρων καθώς και η λεπτομερής ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης και των μεταλλάξεων που εντοπίζονται στα καρκινικά κύτταρα αλλάζει θεμελιακά τη διάγνωση και την αντιμετώπιση του καρκίνου.

Μεταλλάξεις

Τα γονίδια εκφράζουν μικρές ξεχωριστές συλλογές πληροφοριών στο DNA κάθε κυττάρου του ανθρώπινου σώματος. Κάθε γονίδιο αποτελείται από μια μοναδική αλληλουχία βάσεων του DNA. Μερικά γονίδια παίζουν κομβικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου ενώ άλλα έχουν προστατευτική δράση κατά του καρκίνου.

Τα γονίδια φυσιολογικά ελέγχουν πλήρως τον εύρυθμο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Όταν ένα ή περισσότερα γονίδια υποστούν μετάλλαξη (βλάβη ή έλλειψη γονιδίου) που χαρακτηρίζεται από την διαφορετικότητα ή την αλλαγή των γονιδίων, αρχίζει η διαδικασία γένεσης του καρκίνου. Αυτό σημαίνει ότι τα μεταλλαγμένα γονίδια είτε δίνουν την οδηγία για την παραγωγή μιας μη φυσιολογικής πρωτεΐνης είτε χάνουν τη δυνατότητα για την παραγωγή μιας φυσιολογικής πρωτεΐνης. Το αποτέλεσμα είναι ότι η ροή πληροφοριών για την ομαλή λειτουργία του κυττάρου ανακόπτεται. Διακρίνουμε δύο είδη γονιδιακών μεταλλάξεων α) τις γενετικές και β) τις σωματικές.

Γενετικές μεταλλάξεις

Εάν η μετάλλαξη κληρονομηθεί από τον ένα γονέα στο παιδί ονομάζεται «γενετική» και βρίσκεται σε κάθε κύτταρο του σώματος, ακόμη και στα σπερματοζωάρια και στα ωάρια και γι’ αυτό το λόγο η γονιδιακή αυτή μετάλλαξη κληρονομείται από γενιά σε γενιά. Οι καρκίνοι που οφείλονται στις γενετικές μεταλλάξεις ονομάζονται «κληρονομικοί». Μερικά άτομα μπορεί να έχουν περισσότερες κληρονομούμενες γονιδιακές γενετικές μεταλλάξεις σε σύγκριση με άλλα άτομα. Οι γενετικές μεταλλάξεις ευθύνονται για το 5-10% των κληρονομικών καρκίνων και επειδή παρατηρούνται με μεγάλη συχνότητα σε ορισμένες οικογένειες ονομάζονται και «οικογενείς καρκίνοι».

Φυσιολογικά κάθε κύτταρο έχει 2 αλληλόμορφα αντίγραφα από κάθε γονίδιο. Ένα που κληρονομείται από τον πατέρα και το άλλο από τη μητέρα. Οι περισσότεροι κληρονομικοί καρκίνοι ακολουθούν τον αυτόλογο (αυτόσωμο) επικρατούντα χαρακτήρα, κατά τον οποίο η μετάλλαξη γίνεται μόνο στο ένα αντίγραφο του γονιδίου. Αυτό σημαίνει ότι ο γονέας με γονιδιακή μετάλλαξη μπορεί να κληρονομήσει στο παιδί ένα αντίγραφο φυσιολογικού γονιδίου ή ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου. Επομένως, το παιδί που έχει γονέα με γονιδιακή μετάλλαξη, έχει 50% πιθανότητες να κληρονομήσει αυτή τη γονιδιακή μετάλλαξη που αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σχετικού με αυτή τη μετάλλαξη, χωρίς όμως να είναι βέβαιο ότι θα εμφανίσει οπωσδήποτε καρκίνο. Σε αυτή την περίπτωση σημαντικό δυνητικά προληπτικό ρόλο έχουν οι πιο κάτω παράγοντες:

Η ισορροπημένη διατροφή
Η διατήρηση κανονικού βάρους
Η σωματική άσκηση
Η λελογισμένη κατανάλωση αλκοολούχων ποτών.
Η αποφυγή του καπνίσματος (ενεργητικού ή παθητικού).

Σωματικές μεταλλάξεις

Οι περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου οφείλονται σε μια σειρά γονιδιακών μεταλλάξεων ενός σωματικού κυττάρου, που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής των ατόμων και αποκαλούνται «σωματικές μεταλλάξεις». Αυτές οι μεταλλάξεις είναι επίκτητες και δεν είναι κληρονομικές και προκαλούνται από τη δράση περιβαλλοντικών και άλλων εξωγενών παραγόντων. Επίσης, διάφορα γονίδια μπορεί να αλληλεπιδρούν με απρόβλεπτο τρόπο με άλλα γονίδια ή περιβαλλοντικούς παράγοντες για να προκληθεί καρκίνος. Αυτό το είδος καρκίνου ονομάζεται «σποραδικός».

Η γενετική βάση του καρκίνου

Το νεόπλασμα αποτελεί μία ανώμαλη συσσώρευση κυττάρων που οφείλεται σε ανισορροπία μεταξύ του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται καθώς διανύουν τον κυτταρικό κύκλο και υπόκεινται σε μίτωση. Η φθορά, λόγω προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου απομακρύνει τα γερασμένα κύτταρα από τους ιστούς.

Η ανάπτυξη καρκίνου (ογκογένεση) είναι το αποτέλεσμα μεταλλάξεων σε ένα ή περισσότερα από τα πολυάριθμα γονίδια που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση).

Όταν εκδηλώνεται ο καρκίνος ως αποτέλεσμα ενός κληρονομικού καρκινικού συνδρόμου, η αρχική μετάλλαξη που ευθύνεται για την ογκογένεση έχει κληρονομηθεί μέσω της γαμετικής σειράς, δηλαδή είναι ήδη παρούσα σε κάθε κύτταρο του σώματος. Οι περισσότεροι, όμως, καρκίνοι είναι σποραδικοί, επειδή οι μεταλλάξεις συμβαίνουν μόνο σε ένα σωματικό κύτταρο, το οποίο στη συνέχεια διαιρείται και οδηγεί στην ανάπτυξη του καρκίνου.

Ξεκινώντας από το ζυγωτό, απαιτείται ένας μεγάλος αριθμός κυτταρικών διαιρέσεων για τη δημιουργία του ενήλικου οργανισμού, ο οποίος εκτιμάται ότι αποτελείται από 10¹⁴ κύτταρα. Με δεδομένη μία συχνότητα της τάξεως των 10¹⁰ σφαλμάτων αντιγραφής ανά βάση DNA ανά κυτταρική διαίρεση και με περίπου 10¹⁵ κυτταρικές διαιρέσεις κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ενηλίκου, προκύπτει ότι μόνο τα λάθη κατά την αντιγραφή του DNA οδηγούν σε χιλιάδες νέες μεταλλάξεις στο γονιδίωμα κάθε κυττάρου του οργανισμού. Σε αυτό το φορτίο προστίθενται οι γονιδιωματικές και οι χρωμοσωματικές μεταλλάξεις.

