2107486937 | Κερασούντος 4, Αθήνα [email protected]
Select Page

Ορολογία

Με τον όρο νεοπλασία αναφερόμαστε στην παθολογική αύξηση ενός ιστού. Το νεόπλασμα αποτελεί ανώμαλη μάζα ιστού, αποτέλεσμα παθολογικού κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ο οποίος επάγεται από αλληλουχία μεταλλάξεων, που επιδρούν σε ένα κύτταρο και τους απογόνους του.

Τα νεοπλάσματα διακρίνονται σε καλοήθη και κακοήθη. Τα καλοήθη νεοπλάσματα είναι συνήθως αθώα και έχουν βραδύ ρυθμό αύξησης. Τα κύτταρά τους είναι καλώς διαφοροποιημένα και περιβάλλονται από κάψα, η οποία λειτουργεί ως φραγμός, δεν επιτρέπει δηλαδή την επέκταση του νεοπλάσματος σε παρακείμενους ιστούς. Τα κακοήθη νεοπλάσματα αποτελούνται από κύτταρα ατελώς διαφοροποιημένα, που παρουσιάζουν απροσδόκητες λειτουργίες και ταχύ ρυθμό αύξησης και πολλαπλασιασμού. Βασικό τους χαρακτηριστικό είναι η ικανότητα διήθησης και καταστροφής των παρακείμενων ανατομικών δομών και η εγκατάστασή τους σε απομακρυσμένες εστίες (μετάσταση), προκαλώντας δυνητικά το θάνατο.

Με τον όρο «καρκίνος» δεν εννοούμε ένα μόνο νόσημα. Αντίθετα, ο όρος χρησιμοποιείται για να περιγράψει τις πιο κακοήθεις μορφές νεοπλασίας, μιας παθολογικής διαδικασίας που χαρακτηρίζεται από τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ο οποίος οδηγεί στο σχηματισμό ενός όγκου (νεόπλασμα). Για να χαρακτηριστεί, όμως, ένα νεόπλασμα ως καρκίνος, είναι απαραίτητο το νεόπλασμα να είναι «κακοήθες», δηλαδή η αύξησή του να είναι ανεξέλεγκτη και να μπορεί να διηθεί τα γειτονικά όργανα κατά συνέχεια ιστών και να μεθίσταται με τα λεμφαγγεία σε πιο απομακρυσμένες θέσεις (μεταστατικός).

Ο όγκος υποδηλώνει οποιαδήποτε διόγκωση, πρακτικά όμως είναι όρος συνώνυμος με το νεόπλασμα. Οι όγκοι που δεν είναι διηθητικοί ή μεταστατικοί δεν χαρακτηρίζονται ως καρκινικοί, αλλά ως «καλοήθεις», παρόλο που το μέγεθος ή η θέση τους στο σώμα μπορεί να προκαλούν σημαντικό προβλήματα στον ασθενή. Η υπερτροφία είναι η αύξηση του μεγέθους των κυττάρων, ενώ η υπερπλασία αναφέρεται στην αύξηση του αριθμού των κυττάρων. Η μεταπλασία δηλώνει την αντικατάσταση ενός τύπου κυττάρου από έναν διαφορετικό. Η δυσπλασία είναι όρος ειδικός για τα επιθήλια, χαρακτηρίζεται από αλλοιώσεις που δεν καλύπτουν όλο το πάχος του επιθηλίου και συνίστανται στην ανομοιομορφία των κυττάρων, στην απώλεια του προσανατολισμού τους και στην αύξηση της σχέσης του μεγέθους του πυρήνα προς το μέγεθος του κυτταροπλάσματος. Η διαφοροποίηση (grading) των καρκινικών κυττάρων δηλώνει το βαθμό της ομοιότητάς των προς τα κύτταρα του ιστού προέλευσης π.χ. μορφολογία του πυρήνα ή ιστολογική αρχιτεκτονική. Όσο πιο πτωχή η διαφοροποίηση ενός όγκου, τόσο επιθετικότερη είναι η βιολογική συμπεριφορά. Η σταδιοποίηση (staging) του όγκου αναφέρεται στην εξάπλωση της νόσου στον οργανισμό. Η συνήθης σταδιοποίηση γίνεται κατά το σύστημα ΤΝΜ, το οποίο εκτιμά το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου (Tumour), τον αριθμό των λεμφαδενικών (Nodes) και τον αριθμό των απομακρυσμένων μεταστάσεων (Metastasis). Ο κλώνος αντιπροσωπεύει πανομοιότυπα κύτταρα, γονιδιακά και φαινοτυπικά, τα οποία είναι απόγονοι ενός και μοναδικού κυττάρου. Οι μικτοί όγκοι ενός ιστού αποτελούνται από κύτταρα του συγκεκριμένου ιστού, τα οποία έχουν υποστεί διαφορετικές κατευθύνσεις διαφοροποίησης.

Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα

Τα νεοπλάσματα διακρίνονται σε καλοήθη και κακοήθη. Τα καλοήθη νεοπλάσματα είναι συνήθως αθώα και έχουν βραδύ ρυθμό αύξησης. Τα κύτταρά τους είναι καλώς διαφοροποιημένα και περιβάλλονται από κάψα, η οποία λειτουργεί ως φραγμός, δεν επιτρέπει δηλαδή την επέκταση του νεοπλάσματος σε παρακείμενους ιστούς. Σπανιότατα, εν τούτοις, μπορεί να αποδειχθούν θανατηφόρα. Τα κακοήθη νεοπλάσματα αποτελούνται από κύτταρα ατελώς διαφοροποιημένα, που παρουσιάζουν απροσδόκητες λειτουργίες και ταχύ ρυθμό αύξησης και πολλαπλασιασμού. Βασικό τους χαρακτηριστικό είναι η ικανότητα διήθησης και καταστροφής των παρακείμενων δομών και η επέκταση και η εγκατάστασή τους σε απομακρυσμένες εστίες (μετάσταση), προκαλώντας δυνητικά (αλλά όχι πάντοτε) το θάνατο.

Με τον όρο «καρκίνος» δεν εννοούμε ένα μόνο νόσημα. Αντίθετα, ο όρος χρησιμοποιείται για να περιγράψει τις πιο κακοήθεις μορφές νεοπλασίας, μιας παθολογικής διαδικασίας που χαρακτηρίζεται από τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ο οποίος οδηγεί στο σχηματισμό μιας κυτταρικής μάζας ή όγκου (νεόπλασμα). Για να χαρακτηριστεί, όμως, ένα νεόπλασμα ως καρκίνος, είναι απαραίτητο το νεόπλασμα να είναι «κακοήθες», δηλαδή η αύξησή του να είναι ανεξέλεγκτη και ο όγκος να μπορεί να διηθεί τα γειτονικά όργανα κατά συνέχεια ιστών και να μεθίσταται με τα λεμφαγγεία σε πιο απομακρυσμένες θέσεις (μεταστατικός). Οι όγκοι που δεν είναι διηθητικοί ή μεταστατικοί δεν χαρακτηρίζονται ως καρκινικοί, αλλά ως «καλοήθεις», παρόλο που το μέγεθος ή η θέση τους στο σώμα μπορεί να προκαλούν σημαντικό προβλήματα στον ασθενή.

Η ονοματολογία των νεοπλασμάτων εξαρτάται από την κυτταρική τους προέλευση.  Έτσι διακρίνουμε τρεις κύριες μορφές καρκίνου: 1) τα σαρκώματα, στα οποία ο όγκος προέρχεται από μεσεγχυματικούς  ιστούς, όπως τα οστά και οι μύες, από συνδετικό ή από νευρικό ιστό, 2) τα καρκινώματα που προέρχονται από επιθηλιακό ιστό, όπως τα κύτταρα που επενδύουν το έντερο, τους βρόγχους και τους μαστικούς πόρους και 3) οι αιμοποιητικές και λεμφοειδείς κακοήθεις νεοπλασίες, όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα, που διασπείρονται μέσω του μυελού των οστών, το λεμφικό σύστημα και το περιφερικό αίμα. Σε κάθε μια από αυτές τις μορφές, οι όγκοι ταξινομούνται περαιτέρω βάσει της θέσης που εμφανίζονται, του τύπου του ιστού και του βαθμού της κακοήθειας.

Όλα τα νεοπλάσματα αποτελούνται από δύο βασικά στοιχεία: το παρέγχυμα, το σύνολο δηλαδή των νεοπλασματικών κυττάρων, προϊόν του ανώμαλου πολλαπλασιασμού ενός αρχικού κυττάρου, και το στρώμα, που αποτελείται από αγγεία, από ινοβλάστες, από φλεγμονώδη κύτταρα και από ανοσιακά κύτταρα. Το στρώμα αλληλεπιδρά με το παρέγχυμα, επιτελώντας τροφικό και στηρικτικό ρόλο σε αυτό. Ο ρόλος του στρώματος στην εξέλιξη του νεοπλάσματος είναι εξίσου σημαντικός με αυτόν του παρεγχύματος.