Χωρίς αμφιβολία, συμβαίνουν πολλές μεταλλάξεις σε σωματικά κύτταρα οι οποίες οδηγούν στην απώλεια της λειτουργίας και το θάνατο ενός κυττάρου, συμβάν όμως, που δεν έχει κάποια επίδραση στο φαινότυπο, επειδή η απώλεια ενός κυττάρου καλύπτεται από τη συντριπτική πλειοψηφία των άλλων, υγιών κυττάρων του ιστού ή του οργάνου. Αυτό που διακρίνει τις ογκογενετικές μεταλλάξεις είναι ότι, από τη φύση τους, επιτρέπουν ακόμα και σε ένα μεταλλαγμένο κύτταρο να πολλαπλασιαστεί αχαλίνωτα και να εξελιχθεί σε ένα νεοπλασματικό νόσημα απειλητικό για τη ζωή.

Ο κατάλογος των γονιδίων που εμπλέκονται στον καρκίνο περιλαμβάνει επίσης γονίδια που μεταγράφονται σε μη κωδικά μόρια RNA, από τα οποία προέρχονται τα ρυθμιστικά μικροRΝΑ (miRNA). Στο γονιδίωμα του ανθρώπου, υπάρχουν τουλάχιστον 250 διαφορετικά μόρια miRNA, τα οποία λειτουργούν ως αρνητικοί ρυθμιστές της έκφρασης γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, είτε επάγοντας την αποικοδόμηση των αντίστοιχων μορίων mRNA είτε εμποδίζοντας τη μετάφραση τους. Περίπου το 10% των μορίων miRNA έχει βρεθεί ότι υπερεκφράζονται ή υποεκφράζονται σε διάφορους όγκους και συχνά αναφέρονται ως «oncomirs» (ογκο-miRNAs). Ένα τέτοιο παράδειγμα αποτελεί η κατά 100 φορές αύξηση της έκφρασης ενός miRNA, του miR-21, στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, έναν εξαιρετικά κακοήθη τύπο καρκίνου του εγκεφάλου. Η υπερέκφραση ορισμένων μορίων miRNA μπορεί να καταστείλει την έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, ενώ η απώλεια λειτουργίας κάποιων άλλων, μπορεί να οδηγήσει στην υπερέκφραση των ογκογονιδίων που ρυθμίζουν. Καθώς κάθε μόριο miRNA μπορεί να ρυθμίζει ακόμη και 200 διαφορετικά γονίδια, η υπερέκφραση ή η απώλεια λειτουργίας του μπορεί να έχει ευρύτατη ογκογενετική επίδραση λόγω της απορρύθμισης πολλών γονιδίων.

Αφότου ξεκινήσει η διαδικασία γένεσης του καρκίνου, ο όγκος αναπτύσσεται προοδευτικά με τη συσσώρευση ολοένα και περισσοτέρων γενετικών βλαβών λόγω μεταλλάξεων σε γονίδια κυτταρικής επιμέλειας, που κωδικοποιούν παράγοντες του κυτταρικού μηχανισμού επιδιόρθωσης λαθών αντιγραφής του DNA. Η βλάβη αυτών των γονιδίων επάγει μία διευρυνόμενη ακολουθία μεταλλάξεων σε ολοένα και περισσότερα γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιδιόρθωση του DΝΑ. Με αυτόν τον τρόπο, ο αρχικός κλώνος των νεοπλασματικών κυττάρων λειτουργεί ως δεξαμενή γενετικά ασταθών κυττάρων, τα οποία αναφέρονται ως «καρκινικά στελεχιαία κύτταρα». Από αυτά τα κύτταρα προέρχονται πολλές θυγατρικές κυτταρικές σειρές (κλώνοι) ποικίλου βαθμού κακοήθειας, κάθε μία από τις οποίες φέρει μία σειρά μεταλλάξεων που είναι διαφορετικές, αλλά και εν μέρει αλληλεπικαλυπτόμενες με αυτές που φέρουν οι άλλες θυγατρικές κυτταρικές σειρές. Υπό αυτό το πρίσμα, ο καρκίνος είναι κατά βάση μία γενετική νόσος και οι μεταλλάξεις βρίσκονται στο επίκεντρο της αιτιολογίας και της εξέλιξής του.

Γονίδια και καρκίνος

Ο καρκίνος αποτελεί ένα γενετικό νόσημα, ανεξάρτητα από το εάν εμφανίζεται σποραδικά σε ένα άτομο σαν αποτέλεσμα σωματικής μετάλλαξης ή επαναληπτικά σε πολλά μέλη μιας οικογένειας σαν αποτέλεσμα γενετικών μεταλλάξεων, ως κληρονομική νόσος.

Τα γονίδια, οι μεταλλάξεις των οποίων ευθύνονται για τη γένεση του καρκίνου, διακρίνονται σε δύο κατηγορίες, στα ογκογονίδια και στα ογκοκατασταλτικά γονίδια.

Ογκογονίδια

Τα ογκογονίδια αποτελούν μεταλλαγμένα αλληλόμορφα των πρωτο-ογκογονιδίων, μία κατηγορία γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του κυττάρου, οι οποίες φυσιολογικά ελέγχουν το ρυθμό διαίρεσης των υγιών κυττάρων. Τα ογκογονίδια είναι μεταλλαγμένα πρωτο-ογκογονίδια, των οποίων η αλλοιωμένη λειτουργία ή έκφραση ευθύνεται για την ανάπτυξη κακοήθων όγκων μέσω ανεξέλεγκτης ενεργοποίησης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή καταστολής της απόπτωσης.

Η μετάλλαξη μπορεί να εντοπίζεται εντός της κωδικής περιοχής του ίδιου του ογκογονιδίου και να οδηγεί σε ενίσχυση της λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης. Εναλλακτικά, μπορεί να εντοπίζεται εντός της ρυθμιστικής περιοχής του ογκογονιδίου ή να αφορά μία αύξηση του αριθμού των αντιγράφων του, με αποτέλεσμα την απορυθμισμένη ετερόχρονη ή έκτοπη λειτουργία του προϊόντος του ογκογονιδίου.

Σε κυτταρικό επίπεδο, τα ογκογονίδια έχουν επικρατές αποτέλεσμα, δηλαδή η ενεργοποίηση ή η υπερέκφραση ενός μεταλλαγμένου αλληλόμορφου ογκογονιδίου είναι επαρκής ώστε να ξεκινήσει η αλλαγή του φαινοτύπου ενός κυττάρου και το τελευταίο να μετατραπεί από φυσιολογικό σε κακόηθες κύτταρο.

Τα ενεργοποιημένα ογκογονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που δρουν σε πολλά στάδια στο μονοπάτι ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται:

Πρωτεΐνες που συμμετέχουν σε σηματοδοτικά μονοπάτια, τα οποία ενεργοποιούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Υποδοχείς και κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες, που συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος.
Μεταγραφικοί παράγοντες που ελέγχουν την έκφραση γονιδίων, τα οποία προάγουν την αύξηση.
Πρωτεΐνες που αναστέλλουν τον μηχανισμό του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Ογκοκατασταλτικά γονίδια

Αν και οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ογκογονίδια ρυθμίζουν την ανάπτυξη του καρκίνου, οι μεταλλάξεις σε ογκοκατασταλτικά γονίδια συνεισφέρουν στην κακοήθεια με ένα διαφορετικό μηχανισμό, μέσω της απώλειας λειτουργίας και των δύο αλληλόμορφων του γονιδίου.

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι πολύ ετερογενή και έχουν ρόλο προφυλακτικό. Αυτά φυσιολογικά περιορίζουν την κυτταρική ανάπτυξη με τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, την επιδιόρθωση των λαθών ταιριάσματος του DNA και με τον έλεγχο του κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Ορισμένα ογκοκατασταλτικά γονίδια καταστέλλουν άμεσα τους όγκους, ρυθμίζοντας τον κυτταρικό κύκλο ή αναστέλλοντας την αύξηση μέσω κυτταρικών αλληλεπιδράσεων. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια αυτού του τύπου είναι τα λεγόμενα «γονίδια-φρουροί», γιατί ρυθμίζουν άμεσα την κυτταρική διαίρεση. Άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια, τα λεγόμενα «γονίδια κυτταρικής επιμέλειας», συμμετέχουν στην επιδιόρθωση των λαθών αντιγραφής του DNA και στη διατήρηση της σταθερότητας και της ακεραιότητας του γονιδιώματος.

Η απώλεια και των δύο αλληλόμορφων των γονιδίων που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση των λαθών αντιγραφής του DNA ή των θραύσεων των χρωμοσωμάτων οδηγεί στον καρκίνο έμμεσα επιτρέποντας τη συσσώρευση δευτερογενών μεταλλάξεων σε πρωτοογκογονίδια ή σε άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια. Τα προϊόντα πολλών ογκοκατασταλτικών γονιδίων έχουν απομονωθεί και χαρακτηρισθεί. Επειδή τα προϊόντα των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι από τη φύση τους προστατευτικά έναντι του καρκίνου, πιστεύεται ότι η κατανόησή τους θα οδηγήσει τελικά σε βελτιωμένες μεθόδους αντικαρκινικής θεραπείας.

Τα ογκοκατασταλτικά «γονίδια-φρουροί» ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αύξηση. Εμποδίζουν την ανάπτυξη των όγκων ρυθμίζοντας την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου μέσω των σημείων ελέγχου ή επάγοντας τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο και κατά συνέπεια ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση και επιβίωση. Οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας των «γονιδίων-φρουρών» οδηγούν σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό του αριθμού των κυττάρων και άρα στη γένεση των όγκων. Τα ογκοκατασταλτικά «γονίδια – φρουροί» κωδικοποιούν:

Ρυθμιστές διαφόρων σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου.
Διαμεσολαβητές του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.

Τα ογκοκατασταλτικά «γονίδια κυτταρικής φροντίδας» προστατεύουν την ακεραιότητα του γονιδιώματος. Η απώλεια λειτουργίας τους επιτρέπει τη συσσώρευση μεταλλάξεων σε ογκογονίδια και «γονίδια-φρουρούς», οι οποίες, συνδυαστικά, εκκινούν και προάγουν την ανάπτυξη του καρκίνου. Περίπου 30 ογκοκατασταλτικά γονίδια έχουν αναγνωρισθεί και έχει διαπιστωθεί ότι ένα από αυτά τα γονίδια (P53) όταν έχει υποστεί βλάβη ή ελλείπει, ευθύνεται για το 50% όλων των καρκίνων.

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια κυτταρικής φροντίδας κωδικοποιούν:

Πρωτεΐνες υπεύθυνες για την ανίχνευση και την επιδιόρθωση λαθών αντιγραφής του DNA.
Πρωτεΐνες που συμμετέχουν στο φυσιολογικό διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων κατά τη μίτωση.
Συστατικά του μηχανισμού προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου

Η γένεση του όγκου

Οι διάφοροι τύποι γενετικών ή σωματικών μεταλλάξεων που συμβαίνουν λόγω κληρονομικότητας, περιβαλλοντικών παραγόντων και της ηλικίας, είναι υπεύθυνοι για τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και δίνουν το έναυσμα για τη γένεση του καρκίνου. Τελικά, για να αναπτυχθεί καρκίνος πρέπει να γίνει σε ένα κύτταρο μετάλλαξη (κληρονομούμενη ή επίκτητη) πολλών γονιδίων που υπερισχύει των μηχανισμών ελέγχου και ισορροπίας του κυττάρου. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται μεταλλάξεις, όπως για παράδειγμα είναι και οι εξής:

Μεταλλάξεις που οδηγούν σε ενεργοποίηση ή σε απώλεια λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής ενίσχυσης, των σημειακών μεταλλάξεων και των μεταλλάξεων στον υποκινητή, που μετατρέπουν ένα αλληλόμορφο ενός πρωτο-ογκογονιδίου σε ογκογονίδιο.
Έκτοπες και ετεροχρονισμένες μεταλλάξεις των πρωτο-ογκογονιδίων.
Χρωμοσωματικές μεταθέσεις, που οδηγούν σε διαταραχή της έκφρασης γονιδίων ή σε δημιουργία χιμαιρικών γονιδίων, τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες με νέες αφύσικες λειτουργικές ιδιότητες.
Μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας και των δύο αλληλόμορφων ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή μια αρνητικώς επικρατή μετάλλαξη του ενός αλληλόμορφου.

Το πρότυπο κληρονόμησης στους οικογενείς καρκίνους υποδηλώνει ότι μια βλάβη σε ένα γονίδιο, όπως η ενεργοποίηση ενός πρωτο-ογκογονιδίου ή η απώλεια λειτουργίας ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου, η οποία μεταβιβάζεται μέσω της γαμετικής σειράς, είναι ικανή να εκκινήσει την πολυπαραγοντική και πολυσταδιακή διαδικασία που οδηγεί σε καρκίνο.