Κυτταρικός κύκλος και καρκίνος

Ο καρκίνος οφείλεται σε διαταραχή του κυτταρικού κύκλου. Ο φυσιολογικός κυτταρικός κύκλος είναι μία απόλυτα ελεγχόμενη και αυστηρή διαδοχή γεγονότων που ακολουθεί ένα κύτταρο, προκειμένου να αναπαραχθεί : αρχικά διπλασιάζoνται τα οργανίδια και το DNA και μετά γίνεται η διαίρεση. Ο κυτταρικός κύκλος χωρίζεται στη μεσόφαση και τη φάση Μ (μίτωση, κυτταροκίνηση). Η μεσόφαση διαρκεί σημαντικά περισσότερο και υποδιαιρείται σε 3 φάσεις : τη φάση G1 (αύξηση της κυτταρικής μάζας), τη φάση S (διπλασιασμός του κεντροσωματίου και σύνθεση του DNA) και τη φάση G2, όπου συνεχίζεται και ολοκληρώνεται η αύξηση της κυτταρικής μάζας. Στη μίτωση διαιρείται ο πυρήνας (αυτό γίνεται σε 5 διάδοχες φάσεις, την πρόφαση, την προμετάφαση, τη μετάφαση, την ανάφαση και την τελόφαση) και ακολουθεί η κυτταροκίνηση, όπου διαιρείται το κυτταρόπλασμα. Στο τέλος της φάσης Μ προκύπτουν δύο πανομοιότυπα κύτταρα, που εισέρχονται εκ νέου στη φάση G1, κλείνοντας τον κύκλο. Στο τέλος της φάσης G1 (ρυθμιστικό σημείο μετάβασης) το κύτταρο έχει τρεις δυνατότητες : 1) να προχωρήσει στη φάση S, 2) να αποσυρθεί σε μία ανενεργό κατάσταση (φάση G0), στην οποία δεν πολλαπλασιάζεται και 3) να καθυστερήσει την εξέλιξη του κύκλου, έως ότου διορθώσει πιθανές γενετικές βλάβες. Εάν αυτό δεν επιτευχθεί, το κύτταρο είτε οδηγείται στην απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) είτε προχωρά στη φάση S φέροντας γενετικές αλλοιώσεις, γεγονός που του προσδίδει προκαρκινικές ιδιότητες. Από τη G0 το κύτταρο ενδέχεται να μην επιστρέψει στον κυτταρικό κύκλο· αυτό συμβαίνει όταν ένα κύτταρο γηράσκει (μόνιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου) ή όταν δεν χρειάζεται να πολλαπλασιασθεί περισσότερο, όπως συμβαίνει στα μυϊκά κύτταρα. Το κύτταρο ενδέχεται επίσης να επανέλθει από τη G0 στη G1 σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα, όπως συμβαίνει στα ηπατοκύτταρα.

H εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου ρυθμίζεται θετικά και αρνητικά από ειδικές πρωτεΐνες, τις κυκλίνες (cyclins), οι οποίες ενεργοποιούνται όταν δημιουργήσουν σύμπλοκο με τις κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (CDKs, Cyclin-Dependent-Kinases). Βασικά χρονικά ορόσημα δράσης του συμπλόκου αυτού είναι τα τρία μείζονα ρυθμιστικά σημεία μετάβασης (checkpoints), η μετάβαση από τη G1 στην S, από τη G2 στη M και από τη μετάφαση στην ανάφαση. Σε αυτά τα σημεία το κύτταρο ελέγχει εάν το κυτταρικό περιβάλλον είναι ευνοϊκό, εάν η αντιγραφή του DNA έχει γίνει πιστά και εάν το κύτταρο έχει την κατάλληλη μάζα. Εφόσον η απάντηση στα ερωτήματα αυτά είναι θετική, το κύτταρο προχωρά στην επόμενη φάση. Μεταλλάξεις στις κυκλίνες και στις CDKs ανευρίσκονται σε πλειάδα καρκίνων, όπως στον καρκίνο του παγκρέατος, στον καρκίνο του πνεύμονα και στα μελανώματα.