Μετά την εκκίνηση του, ο όγκος αναπτύσσεται με συσσώρευση επιπρόσθετων γενετικών βλαβών μέσω μεταλλάξεων ή επιγενετικής αποσιώπησης γονιδίων κυτταρικής φροντίδας, τα οποία κωδικοποιούν συστατικά του μηχανισμού επιδιόρθωσης του αλλοιωμένου DNA και διατήρησης της κυτταρογενετικής ακεραιότητας. Επιπλέον, συνέπειες των γενετικών βλαβών αποτελούν η τροποποιημένη έκφραση γονιδίων που επάγουν την αγγειογένεση και η εξάπλωση του όγκου μέσω τοπικής διείσδυσης και μεταστάσεων σε απομακρυσμένες αποστάσεις.

Καθώς τα κύτταρα εξελίσσονται σε κακόηθες νεόπλασμα συμβαίνουν επιπρόσθετα συμβάντα. Στην περίπτωση των σποραδικών καρκίνων είναι πιο δύσκολο να προσδιοριστούν τα βήματα που οδηγούν στη νόσο. Παρόλο που ορισμένα από τα γονίδια που ευθύνονται για κληρονομικά καρκινικά σύνδρομα ανευρίσκονται, επίσης, μεταλλαγμένα και στους σποραδικούς καρκίνους, όταν πλέον ο καρκίνος είναι κλινικά εμφανής, έχουν ήδη εμφανιστεί και πολλές άλλες μεταλλάξεις, κυτταρογενετικές ανωμαλίες και επιγενετικές αλλοιώσεις, Συνεπώς, είναι δύσκολο να καθοριστεί η σειρά με την οποία λαμβάνουν χώρα αυτές οι ανωμαλίες και να ταυτοποιηθεί το συμβάν που στην πραγματικότητα είναι υπεύθυνο για την εκκίνηση της μετατροπής του όγκου σε κακοήθη. Ανεξάρτητα, όμως, από το αρχικό συμβάν που πυροδοτεί την ογκογενετική διαδικασία, ο καρκίνος εξελίσσεται μέσω πολλών διαφορετικών μονοπατιών, καθώς τυχαίες μεταλλάξεις και επιγενετικά συμβάντα προκαλούν βλάβες στο μηχανισμό διατήρησης της γονιδιωματικής σταθερότητας και ακεραιότητας, οδηγώντας σε περισσότερες γενετικές αλλαγές, σε ένα φαύλο κύκλο περισσοτέρων μεταλλάξεων, αυξανόμενης ανευπλοειδίας και επιδείνωσης της απορρύθμισης του ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Αυτές οι αλλαγές δεν συμβαίνουν ταυτόχρονα σε καθένα από τα κύτταρα του κακοήθους νεοπλάσματος. Διαφορετικές αλλαγές λαμβάνουν χώρα σε μερικές ομάδες από τα κακοήθη κύτταρα, με αποτέλεσμα τη δημιουργία διαφόρων κακοηθών κυτταρικών υποσειρών. Καθώς εξελίσσεται ο καρκίνος, θα κυριαρχήσουν οι κυτταρικές υποσειρές (κλώνοι) που εμφανίζουν προτερήματα αύξησης και επιβίωσης. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι ο περιβάλλον φυσιολογικός ιστός διαδραματίζει σημαντικό ρόλο αφ’ ενός μέσω της παροχής επαρκούς ποσότητας αίματος για τη μεταβολική υποστήριξη του όγκου, επιτρέποντας έτσι στα καρκινικά κύτταρα να αποσπώνται και να μεταναστεύουν και αφ’ ετέρου συμβάλλοντας στην προστασία του όγκου από ανοσολογική επίθεση.

Συμπερασματικά, ο καρκίνος είναι μία πολύπλοκη πολυπαραγοντική διαδικασία, που διαδραματίζεται τόσο εντός του όγκου όσο και ανάμεσα στον όγκο και στους φυσιολογικούς ιστούς που τον περιβάλλουν.

Οικογενής καρκίνος και γενετικές δοκιμασίες (test)

Πολλές μορφές καρκίνου, που ονομάζονται οικογενείς, παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης στους συγγενείς των καρκινοπαθών σε σύγκριση με τα άτομα του γενικού πληθυσμού. Οι πιο σημαντικές από αυτές τις οικογενείς μορφές καρκίνου είναι τα περίπου 50 μενδελικά κληρονομικά καρκινικά σύνδρομα, για τα οποία ο κίνδυνος εμφάνισης είναι ιδιαίτερα υψηλός, καθώς και οι περίπου 100 μενδελικές διαταραχές που περιγράφονται στη βάση δεδομένων ΟΜΙΜ (Online Inheritance in Man) και οι οποίες χαρακτηρίζονται από αυξημένη προδιάθεση για εκδήλωση καρκίνου. Από την άλλη, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένες οικογένειες διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σε σχέση με το μέσο όρο, ακόμα και απουσία ενός εμφανούς μενδελικού προτύπου κληρονόμησης. Για παράδειγμα, για τις περισσότερες μορφές καρκίνου, έχει παρατηρηθεί αυξημένη, κατά 2 με 3 φορές, συχνότητα εμφάνισης του νοσήματος στους συγγενείς πρώτου βαθμού των πασχόντων ατόμων, γεγονός που υποδηλώνει ότι πολλοί καρκίνοι έχουν πολυπαραγοντική βάση, που οφείλεται τόσο σε γενετικούς όσο και σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Επομένως, ένα οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σε πολλούς πρώτου ή δευτέρου βαθμού συγγενείς ενός ασθενούς θα πρέπει να εγείρει βάσιμες υποψίες για αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του νοσήματος και στα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας αυτής.

Παρόλο που τα άτομα με κληρονομικό καρκίνο συνιστούν λιγότερο από το 5% του συνόλου των καρκινοπαθών, ο προσδιορισμός της γενετικής βάσης του νοσήματος έχει μεγάλη σημασία τόσο για την κλινική διαχείριση του ασθενούς και της οικογένειάς του, όσο και για την κατανόηση του καρκίνου, γενικότερα. Πρώτον, στους συγγενείς ενός ατόμου με ισχυρή κληρονομική προδιάθεση, η οποία οφείλεται συνήθως σε μεταλλάξεις ενός και μόνο γονιδίου, μπορεί να προταθεί γενετικός έλεγχος και συμβουλευτική ώστε, στην περίπτωση που κριθεί αναγκαίο, να τους προσφερθεί εντατική παρακολούθηση και προληπτική θεραπεία. Δεύτερον, όπως και στην περίπτωση και άλλων συχνών νοσημάτων, η ανάλυση της κληρονομικής μορφής είναι εξαιρετικά σημαντική για την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν το νόσημα. Οι ίδιοι μηχανισμοί ισχύουν και για τις πιο συχνές, μη κληρονομικές μορφές του νοσήματος.

Εάν σε μια οικογένεια κάποιο άτομο έχει καρκίνο, τότε, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου στα άτομα πρώτου βαθμού συγγενείας (γονείς, αδέλφια, παιδιά) στην ίδια οικογένεια, είναι πολλαπλάσιος συγκριτικά με τα άτομα του γενικού πληθυσμού και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται περισσότερο, όταν και άλλοι στενοί συγγενείς έχουν καρκίνο.

Από το ιατρικό ιστορικό της οικογένειας μπορούμε να υποψιαστούμε εάν υπάρχει κληρονομικός καρκίνος σε μια οικογένεια. Εάν στενοί συγγενείς, όπως γονείς, αδέλφια, παιδιά, έχουν εμφανίσει καρκίνο ή υπάρχουν πολλές περιπτώσεις καρκίνου στην οικογένεια (παππούδες, θείοι, θείες, ανίψια, ξαδέλφια, εγγόνια) τότε υπάρχει μεγάλη η πιθανότητα η οικογένεια αυτή να είναι ευάλωτη σε κληρονομικό καρκίνο. Το ενδεχόμενο αυτό ισχυροποιείται όταν σε μέλη αυτής της οικογένειας γίνεται διάγνωση καρκίνου σε μικρή ηλικία.

Με τις γενετικές δοκιμασίες ελέγχεται εάν ένα άτομο έχει κληρονομήσει κάποια γονιδιακή μετάλλαξη, που ευθύνεται για τη γένεση του καρκίνου. Άτομα με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωφελούνται από τη γενετική συμβουλευτική στήριξη και την πολιτική του προληπτικού ελέγχου και της έγκαιρης διάγνωσης της νόσου. Πριν αποφασισθεί κάποιο άτομο να υποβληθεί σε αυτές τις αναλύσεις καλό είναι να υπάρχει γενετική συμβουλευτική ενημέρωση από ειδικά εκπαιδευμένους επιστήμονες, που εξηγούν τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα αυτών των εξετάσεων.

Οι γενετικές δοκιμασίες (test) συνιστώνται μόνο για τα άτομα υψηλού κινδύνου που ενδέχεται να είναι φορείς κληρονομικής μετάλλαξης γονιδίων. Τέτοια άτομα μπορεί να είναι:

Μέλη οικογένειας με ιστορικό καρκίνου. Τρία ή περισσότερα άτομα (κατιόντες) της οικογένειας με τον ίδιο ή άλλου είδους καρκίνο.
Πρώιμη εμφάνιση καρκίνου. Δύο ή περισσότεροι συγγενείς με καρκίνο σε μικρή ηλικία
Δύο ή περισσότεροι καρκίνοι στο ίδιο συγγενικό άτομο

Βέβαια, οι γενετικές δοκιμασίες με τις οποίες ανιχνεύονται μεταλλάξεις γονιδίων, η παρουσία των οποίων θεωρείται αυξημένου κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου, δεν αποτελούν προληπτικές μέθοδοι ελάττωσης του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου, παρά μόνο στοιχειοθετούν ισχυρή ένδειξη για στενή ιατρική επιτήρηση αυτών των ατόμων.

Κληρονομικοί καρκίνοι

Καρκίνος παχέος εντέρου (ορθοκολικός καρκίνος)

Στην Ευρώπη ο καρκίνος παχέος εντέρου και ορθού είναι ο πιο συχνός καρκίνος. Θεωρείται ότι 25% των θανάτων αυτών θα μπορούσαν να προληφθούν.

Οι περισσότεροι καρκίνοι του παχέος εντέρου, περίπου 80%, είναι σποραδικοί και η σωματική μετάλλαξη των γονιδίων γίνεται μετά τη γέννηση του ατόμου με τη δράση διαφόρων περιβαλλοντικών παραγόντων. Σε αντιδιαστολή ο κληρονομικός καρκίνος οφείλεται σε γενετικές μεταλλάξεις γονιδίων που μεταβιβάζονται από γενιά σε γενιά και συνήθως εμφανίζεται πριν την ηλικία των 50 ετών.

Άτομα μετρίου κινδύνου έχουν 6% περίπου πιθανότητα ανάπτυξης ορθοκολικού καρκίνου κατά τη διάρκεια της ζωής. Οι άνδρες έχουν λίγο υψηλότερο κίνδυνο απ’ ό,τι οι γυναίκες.

Στα άτομα πρώτου βαθμού συγγενείας (γονείς, αδέλφια και παιδιά) με ασθενή νεότερο των 50 ετών που έχει ορθοκολικό καρκίνο, ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου διπλασιάζεται συγκριτικά με τα άτομα του γενικού πληθυσμού. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται περισσότερο, όταν και άλλοι στενοί συγγενείς της ίδιας οικογένειας έχουν ιστορικό ορθοκολικού καρκίνου.

Οι πιο συνήθεις καταστάσεις που συνδυάζονται με κληρονομούμενα μεταλλαγμένα γονίδια που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου είναι: α) ο κληρονομικός μη πολυποειδής καρκίνος παχέος εντέρου, β) η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση, γ) το σύνδρομο Gardner, δ) το σύνδρομο Peutz – Jeghers και ε) το σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης.

Κληρονομικός μη πολυποειδής καρκίνος παχέος εντέρου (HNPCC)

Αφορά το 5-10% όλων των καρκίνων παχέος εντέρου. Ο κίνδυνος του ορθοκολικού καρκίνου σε οικογένειες με κληρονομικό μη πολυποειδή καρκίνο είναι 70-90%. Στον κληρονομικό μη πολυποειδικό καρκίνο παχέος εντέρου η μέση ηλικία διάγνωσης του καρκίνου είναι τα 45 έτη. Γυναίκες με κληρονομικό μη πολυποειδικό καρκίνο έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου της μήτρας περίπου 50%, και ωοθηκών περίπου 10%. Άτομα με κληρονομικό μη πολυποειδικό καρκίνο έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στομάχου, λεπτού εντέρου, νεφρού, μαστού. Μεταλλάξεις σε ένα από τα γονίδια MLH1, MSH2, MSH6 είναι ο πιο συχνός αιτιολογικός παράγων του κληρονομικού μη πολυποειδικού καρκίνου παχέος εντέρου. Τα υπεύθυνα γονίδια για την ανάπτυξη του κληρονομικού μη πολυποειδικού ορθοκολικού καρκίνου αποτελούν μέρος ομάδας γονιδίων που ρυθμίζουν την επιδιόρθωση των λαθεμένων αντιγραφών του DNA κατά τη διαίρεση του κυττάρου με τις πρωτεΐνες που παράγουν. Εάν συμβεί γονιδιακή μετάλλαξη σε ένα από αυτά τα γονίδια, τότε δεν επιδιορθώνονται οι λάθος αντιγραφές του DNA του κυττάρου και αυτό ευθύνεται για τη δημιουργία του καρκίνου. Γενετικές δοκιμασίες για τα γονίδια αυτά είναι διαθέσιμες. Άτομα που έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κληρονομικού μη πολυποειδικού καρκίνου παχέος εντέρου ή αυτά που έχουν αυξημένο κίνδυνο λόγω οικογενειακού ιστορικού ευεργετούνται από επιμελή προληπτικό έλεγχο, όπως ετήσιο έλεγχο με κολοσκόπηση, αφού η έγκαιρη διάγνωση του ορθοκολικού καρκίνου ισοδυναμεί με δυνητική ίαση.