Οι αιτιολογικοί παράγοντες του καρκίνου

Τα αίτια του καρκίνου είναι κυρίως περιβαλλοντικά. Μόνο το 15% των καρκίνων αποδίδεται σε αμιγή κληρονομική προδιάθεση. Περιβαλλοντικά καρκινογόνα αποτελούν οι διατροφικοί παράγοντες (όπως η συχνή χρήση επεξεργασμένου κόκκινου κρέατος, που σχετίζεται με τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού), τα λοιμώδη αίτια (όπως ο ιός HPV και το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, που σχετίζονται με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας/πρωκτού και τον καρκίνο του στομάχου, αντίστοιχα), τα φυσικά αίτια (όπως η ακτινοβολία), το κάπνισμα και η κατάχρηση αλκοόλ (σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα και τον πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικό καρκίνο αντίστοιχα), ενώ το αναπαραγωγικό ιστορικό και η παχυσαρκία σχετίζονται με καρκίνους του γυναικείου μαστού/γεννητικού συστήματος και του πεπτικού συστήματος αντίστοιχα. Επίκτητες προδιαθεσικές προκαρκινικές καταστάσεις είναι οι χρόνιες φλεγμονές, όπως η ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, η ανοσοανεπάρκεια και οι πρόδρομες καλοήθεις προκαρκινικές καταστάσεις (όπως οι καλοήθεις ορθοκολικοί πολύποδες). Τέλος, η πιθανότητα καρκινογένεσης αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Η αξία του περιβαλλοντικού παράγοντα στην ογκογένεση καταδεικνύεται από τη διαφορετική συχνότητα σχεδόν όλων των καρκίνων από χώρα σε χώρα και από τη συσχέτιση της συχνότητας πολλών καρκίνων με το δείκτη ανθρώπινης ανάπτυξης (human development index-HDI) μιας χώρας, ο οποίος καθορίζεται από το προσδόκιμο επιβίωσης, το επίπεδο εκπαίδευσης και το κατά κεφαλήν εισόδημα των πολιτών της χώρας αυτής.

Μεταλλάξεις και καρκίνος

Οι μεταλλάξεις (mutations) αναφέρονται στις αλλαγές στον αριθμό ή την αλληλουχία των βάσεων του DNA (ένθεση, απαλοιφή, μεταστροφή, μετάπτωση, διπλασιασμός). Οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε μετάφραση διαφορετικής πρωτεΐνης ονομάζονται μη συνώνυμες. Οι μεταλλάξεις που κληρονομούνται είναι αυτές που υπάρχουν στο γενετικό υλικό ενός οργανισμού, μεταφέρονται στους γαμέτες του (ωάριο ή σπερματοζωάριο), στη συνέχεια με τη διαδικασία της γονιμοποίησης στο ζυγωτό και ακολούθως σε όλα τα σωματικά κύτταρα του αναπτυσσόμενου και του ενήλικα οργανισμού. Κληρονομήσιμες μεταλλάξεις είναι επίσης αυτές της βλαστικής σειράς, δηλαδή αυτές που συμβαίνουν αυθόρμητα στο ωάριο, στο σπερματοζωάριο ή στο ζυγωτό. Στην περίπτωση αυτή, το προσβεβλημένο άτομο, που προκύπτει από τη γονιμοποίηση του ωαρίου, εμφανίζει τη νόσο, όπως και οι απόγονοί του, όχι όμως οι γονείς του. Πιο συχνά οι μεταλλάξεις συμβαίνουν σε ένα κύτταρο κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ενός συγκεκριμένου ιστού/οργάνου, όπως του μαστού ή του παχέος εντέρου. Αυτές αποκαλούνται σωματικές μεταλλάξεις και δεν κληρονομούνται στους απογόνους.

Δεν είναι όλες οι μεταλλάξεις σημαντικές για την καρκινογένεση. Οι καρκινογόνες μεταλλάξεις είναι αυτές που προσφέρουν εκλεκτικό πλεονέκτημα αύξησης και επιβίωσης στα κύτταρα και διακρίνονται σε εναρκτήριες (gatekeeper mutations) και σε οδηγές (driver mutations): αυτές εκκινούν την καρκινογένεση ή δρουν στα κύτταρα, στα οποία αυτή έχει ήδη ξεκινήσει, αντίστοιχα. Η πλειοψηφία των μεταλλάξεων που απαντώνται στους καρκίνους δεν έχουν αιτιοπαθογενετική σχέση με αυτούς (passenger mutations), διότι είτε δεν είναι επιβλαβείς, είτε δεν οδηγούν στην έκφραση διαφορετικής πρωτεΐνης (συνώνυμες μεταλλάξεις). Επομένως, τα μεταλλαξιογόνα είναι άλλοτε καρκινογόνα και άλλοτε όχι. Οι βασικές κατηγορίες μεταλλαξιογόνων καρκινογόνων είναι τρεις : τα φυσικά αίτια, τα χημικά αίτια και οι ογκογόνοι μικροοργανισμοί.