Οι γυναίκες πρέπει να υποβάλλονται και σε προληπτικό έλεγχο για καρκίνο μήτρας και ωοθηκών με υπερηχογράφημα, βιοψία ενδομητρίου, εξέταση αίματος για τον καρκινικό δείκτη Ca-125.

Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP)

Αποτελεί το 1% του καρκίνου παχέος εντέρου. Οι πολύποδες, εκατοντάδες ή χιλιάδες, είναι καλοήθεις, αλλά εξαλλάσσονται 100% σε καρκίνο. Εάν η πάθηση παραμείνει χωρίς αντιμετώπιση, τότε ο καρκίνος εμφανίζεται συνήθως μέχρι την ηλικία των 40 ετών. Οι πολύποδες αναπτύσσονται συνήθως από την ηλικία των 20 ή 30 ετών, ακόμη δε, και από την εφηβική ηλικία. Άτομα με οικογενή πολυποδίαση έχουν αυξημένο κίνδυνο και για άλλους καρκίνους: στομάχου, λεπτού εντέρου, παγκρέατος, θυρεοειδούς αδένος, ηπατοβλάστωμα (συνήθως σε παιδική ηλικία). Αν και η οικογενής πολυποδίαση κληρονομείται με αυτόλογο επικρατούντα χαρακτήρα, περίπου 30% των ατόμων με οικογενή πολυποδίαση δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό αυτής της πάθησης.

Μια μορφή της οικογενούς πολυποδίασης είναι και αυτή με πολύ λίγους πολύποδες, περίπου 10-100 συνολικά. Σ’ αυτή την περίπτωση ο καρκίνος δεν αναπτύσσεται πριν την ηλικία των 50 και η μορφή αυτή είναι δύσκολο σε μερικές οικογένειες να ξεχωριστεί από κληρονομικό μη πολυποειδικό καρκίνο. Μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού γονιδίου (το γονίδιο καταστολής όγκου παράγει πρωτεΐνες που καταστέλλουν το σχηματισμό όγκου περιορίζοντας την ανάπτυξη των κυττάρων) προκαλεί οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση και την ιδιαίτερη μορφή αυτής με λίγους πολύποδες.

Διατίθενται γενετικές δοκιμασίες με τις οποίες διαγιγνώσκονται οι γονιδιακές μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Άτομα υψηλού κινδύνου για οικογενή πολυποδίαση πρέπει να υποβάλλονται σε σιγμοειδοσκόπηση από την ηλικία των 10-12 ετών και αφού οι πολύποδες μπορεί να αναπτυχθούν σε νεαρή ηλικία συνιστάται η γενετική δοκιμασία για παιδιά οικογενειών με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση. Επίσης, προτείνεται προφυλακτική ολική κολεκτομή σε άτομα με οικογενή πολυποδίαση ως προληπτικό μέτρο κατά της ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου. Φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2) χορηγούνται ως χημειοπροφυλακτικά και έχουν εγκριθεί για οικογενή πολυποδίαση και τώρα ελέγχονται για την πρόληψη καρκίνων του παχέος εντέρου που σχετίζονται με κληρονομικό μη πολυποειδικό καρκίνο. Ως γνωστόν, η COX-2 είναι επαγόμενη πρωτεΐνη που παράγεται κυρίως μετά από φλεγμονώδη ερεθίσματα (IL-1, TNFα) και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διεργασία. Από τα ΜΣΑΦ οι κοξίμπες (σελεκοξίμπη/Celebrex, ετορικοξίμπη/Arcoxia)) είναι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2. Εάν βρεθούν πολύποδες σε άτομα υψηλού κινδύνου συνιστάται ολική κολεκτομή και μετά συνεχής έλεγχος του ορθού και του άνω τμήματος της γαστρεντερικής οδού, βάσει των κατευθυντηρίων οδηγιών των επιστημονικών εταιρειών.

Σύνδρομο Gardner

Η διαφορά από την οικογενή πολυποδίαση είναι η ανάπτυξη οστεωμάτων της γνάθου, επιπλέον δόντια, όγκοι μαλακών μορίων (λιπώματα – ινώματα)

Σύνδρομο Peutz – Jeghers

Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη ειδικού τύπου πολυπόδων στο πεπτικό σύστημα που καλούνται αμαρτώματα. Στα άτομα αυτά υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου. Στο σύνδρομο αυτό τα άτομα εμφανίζουν μελαχρωστικές κηλίδες στο δέρμα του προσώπου και των χεριών, αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, ωοθηκών, μήτρας, παγκρέατος, πνεύμονα. Το γονίδιο που σχετίζεται είναι το STK11 που είναι γονίδιο καταστολής όγκου και διατίθεται γι’ αυτό γενετική εξέταση.

Σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης

Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη ειδικού τύπου πολυπόδων (νεανικών) μέχρι την ηλικία των 20 ετών στο παχύ έντερο και σε άλλα τμήματα της γαστρεντερικής οδού. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση καρκίνου παχέος εντέρου ανέρχεται σε 15-20% και σε άλλα τμήματα της γαστρεντερικής οδού μέχρι και 50%. Δύο γονίδια έχουν σχέση με το σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης, τα MADH4 και BMPR1A και διατίθενται γι’ αυτά γενετικά test.

Ο ρόλος των γονιδίων του κληρονομικού μη πολυποειδούς καρκίνου του παχέος εντέρου (HNPCC) και της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης (FAP) στο σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που υποστηρίζουν την εμπλοκή γονιδίων που ευθύνονται για τον οικογενή καρκίνο του παχέος εντέρου, όπως το MLH1, το MSH2 και το APC, και στο σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Το μοντέλο των δύο χτυπημάτων έχει επιβεβαιωθεί στο 70% των αδενωματωδών πολυπόδων ασθενών χωρίς οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP), όπου παρατηρείται απώλεια και των δύο αντιγράφων του γονιδίου APC στο αδένωμα, αλλά όχι στους φυσιολογικούς ιστούς που το περιβάλλουν. Στις μισές περιπτώσεις του υπόλοιπου 30%, στις οποίες το APC είναι φυσιολογικό, έχουν ταυτοποιηθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη β-κατενίνη, οι οποίες εμποδίζουν τη φωσφορυλίωση και την αποικοδόμησή της. Παρομοίως, σε άτομα χωρίς εμφανές οικογενειακό ιστορικό κληρονομικού μη πολυποειδούς καρκίνου του παχέος εντέρου (HNPCC), ο φαινότυπος θετικού σφάλματος αντιγραφής (RER+), που σχετίζεται με μεταλλάξεις ή μεταγραφική καταστολή και των δύο αλληλόμορφων ενός ή περισσοτέρων γονιδίων επιδιόρθωσης του λανθασμένου ζευγαρώματος βάσεων, έχει αναφερθεί στο περίπου 12% των περιπτώσεων σποραδικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Στο σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου παρατηρούνται επίσης συχνά ενεργοποιητικές μεταλλάξεις ενός μέλους της οικογένειας των γονιδίων RAS (KRAS) καθώς και απώλεια και των δύο αντιγράφων του γονιδίου ΤΡ53. Απώλεια της έκφρασης του γονιδίου DCC (deleted in colon carcinoma) που χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 18q21, παρατηρείται στο 70% των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος εντέρου. Το γονίδιο DCC κωδικοποιεί έναν υποδοχέα για μόρια που συμμετέχουν στην καθοδήγηση των αξόνων κατά τη φυσιολογική ανάπτυξη του νευρικού συστήματος, αλλά ο ρόλος του στον καρκίνο του παχέος εντέρου δεν είναι πλήρως κατανοητός. Τέλος, στο 15% των σποραδικών καρκίνων του παχέος εντέρου παρατηρείται μετάλλαξη του γονιδίου SMAD4, το οποίο συμμετέχει στη μεταγωγή σήματος από τον υποδοχέα II του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού.

Αν και οι ανωμαλίες στην επιδιόρθωση του λανθασμένου ζευγαρώματος βάσεων είναι σημαντικές στον HNPCC και σε ορισμένους σποραδικούς καρκίνους του παχέος εντέρου, στην πλειονότητα των σποραδικών καρκίνων του παχέος εντέρου δεν παρατηρείται φαινότυπος RER+. Αντιθέτως, αυτοί οι όγκοι έχουν κατά κανόνα χρωμοσωματικές και γονιδιωματικές μεταλλάξεις, που σχετίζονται βλάβες είτε στην επιδιόρθωση της θραύσης και των δύο αλυσίδων ενός μορίου DNA (double-stranded break) είτε στη διατήρηση της πιστότητας του διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων κατά τη μίτωση. Στην πρώτη περίπτωση προκαλούνται χρωμοσωματικές μεταθέσεις ενώ στη δεύτερη λανθασμένος διαχωρισμός των χρωμοσωμάτων και ανευπλοειδία. Συνοψίζοντας, υπάρχουν πολλοί τρόποι απορρύθμισης της κυτταρικής διαίρεσης και αύξησης, ενώ, αναμφισβήτητα, πολλοί άλλοι παραμένουν άγνωστοι.

Καρκίνος Μαστού

Η ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού πιθανόν αρχίζει διότι ένα ή περισσότερα γονίδια σε ένα κύτταρο υφίστανται μετάλλαξη (βλάβη ή έλλειψη του γονιδίου). Αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν την παραγωγή μιας (ανώμαλης) μη φυσιολογικής πρωτεΐνης ή δεν παράγουν πρωτεΐνη. Το αποτέλεσμα είναι ότι η ροή πληροφορίας στο κύτταρο διακόπτεται. Η γενετική μετάλλαξη επισυμβαίνει, είτε γιατί ένα άτομο γεννιέται με τη γενετική μετάλλαξη σε όλα τα κύτταρά του (κληρονομική μετάλλαξη), ή το άτομο αποκτά μια αλλαγή σε ένα μόνο κύτταρο κατά τη διάρκεια της ζωής του η οποία μεταβιβάζεται σε όλα τα κύτταρα που προέρχονται από αυτό το μοναδικό κύτταρο (σωματική ή επίκτητη μετάλλαξη).

Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο συχνός καρκίνος στις γυναίκες (μετά τον καρκίνο του δέρματος) και η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μετά τον καρκίνο του πνεύμονα. Μια γυναίκα μετρίου κινδύνου έχει πιθανότητα να αναπτύξει καρκίνο μαστού περίπου 12% κατά τη διάρκεια της ζωής της.

Οι περισσότεροι καρκίνοι μαστού, περίπου 85%, θεωρούνται σποραδικοί, δηλαδή η βλάβη των γονιδίων επισυμβαίνει μετά τη γέννηση του ατόμου. Κληρονομούμενοι καρκίνοι του μαστού, περίπου 15%, είναι, όταν η μετάλλαξη των γονιδίων μεταβιβάζονται από γενιά σε γενιά. Υπάρχουν πολλά είδη γονιδίων που μπορεί να υποστούν μετάλλαξη στον καρκίνο του μαστού, περιλαμβανομένης της έλλειψης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, που σημαίνει ότι ο όγκος δεν εξαφανίζεται, αλλά συνεχίζει να αναπαράγεται παρ’ ότι παράγει ελαττωματικά κύτταρα. Μόνο οι γενετικές δοκιμασίες μπορούν να προσδιορίσουν εάν μια γυναίκα έχει κληρονομική γονιδιακή μετάλλαξη.

Εάν στενοί συγγενείς, μητέρα, θυγατέρες, αδελφές είχαν καρκίνο μαστού ή υπάρχουν πολλές περιπτώσεις καρκίνου μαστού στην οικογένεια (γιαγιάδες, θείες, εξαδέλφες) αυξάνει η πιθανότητα ο καρκίνος να είναι οικογενής, ιδιαίτερα, εάν εμφανίζεται πριν την ηλικία των 50 ετών.

Εάν συγγενής πρώτου βαθμού μιας γυναίκας (μητέρα, αδελφή, θυγατέρα) αναπτύξει καρκίνο μαστού ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού στη γυναίκα αυτή διπλασιάζεται κατά τη διάρκεια της ζωής της σε σχέση με γυναίκες συνήθους κινδύνου. Εάν δύο από τους συγγενείς αναπτύξουν καρκίνο μαστού ο κίνδυνος πενταπλασιάζεται. Δεν είναι βέβαιο πόσο αυξάνεται ο κίνδυνος για μια γυναίκα να αναπτύξει καρκίνο μαστού στην περίπτωση που ένας άνδρας στην οικογένεια εμφανίσει καρκίνο μαστού.

Οι πιο συχνές κληρονομούμενες γονιδιακές μεταλλάξεις που αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου μαστού είναι οι ακόλουθες:.

Οικογενής καρκίνος μαστού-ωοθηκών

ΤαBRCA1 και BRCA2 είναι γονίδια καταστολής όγκου που σχετίζονται με την οικογενή εμφάνιση καρκίνου μαστού-ωοθηκών. Γυναίκες που κληρονομούν μετάλλαξη αυτών των γονιδίων έχουν 50-85% πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου μαστού και 40% καρκίνου ωοθηκών. Άνδρες με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού και προστάτη. Άνδρες και γυναίκες με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού και διαφόρων άλλων καρκίνων. Υπολογίζεται ότι περίπου 80% του κληρονομικού καρκίνου του μαστού προκαλείται από μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2.