Τα βασικά χαρακτηριστικά των καρκίνων

Ο καρκίνος είναι νόσος των αρχέγονων (βλαστικών) κυττάρων, δηλαδή των κυττάρων ενός ιστού που έχουν ταυτόχρονα δύο ιδιότητες, αφενός μεν να αυτοαναπαράγονται, αφετέρου δε να διαφοροποιούνται σε πολλούς τύπους ώριμων κυττάρων του ιστού αυτού. Υπάρχουν

φυσιολογικά και καρκινικά βλαστικά κύτταρα. Η εναρκτήρια μετάλλαξη μετατρέπει ένα φυσιολογικό βλαστικό σε καρκινικό βλαστικό κύτταρο, του οποίου το γονιδίωμα μετατρέπεται σε ασταθές, γεγονός που το καθιστά επιρρεπές στην απόκτηση των χαρακτηριστικών-σφραγίδων του καρκίνου (hallmarks of cancer). Το βλαστικό κύτταρο με τον τρόπο αυτό εξελίσσεται και μετατρέπεται στο κύτταρο – ιδρυτή του καρκίνου.

Τα βασικά κυτταρικά χαρακτηριστικά-σφραγίδες που απαντώνται σε όλους τους τύπους καρκίνου είναι οκτώ:

  1. Η αυτονομία στα μηνύματα ανάπτυξης.
  2. Η μη ανταπόκριση στα ανασταλτικά της ανάπτυξης μηνύματα.
  3. Η αποφυγή της απόπτωσης.
  4. Το ανεξάντλητο δυναμικό πολλαπλασιασμού, που οδηγεί στην αθανασία των καρκινικών κυττάρων
  5. Η συντηρούμενη αγγειογένεση.
  6. Η διαφυγή τους από την ανοσολογική επιτήρηση και την ανοσιακή καταστροφή.
  7. Η χρήση από το καρκινικό κύτταρο των μεταβολικών μονοπατιών προς όφελός του.
  8. Η  ικανότητα διήθησης και μετάστασης.

Η απόκτηση των ειδικών αυτών χαρακτηριστικών διευκολύνεται αφενός μεν μέσω της γενωμικής αστάθειας, αφετέρου δε μέσω της χρόνιας φλεγμονής.

Καρκινογένεση: πολυσταδιακή νόσος ή συνεχές;

Παρά το γεγονός ότι η καρκινογένεση διαδράμει πολλαπλά συναπτά στάδια, τόσο σε γονιδιακό όσο και σε φαινοτυπικό επίπεδο, η όλη διαδικασία αποτελεί ένα συνεχές. Τα αλληλοδιάδοχα στάδια προκύπτουν, επειδή το κύτταρο αποκτά βαθμιαία τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά. Κάθε χαρακτηριστικό-σφραγίδα αποκτάται σε διαφορετική χρονική αλληλουχία σε σχέση με τα άλλα στην εξέλιξη ενός εκάστου καρκίνου και προκύπτει από το συνδυασμό διαφορετικών γενετικών τροποποιήσεων από καρκίνο σε καρκίνο.

Παρά την πληθώρα των ενδιάμεσων σταδίων, ο κάθε καρκίνος αναπτύσσεται σε 4 διακριτά στάδια. Η έναρξή του (initiation) επάγεται από gatekeeper μεταλλάξεις και οδηγεί σε πρόδρομες μη καρκινικές αλλοιώσεις. Αυτό το στάδιο είναι αντιστρεπτό και δημιουργεί το έδαφος, πάνω στο οποίο θα επιδράσουν άλλες μεταλλάξεις (επαγωγείς του πολλαπλασιασμού), που θα οδηγήσουν τελικά στην προώθηση (promotion) της καρκινογένεσης. Η προώθηση είναι μη αντιστρεπτή διαδικασία και οδηγεί, μετά πάροδο ποικίλλοντος λανθάνοντος χρόνου, στην εξέλιξη ή πρόοδο (progression) του καρκίνου. Στο στάδιο αυτό οι όγκοι έχουν σημαντικά αυξημένο δυναμικό κακοήθειας, το οποίο έχει αποκτηθεί με προσθετικό τρόπο. Αυτό οφείλεται στη διαδοχική εμφάνιση υποπληθυσμών κυττάρων, τα οποία αποκτούν σταδιακά όλο και περισσότερα από τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά του καρκίνου, με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός καρκινικού ιστού, φαινοτυπικά και γονιδιακά ετερογενούς, με επιθετική συμπεριφορά. Τελευταίο διακριτό στάδιο είναι η μεταστατική νόσος.

Η διαδικασία της καρκινογένεσης προσομοιάζει στην εξέλιξη των ειδών

Από εξελικτική άποψη, η καρκινογένεση κατευθύνεται με τη δύναμη της φυσικής επιλογής: ο κυτταρικός κλώνος που επιβιώνει δεν είναι αυτός που αναπτύσσεται γρηγορότερα, αλλά αυτός που προσαρμόζεται στις εχθρικές περιβαλλοντικές συνθήκες (όπως η άμυνα του οργανισμού και η αντικαρκινική θεραπεία) με τέτοιες αλλαγές στο φαινότυπό του, που του εξασφαλίζουν αντοχή και τον καθιστούν ικανό να επιβιώσει. Οι εναρκτήριες μεταλλάξεις, που προσφέρουν εκλεκτικό πλεονέκτημα αύξησης και/ή επιβίωσης στο κύτταρο-ιδρυτή, οδηγούν στον πολλαπλασιασμό του εις βάρος των φυσιολογικών παρακείμενων κυττάρων, ως αποτέλεσμα της φυσικής επιλογής. Με τον τρόπο αυτό δημιουργείται ο αρχικός κλώνος. Τα κύτταρα του κλώνου αυτού έχουν πολλαπλασιασθεί ανεξέλεγκτα, περιφρονώντας τους

φυσιολογικούς περιοριστικούς μηχανισμούς ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού. Σε κάποιο από τα κύτταρα του κλώνου αυτού προκύπτουν αυθόρμητα επιπρόσθετες μεταλλάξεις, με αποτέλεσμα τη δημιουργία καινούργιου κλώνου, που φέρει περισσότερες μεταλλάξεις και υπερτερεί εις βάρος των υπολοίπων κυττάρων του αρχικού κλώνου. Εν τέλει, ο αρχικός καρκινικός ιστός αποτελείται από κύτταρα δύο κλωνικών πληθυσμών. Διαδοχικά κύματα κλωνικής επέκτασης που καθοδηγούνται από τη φυσική επιλογή οδηγούν τελικά στη δημιουργία καρκινικού ιστού, του οποίου τα κύτταρα είναι ετερογενή, εξαιτίας των πολλών διαφορετικών πληθυσμών κυττάρων, οι οποίοι διαφέρουν μεταξύ τους στο σύνολο των μεταλλάξεων που φέρουν στο γονιδίωμά τους.

Ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια

Τα ογκογονίδια είναι μεταλλαγμένα ή υπερεκφρασμένα πρωτοογκογονίδια, φυσιολογικά δηλαδή γονίδια, των οποίων τα πρωτεϊνικά προϊόντα επάγουν τον φυσιολογικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα ογκογονίδια δρουν αυτόνομα, έχοντας χάσει την εξάρτησή τους από τα σήματα που περιορίζουν τη φυσιολογική κυτταρική αύξηση. Αποτέλεσμα της έκφρασής τους είναι η παραγωγή ογκοπρωτεϊνών. Σε αυτές ανήκουν οι αυξητικοί παράγοντες, οι υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων, οι πρωτεΐνες μεταγωγής σήματος, οι πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες καθώς και μεταλλαγμένες κυκλίνες ή κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες.

Κοινό τελικό αποτέλεσμα των δράσεων των ογκοπρωτεϊνών είναι η επιτάχυνση και η αδιάκοπη ροή του κυτταρικού κύκλου με συνέπεια τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Κλασικό παράδειγμα ογκογονιδίου είναι το Ras, το οποίο βρίσκεται συχνά μεταλλαγμένο στον ορθοκολικό καρκίνο και στον καρκίνο του παγκρέατος. Οι μεταλλάξεις στο K-ras (το βασικότερο μέλος της οικογένειας των ογκογονιδίων Ras) αποτελούν τις συχνότερες γενετικές τροποποιήσεις και, ταυτόχρονα, τις κυρίαρχες οδηγές μεταλλάξεις στον ορθοκολικό καρκίνο. Προϊόν του ογκογονιδίου Ras είναι η πρωτεΐνη RAS, η οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες συνδέει τα εξωκυττάρια μηνύματα με τις ενδοκυττάριες λειτουργίες. Στην ενεργοποιημένη της μορφή (ογκοπρωτεΐνη) η RAS είναι σταθερά συνδεδεμένη με GTP και δρα αυτόνομα, ανεξάρτητα από τα εξωκυττάρια μηνύματα. Με τον τρόπο αυτό επάγει συνεχώς τον καταρράκτη των αντιδράσεων που οδηγούν στην ενεργοποίηση της μεταγραφής, οδηγώντας στην επιτάχυνση του πολλαπλασιασμού και στην ογκογένεση.

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια εκφράζουν πρωτεΐνες, οι οποίες παρέχουν μοριακά φρένα στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα σημαντικότερα είναι το γονίδιο του ρετινοβλαστώματος (Rb) και το γονίδιο TP53. Το Rb ελέγχει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό: όταν είναι ενεργό δρα φυσιολογικά στο χρονικό σημείο μετάβασης G1/S, διακόπτοντας τον κυτταρικό κύκλο. Το TP53 είναι ο φρουρός του γονιδιώματος, διότι έχει την ιδιότητα να ανιχνεύει την κυτταρική ανοξία και την καταστροφή ή την ανώμαλη μεταγραφή του γονιδιώματος. Στις συνθήκες αυτές κατευθύνει τα κύτταρα στην προσωρινή αναστολή του κυτταρικού κύκλου ή στην απόπτωση. Η αναστολή αυτή συμβαίνει στα σημεία μετάβασης G1/S και G2/M και προϋποθέτει την φυσιολογική λειτουργία του TP53. Κρίσιμες μεταλλάξεις στα Rb/TP53 παρακάμπτουν τα σημεία ελέγχου και το κύτταρο πολλαπλασιάζεται άναρχα, επειδή δεν «αισθάνεται» τους παράγοντες που οδηγούν σε προστατευτική αναστολή του κυτταρικού κύκλου και καθίσταται με τον τρόπο αυτό καρκινικό.

Η αθανασία των καρκινικών κυττάρων ως προάγγελος των μεταστάσεων

Το σημαντικότερο από τα χαρακτηριστικά του καρκίνου είναι το ανεξάντλητο δυναμικό πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, το οποίο εξασφαλίζει την αθανασία τους. Τα περισσότερα ανθρώπινα κύτταρα διαθέτουν την ικανότητα να διπλασιάζονται μέχρι 60-70 φορές. Φυσιολογικά, σε κάθε κυτταρικό κύκλο τα τελομερίδια (επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων στα άκρα των χρωμοσωμάτων, με ρόλο να προστατεύουν τα χρωμοσώματα) βραχύνονται. Όταν το μήκος των τελομεριδίων πέσει κάτω από ένα κριτικό όριο, αρχικά τα κύτταρα εισέρχονται σε διαδικασία γήρανσης και ακολούθως υφίστανται μιτωτική κρίση και πεθαίνουν. Αντιθέτως, τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν μηχανισμούς αιώνιας νιότης, λόγω διατήρησης του μήκους των τελομεριδίων, γεγονός που στο 85-95% των καρκίνων οφείλεται στην έκφραση του ενζύμου τελομεράση, η οποία προσθέτει αλληλουχίες στα τελομερίδια. Η μεταστατική διαδικασία ακολουθεί τα εξής βήματα : 1) απώλεια της συνοχής των νεοπλασματικών κυττάρων μεταξύ τους, 2) προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων στη βασική μεμβράνη, 3) διάσπαση-διήθηση της βασικής μεμβράνης, 4) διασπορά και πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων στη συστηματική κυκλοφορία, 5) εξαγγείωση των καρκινικών κυττάρων και, τέλος, 6) ανάπτυξη της μεταστατικής εστίας. Μόνο μερικοί κλώνοι από τον ετερογενή πληθυσμό του όγκου κατορθώνουν να ολοκληρώσουν όλες τις φάσεις της διεργασίας. Αυτοί τελικά μεθίστανται σε απομακρυσμένες θέσεις. Τα γονίδια που ευνοούν τη μετατροπή των επιθηλιακών κυττάρων σε μεσεχγυματικά (ΕΜΤ=epithelial-mesenchymal transition, επιθηλιομεσεγχυματική μετατροπή) αυξάνουν το μεταστατικό δυναμικό, διότι τα μεσεχγυματικά κύτταρα έχουν την ικανότητα της διαπίδυσης από ιστό σε ιστό. Εκτός από την αιματογενή, άλλοι οδοί μεταστατικής διασποράς των καρκινικών κυττάρων είναι η λεμφογενής (μέσω των επιχώριων λεμφαγγείων) και η κατά συνέχεια ιστού.

Η ορθοκολική καρκινογένεση: το πρότυπο της καρκινογένεσης

Το πρότυπο για την καρκινογένεση θεωρείται η διαδοχή των γεγονότων, που επάγουν τη μετατροπή του φυσιολογικού ορθοκολικού βλεννογόνου σε δυσπλαστικό καλοήθη πολύποδα (αδένωμα) και του τελευταίου σε ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα (αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος, εικόνα 4). Από την ενδελεχή μελέτη των ενδιάμεσων σταδίων της ορθοκολικής καρκινογένεσης προκύπτουν τα ακόλουθα συμπεράσματα, των οποίων η ισχύς είναι οικουμενική, με εφαρμογή στη συντριπτική πλειοψηφία των κακοήθων νεοπλασμάτων :

  1. Η διαδικασία της καρκινογένεσης είναι ένα συνεχές.
  2. Ο καρκίνος είναι το αποτέλεσμα της βαθμιαίας άθροισης πολλαπλών, επιλεγμένων κλωνικά, σωματικών μεταλλάξεων, οι οποίες εξαναγκάζουν το φυσιολογικό επιθήλιο να μεταμορφωθεί σε δυσπλαστικό και αυτό σε καρκίνωμα.
  3. Συγκεκριμένα γενετικά συμβάντα έχουν ως συνέπεια διακριτές μορφολογικές ιστικές αλλαγές.
  4. Η μεταμόρφωση του φυσιολογικού σε καρκινικό ιστό διέρχεται υποχρεωτικά από ένα ενδιάμεσο καλόηθες προκαρκινικό στάδιο (στο παχύ έντερο : αδένωμα ή καλοήθης πολύποδας).
  5. Τα τέσσερα διακριτά στάδια της καρκινογένεσης είναι το αποτέλεσμα διαφορετικών μεταλλάξεων, οι οποίες επάγονται σε συγκεκριμένη χρονική αλληλουχία κατά την εξέλιξη του καρκίνου.
  6. Τα χαρακτηριστικά-σφραγίδες του καρκίνου αλληλοεξαρτώνται και αλληλοενισχύονται.
  7. Ο καρκίνος είναι γενετική νόσος. Αν και στην πλειοψηφία του δεν κληρονομείται, μερικές οικογένειες είναι πιο επιρρεπείς στο να αποκτήσουν συγκεκριμένους καρκίνους. Η κληρονομική προδιάθεση για έναν συγκεκριμένο καρκίνο αναφέρεται στη μεταφορά από γενιά σε γενιά γενετικών τροποποιήσεων : αφενός των διαφορετικών φυσιολογικών παραλλαγών στην αλληλουχία των νουκλεοτιδίων μερικών γονιδίων (πολυμορφισμοί μονήρους νουκλεοτιδίου – SNPs) και αφετέρου των ογκογόνων μεταλλάξεων. Οι μεταλλάξεις αυτές ενδέχεται να αφορούν σε αλλαγές στη νουκλεοτιδική αλληλουχία είτε των ιδίων είτε διαφορετικών γονιδίων από αυτά που είναι φυσιολογικά παραλλαγμένα (κληρονομούμενες SNPs).
  8. Ο καρκίνος οφείλεται στην αλληλεπίδραση του γενετικού παράγοντα (κληρονομούμενες γενετικές τροποποιήσεις και σωματικές μεταλλάξεις που επισυμβαίνουν κατά τα ενδιάμεσα στάδια της ογκογένεσης ενός συγκεκριμένου ιστού) με τον περιβαλλοντικό παράγοντα (περιβαλλοντικά καρκινογόνα).
  9. Οι επιγενετικές αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων, αντιστρεπτές δηλαδή αλλαγές στην έκφρασή τους που δεν οφείλονται σε αλλαγές στην αλληλουχία του DNA (δεν είναι μεταλλάξεις), παίζουν κριτικό ρόλο στη εξέλιξη του καρκίνου. Το αντιπροσωπευτικότερο δείγμα επιγενετικής ρύθμισης του καρκίνου είναι τα microRNAs, μικρά (μήκους 18-25 νουκλεοτιδίων) μόρια RNA, τα οποία μετά τη μεταγραφή τους δεν μεταφράζονται σε πρωτεΐνες, αλλά αναστέλλουν τη μετάφραση άλλων mRNAs, κυρίως αυτών των ογκοκατασταλτικών γονιδίων.
  10. H αστάθεια του γονιδιώματος ή γενωμική αστάθεια (genomic instability) συμβαίνει όταν δυσλειτουργούν οι προστατευτικοί μηχανισμοί επιδιόρθωσης των μεταλλάξεων και των χρωμοσωμικών αλλοιώσεων. Η γενωμική αστάθεια είναι ο καταλύτης της κακοήθειας, καθώς επισπεύδει την απόκτηση των οδηγών μεταλλάξεων και καθιστά το κύτταρο ικανό και επιρρεπές στο να αποκτήσει (δυνητικά όλα) τα χαρακτηριστικά-σφραγίδες του καρκίνου.
error: ΤΟ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΜΕΝΟ!!