Σύνδρομο Cowden

Η μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN συνδέεται με το σύνδρομο Cowden και οι γυναίκες με το σύνδρομο αυτό έχουν κίνδυνο 25-50% να αναπτύξουν στη διάρκεια της ζωής τους καρκίνο μαστού και 65% καλοήθεις αλλοιώσεις στο μαστό, 5-10% κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μήτρας. Υπάρχει διαθέσιμο γενετική δοκιμασία γι’ αυτό το γονίδιο.

Σύνδρομο Peutz-Jeghers

Γυναίκες με το σύνδρομο αυτό εμφανίζουν περίπου 50% κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού στη διάρκεια της ζωής και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών, μήτρας και πνεύμονα. Το σύνδρομο αυτό οφείλεται σε μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού γονιδίου STK11. Διατίθεται γενετική εξέταση για το γονίδιο αυτό.

Σύνδρομο Li-Fraumeni

Στο σύνδρομο αυτό παρατηρούνται προβλήματα μυών με δυσκολία στη βάδιση, τραύλισμα και δυσκολία στο γράψιμο. Ευθύνεται για λιγότερο από 1% του καρκίνου μαστού, οφείλεται σε μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού γονιδίου P53. Γενικά αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου κατά 90%.

Αταξία-τηλεαγγειεκτασία

Προκαλείται από μετάλλαξη του γονιδίου ΑΤΜ στο χρωμόσωμα 11 και αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού στη γυναίκα. Γενικά αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου κατά 40%.

Πιθανόν να υπάρχουν και άλλα γονίδια που δεν έχουν αναγνωρισθεί ακόμη και επηρεάζουν την κληρονομική ευπάθεια στην ανάπτυξη καρκίνου του μαστού.

Καρκίνος ωοθηκών

Ο καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί περίπου 3% όλων των καρκίνων. Είναι ο 7ος συχνότερος καρκίνος και η τέταρτη αιτία θανάτου στις γυναίκες. Οι περισσότεροι καρκίνοι ωοθηκών, περίπου 90%, είναι σποραδικοί, δηλαδή η γονιδιακή μετάλλαξη γίνεται στα σωματικά κύτταρα μετά τη γέννηση του ατόμου.

Οι κληρονομικοί καρκίνοι, περίπου 10%, έχουν γονιδιακή μετάλλαξη που μεταβιβάζεται από γενιά σε γενιά. Οι πιθανότητες κληρονομούμενης γονιδιακής μετάλλαξης σε μια γυναίκα είναι 50% που σημαίνει ότι το άτομο αυτό έχει αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών, ενώ οι γυναίκες συνήθους κινδύνου εμφανίζουν πιθανότητα μικρότερη από 2% να εμφανίσουν καρκίνο ωοθηκών.

Μόνο οι γενετικές εξετάσεις μπορούν να προσδιορίσουν εάν μια γυναίκα έχει κληρονομούμενη γονιδιακή μετάλλαξη. Χρειάζεται όμως προηγούμενα γενετική συμβουλευτική για τα υπέρ και κατά που μπορεί να αποκομίσουν απ’ αυτές τις δοκιμασίες. Εάν στενοί συγγενείς (μητέρα, αδελφές, θυγατέρες) είχαν καρκίνο ωοθηκών ή υπάρχουν πολλές περιπτώσεις αυτού του καρκίνου στην οικογένεια (γιαγιάδες, θείες, ανίψια, εγγόνια) τότε υπάρχει πιθανότητα ο καρκίνος ωοθηκών να είναι κληρονομούμενος.

Μερικές γυναίκες μπορεί να επιλέξουν την προφυλακτική αφαίρεση των υγιών μαστών και ωοθηκών (ωοθηκεκτομή). Έτσι, ελαττώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου μαστού και ωοθηκών, χωρίς όμως να εξαλείφεται πλήρως.

Οι κληρονομούμενες γονιδιακές μεταλλάξεις που αυξάνουν τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών είναι οι ακόλουθες:

Σύνδρομο κληρονομικού καρκίνου μαστού και ωοθηκών

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 πολύ συχνά σχετίζονται με τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κληρονομικού καρκίνου μαστού και ωοθηκών. Υπολογίζεται ότι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 ευθύνονται για το 75% περίπου των οικογενειών με κληρονομικό καρκίνο των ωοθηκών και οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2 για το 15% περίπου των οικογενειών με κληρονομικό καρκίνο ωοθηκών. Γυναίκες με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA1 ή BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο στη διάρκεια της ζωής τους 15-40% για καρκίνο των ωοθηκών και 50-85% για καρκίνο του μαστού. Άνδρες με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου προστάτου και μαστού. Μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2 σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο και άλλων καρκίνων, όπως μελανώματος και καρκίνου παγκρέατος. Υπάρχουν διαθέσιμα ειδικά test γενετικής για τα BRCA1 και BRCA2 γονίδια.

Γυναίκες με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 πρέπει να υποβάλλονται σε προληπτικό έλεγχο για καρκίνο ωοθηκών και μαστού.

Ο προληπτικός έλεγχος για τον καρκίνο των ωοθηκών περιλαμβάνει κλινική εξέταση-υπερηχογράφημα και εξέταση αίματος για τον καρκινικό δείκτη Ca-125, ενώ για τον καρκίνο του μαστού αυτοεξέταση και κλινική εξέταση των μαστών, μαστογραφία-υπερηχογράφημα και μαγνητική τομογραφία.

Γυναίκες με κληρονομικό μη πολυποειδικό καρκίνο παχέος εντέρου έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών, περίπου 10%.

Nevoid σύνδρομο βασικοκαρκινωμάτων δέρματος

Υπάρχει πιθανότητα ανάπτυξης 20% καλοήθων όγκων (ινώματα) στις ωοθήκες, με πολύ μικρό κίνδυνο να εξαλλαγούν σε καρκίνο, που αποκαλείται ινοσάρκωμα. Το γονίδιο που σχετίζεται με το σύνδρομο αυτό είναι το PTCH και υπάρχει γι’ αυτό ειδική γενετική εξέταση.

Το Σύνδρομο Li-Fraumeni και η αταξία-τηλεαγγειεκτασία

Το σύνδρομο Li-Fraumeni (LFS) είναι ένα κληρονομούμενο σύνδρομο καρκίνου, με αυξημένο κίνδυνο για (κυρίως) σάρκωμα μαλακών μορίων, οστεοσάρκωμα, προ-εμμηνοπαυσιακό καρκίνο του μαστού, όγκους του εγκεφάλου καθώς και καρκίνωμα του φλοιού των επινεφριδίων (ACC). Το σύνδρομο Li-Fraumeni και η αταξία-τηλεαγγειεκτασία προκαλούν μικρή αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών.