Σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (MEN)

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Απόκρυψη

Εισαγωγή

Τα τελευταία χρόνια έγινε δυνατή η διαλεύκανση και η καθιέρωση ορισμένων σπάνιων κλινικών συνδρόμων, στα οποία υπάρχει ταυτόχρονα προσβολή δύο ή περισσοτέρων ενδοκρινών αδένων. Οι καταστάσεις αυτές γνωστές ως σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας, εμφανίζονται είτε σποραδικά είτε ως κληρονομούμενες και παρουσιάζουν ιδιαίτερο κλινικό, διαγνωστικό και θεραπευτικό ενδιαφέρον. Εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία ο ασθενής είναι καταδικασμένος σε θάνατο, ενώ εάν δεν αντιμετωπιστούν με την ενδεδειγμένη θεραπευτική στρατηγική οδηγούν σε τραγικά αποτελέσματα.

Ιστολογικά οι αλλοιώσεις μπορεί να έχουν την μορφή της υπερπλασίας, του αδενώματος ή του καρκίνου και αποτελούν την ηχηρότερη κλινική και ιστολογική απόδειξη της θεωρίας περί του συστήματος APUD που ερμηνεύει και ικανοποιεί τις καταστάσεις αυτές.

Τα σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας, ή όπως λέγονται διεθνώς «Multiple Endocrine Neoplasia – MEN», αντιστοιχούν σε μια ομάδα ετερογενών γενετικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξη όγκων σε δύο ή περισσότερους ενδοκρινείς αδένες.

Αναγνωρίζονται τέσσερα σύνδρομα, ήτοι: το ΜΕΝ1, το ΜΕΝ2 (αναφερόμενο πριν ως ΜΕΝ2Α), το ΜΕΝ3 (αναφερόμενο πριν ως ΜΕΝ2Β) και το ΜΕΝ4. Μπορούν να εμφανισθούν ταυτόχρονα στα επιμέρους όργανα ή σε διαφορετικές χρονικές περιόδους. Χαρακτηριστικό είναι ότι οι παραθυρεοειδείς συμμετέχουν στα δυο από αυτά τα τρία σύνδρομα.

Πρόκειται για αυτοσωματικές διαταραχές με ανάπτυξη σύγχρονων ή μετάχρονων όγκων σε συγκεκριμένους ενδοκρινείς αδένες. Το σύνολο των κλινικών συμπτωμάτων και σημείων ποικίλλει ευρέως μεταξύ τους αλλά και εντός της κλινικής εικόνας καθενός συνδρόμου. Συνήθως συνδέονται με την υπερπαραγωγή συγκεκριμένων ορμονικών πεπτιδίων. Αντίστοιχα, η θεραπευτική προσέγγιση κάθε κλινικής εκδήλωσης σχετίζεται με την εντόπιση, τον κίνδυνο υποτροπής ή κακοήθειας, το ορμονικό δυναμικό και την χειρουργική νοσηρότητα και θνητότητα.

Τα σύνδρομα ΜΕΑ κατά κανόνα αποτελούν πολύπλοκα διαγνωστικά και θεραπευτικά προβλήματα, που για την επίλυσή τους απαιτούν ειδική νοσοκομειακή υποδομή και εξειδικευμένο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό. Είναι γνωστό ότι κάθε χειρουργός ονειρεύεται να διαγνώσει και να θεραπεύσει τέτοιες περιπτώσεις είτε γιατί είναι σπάνιες είτε γιατί σαγηνεύουν με το παθοφυσιολογικό τους μυστήριο την επιστημονική σκέψη και πράξη. Με όσα όμως είναι γνωστά, εναπόκειται στο χειρουργό να αποφασίσει αν το όνειρο δεν θα εξελιχθεί σε εφιάλτη για τον ίδιο, τον άρρωστο και τους συγγενείς του.

Με την βοήθεια των νεότερων μοριακών γενετικών τεχνικών έγινε κατανοητό ότι τα σύνδρομα ΜΕΝ είναι αποτέλεσμα μεταλλαγών στο γενετικό υλικό. Η σύγχρονη επιστημονική προσέγγιση κάθε συνδρόμου στοχεύει επιπλέον και στην καλύτερη δυνατή γενετική διερεύνηση με προσδιορισμό υπευθύνων μεταλλάξεων συνηθέστερα ογκοκατασταλτικών γονιδίων και στην ορθή γενετική καθοδήγηση. Σήμερα με την βοήθεια των γενετικών τεχνικών είναι δυνατή η έγκαιρη ανεύρεση των μελών των οικογενειών με την μετάλλαξη και την άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση της πιθανότητας μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς.

Σύνδρομο ΜΕΝ1

Το σύνδρομο MEN1 εμφανίζεται είτε σποραδικά είτε ως κληρονομούμενο με επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα και περιεγράφηκε το 1955 από τον P. Wermer. Εκδηλώνεται στην τρίτη με τέταρτη δεκαετία της ζωής, ανεξαρτήτως φυλετικής προδιάθεσης με συχνότητα 1:30.000 άτομα.

Το σύνδρομο MEN1 χαρακτηρίζεται από την ταυτόχρονη εκδήλωση (3P: Parathyroid, Pancreas, Pituitary)

Υπερπαραθυρεοειδισμού
Παγκρεατικών όγκων από τα νησιδιακά κύτταρα (συνήθως γαστρίνωμα ή ινσουλίνωμα)
Αδενωμάτων της υπόφυσης

Σε ασθενείς με MEN1 παρατηρείται βλάβη συνήθως τριών οργάνων, σε ποσοστό 90% και σπανιότερα τεσσάρων οργάνων. Ο φαινότυπος του συνδρόμου ποικίλλει: Το 90% των ασθενών εμφανίζουν υπερπαραθυρεοειδισμό, το 30-80% εμφανίζουν όγκους από τα νησιδιακά κύτταρα του παγκρέατος και, το 15-50% εμφανίζουν διάφορους όγκους της υπόφυσης.

Στα πλαίσια του συνδρόμου MEN1, είναι δυνατόν να εμφανιστούν σπανιότερα όγκοι του φλοιού των επινεφριδίων όπως φαιοχρωμοκύττωμα (ΦΧΚ), και άλλοι νευροενδοκρινικοί όγκοι όπως καρκινοειδείς όγκοι, καλοήθη αδενώματα του θυρεοειδούς ή ακόμη νευροενδοκρινικοί όγκοι του πεπτικού συστήματος (GPNET: gastro-pancreato-neuro-endocrine tumors), μηνιγγιώματα, αιμαγγειώματα, ινολιπώματα ή λιπώματα προσώπου (συνήθως σιωπηροί καλοήθεις όγκοι).

Η αναζήτηση του ΜΕΝ1 σε ασθενείς με όγκους των σχετιζόμενων ενδοκρινών αδένων αποκαλύπτει ότι το σύνδρομο είναι παρόν σε 3% του συνόλου των όγκων πρόσθιου λοβού υπόφυσης, σε 7-11% στο σύνολο πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού σε νέες και νέους ασθενείς <30 ετών, και σε 16-38% στο σύνολο των γαστρινωμάτων παγκρέατος.

Επομένως, θα ήταν σκόπιμη η γενετική διερεύνηση και καθοδήγηση σε ασθενείς των παραπάνω ομάδων ενδοκρινικών παθήσεων, καθώς η πλέον συχνή κλινική εκδήλωση στο 95% των ασθενών είναι ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΠΥΠΘ) απότοκος είτε υπερπλασίας είτε πολλαπλών αδενωμάτων, με ασυμπτωματική ή όχι υπερασβεστιαιμία, με πολυδιψία, πολυουρία, δυσκοιλιότητα, νεφρολιθίαση, κατάθλιψη, υποτονικότητα, οστεοπόρωση. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον είναι ότι ο υπερπαραθυρεοειδισμός του ΜΕΝ1 εκδηλώνεται σε νεαρή ηλικία συνήθως μέχρι την δεύτερη δεκαετία ζωής σε σχέση με την σποραδική νόσο.

Κατά σειρά συχνότητας οι κλινικές εκδηλώσεις αφορούν τους παγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους (pNET) στο 30-80% του ΜΕΝ1, οι οποίοι κατά σειρά συχνότητας εμφάνισης είναι το γαστρίνωμα, ο μη-λειτουργικός όγκος (πχ. PPoma-όγκος που παράγει παγκρεατικό πολυπεπτίδιο), το ινσουλίνωμα, το γλουκαγόνωμα, το VIPoma – όγκος που παράγει αγγειοδραστικό πεπτίδιο, ή και το σωματοστατίνωμα ή το αδένωμα αυξητικής ορμόνης – GHRHoma, και είναι ποικίλες αντίστοιχες του ενεργού πεπτιδίου.

Συγκεκριμένα, στο γαστρίνωμα, που ανευρίσκεται στο πάγκρεας και στο δωδεκαδάκτυλο, η γαστρίνη προκαλεί σύνδρομο Zollinger-Ellison και δυστυχώς στο MEN I ο όγκος είναι συνήθως κακοήθης και ήδη μεταστατικός κατά την διάγνωση με σημαντικά υψηλή θνητότητα. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με διάγνωση γαστρινώματος όπου το ποσοστό υποκείμενου MEN1 είναι 20% και επομένως επιβάλλεται η γενετική διερεύνηση. Σε MEN1 στο 10% των ασθενών η πρώτη κλινική εκδήλωση αφορά υπογλυκαιμική κρίση λόγω υπερινσουλιναιμίας από ινσουλίνωμα β-κυττάρων παγκρέατος, ενώ το 4% των ασθενών με διάγνωση ινσουλινώματος έχουν υποκείμενο MEN1.

Άλλοι όγκοι όπως γλουκαγόνωμα, PPoma, VIPoma είναι σπάνιοι και μπορεί να αποτελέσουν τυχαίο απεικονιστικό εύρημα ή τυπική κλινική εικόνα, όπως η «παγκρεατική χολέρα» – VIPoma με διάρροια, υποκαλιαιμία και αχλωρυδρία.

Οι όγκοι υπόφυσης αντιστοιχούν στο 15-50% του MEN1, με παρόμοιο κίνδυνο κακοήθειας σε σύγκριση με τους σποραδικούς όγκους. Οι πιο συχνοί όγκοι είναι τα προλακτινώματα 60%, τα σωματοτροπινώματα (GHRH-αυξητική ορμόνη αδενώματος πρόσθιου λοβού), τα κορτικοτροπινώματα 25% (ACTH-αδενοκορτικοτρόπος ορμόνη αδενώματος πρόσθιου λοβού), ενώ στο λοιπό ποσοστό του συνδρόμου οι όγκοι είναι ανενεργοί.

Η γενετική ανάλυση συμβαδίζει με την υπόθεση του «διπλού-χτυπήματος» του Kundson για την ενεργοποίηση μεταλλάξεων στην γονιδιακή γραμμή του MEN1, με το ογκοκατασταλτικό γονίδιο menin, μια πρωτεΐνη ρυθμιστική του κυτταρικού πολlαπλασιασμού, καθώς γνωρίζουμε ότι de novo μετάλλαξη χωρίς οικογενειακό ιστορικό συμβαίνει μόνον στο 10% των περιπτώσεων MEN1.

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου MEN1 δεν ανευρίσκονται στο 5-25% των ασθενών που πληρούν τα λοιπά κλινικά κριτήρια του συνδρόμου. Συστάσεις για γενετική καθοδήγηση έθεσε το Αυστραλο-Ασιατικό Βασιλικό Ιατρικό Κολλέγιο με σημαντικότερες τα κλινικά κριτήρια MEN1, τον οικογενή ή υποτροπιάζοντα ΠΥΠΘ και τον ΠΥΠΘ λόγω υπερπλασίας ή αδενώματος σε ηλικία<40 ετών.

Μολονότι, όπως έχουν δείξει παθολογοανατομικές και ιστοχημικές μελέτες, οι προαναφερθείσες βλάβες υπάρχουν από την αρχή σε όλους τους συμμετέχοντες αδένες, εντούτοις είναι δυνατό να υπάρχουν συμπτώματα μόνο από μία από αυτές. Σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δυνατόν οι κλινικές εκδηλώσεις της μιας (π.χ. γαστρινώματος) να υπερκαλύπτουν εκείνες μιας άλλης συνυπάρχουσας βλάβης (π.χ. υπερπλασίας παραθυρεοειδών). Σε άλλες πάλι περιπτώσεις μπορεί οι εκκριτικές δραστηριότητες και οι κλινικές εκδηλώσεις μιας βλάβης (π.χ. προλακτίνωμα) να μη γίνουν εμφανείς πριν από την χειρουργική αφαίρεση μιας άλλης συνυπάρχουσας και υπερλειτουργούσας βλάβης (π.χ. γαστρίνωμα). Έχει διαπιστωθεί ότι το σύνδρομο αυτό σπάνια εκδηλώνεται σε όλη του την μεγαλοπρέπεια με συμπτώματα από όλους τους πάσχοντες αδένες. Η ιδιομορφία αυτή όμως εκτός από τα διαγνωστικά προβλήματα που μπορεί να δημιουργήσει, οριοθετεί παράλληλα και τις μεγάλες ευθύνες του θεράποντα ιατρού και ιδιαίτερα του χειρουργού, όταν αντιμετωπίζει τέτοιους ασθενείς. Είναι κανόνας όταν διαγνωστεί μία από τις παραπάνω βλάβες, τέτοιοι άρρωστοι να διερευνώνται διεξοδικά για το ενδεχόμενο ύπαρξης βλαβών και στους άλλους ενδοκρινείς αδένες καθώς επίσης να μελετώνται τόσο τα ανιόντα όσο και τα κατιόντα μέλη της οικογένειάς τους.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν πρόκειται για άρρωστο που αναφέρει στο κληρονομικό του αναμνηστικό την ύπαρξη μελών στην οικογένειά του που παρουσίασαν μαζική αιμορραγία ή καρδιακή ανακοπή δι- ή αμέσως μετεγχειρητικά. Τέτοιοι ασθενείς (ειδικά τα νέα άτομα) θα πρέπει να θεωρούνται ως πολύ πιθανοί φορείς της νόσου μέχρι αποδείξεως του αντιθέτου έστω κι αν στην φάση αυτή δεν έχουν καμία εκδήλωση.

Η θεραπευτική στρατηγική στο MEN1 αφορά αρχικά την παρακολούθηση των ασθενών που είναι γονιδιακά αναγνωρισμένοι ή πληρούν τα κριτήρια λόγω οικογενειακού ιστορικού. Η θεραπεία του ΠΥΠΘ είναι η παραθυρεοειδεκτομή με συνεχιζόμενο επιστημονικό ενδιαφέρον στην συζήτηση ολικής έναντι υφολικής εκτομής με ή χωρίς αυτομεταμόσχευση.

Η κλασσική ανοικτή χειρουργική προσπέλαση ερευνητικής τραχήλου πλεονεκτεί λόγω της πολυαδενικής συμμετοχής στο MEN1 σε συνδυασμό ενίοτε με θυμεκτομή, ενώ η αυτομεταμόσχευση στο αντιβράχιο πλεονεκτεί έναντι της νοσηρότητας επανεγχείρησης στον τράχηλο σε εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα υπερασβεστιαιμία. Στις περιπτώσεις αντένδειξης ή αποτυχίας της χειρουργικής επέμβασης, η αντιμετώπιση είναι φαρμακευτική της υπερασβεστιαιμίας. Η θεραπεία με χειρουργική εκτομή των γαστρινωμάτων συνδέεται με βελτίωση στην επιβίωση και με μείωση του κινδύνου ηπατικών μεταστάσεων σε όγκους >2cm, ενώ η συνήθης ενδεδειγμένη αντιμετώπιση είναι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PP inhibitors) με ή χωρίς Η2 αναστολείς της ισταμίνης με βελτίωση της νοσηρότητας και της θνητότητας.

Αντίθετα σε άλλους GP-NET (GPNET: gastro-pancreato-neuro-endocrine tumors) όπως συμπτωματικό ινσουλίνωμα, γλουκαγόνωμα, VIPoma, η θεραπεία είναι η χειρουργική εκτομή ενώ είναι υπό συζήτηση η ένδειξη εκτομής σε μη-λειτουργικούς pNET που είναι συνήθως πολλαπλοί και διάσπαρτοι στον αδένα. Οι καρκινοειδείς όγκοι αντιμετωπίζονται χειρουργικά ή άλλως με ακτινο-χημειο-θεραπεία.

Οι όγκοι των επινεφριδίων με διάμετρο >4cm λόγω του σχετικού κινδύνου κακοήθειας, με παθολογική απεικόνιση και με ταχεία αύξηση μεγέθους και σημαντική εξέλιξη ενδείκνυται να αντιμετωπίζεται χειρουργικά. Οι όγκοι της υπόφυσης σε MEN1 έχουν πτωχή έκβαση μετά χειρουργική αντιμετώπιση συγκριτικά με τους ίδιους non-ΜΕΑ1 όγκους λόγω μεγέθους και αντοχής στην φαρμακευτική αγωγή. Η συνήθης θεραπεία είναι φαρμακευτική αγωγή, ενώ ακτινοθεραπεία αφορά μη-εξαιρέσιμους υπολειμματικούς όγκους.

Η θνητότητα του αδιάγνωστου και αθεράπευτου MEN1 φθάνει στο 50% των ασθενών και η ηλικία θανάτου είναι μικρότερη των 50 ετών, με συχνότερο αίτιο θανάτου τους G-PNET όγκους και την εξέλιξή τους.

Για το θεράποντα χειρουργό που πρόκειται να ασχοληθεί με έναν τέτοιον ασθενή έχει ιδιαίτερη σημασία όχι μόνο ο τρόπος αντιμετώπισης κάθε μιας από τις παραπάνω βλάβες αλλά και η σειρά με την οποία θα ασχοληθεί με κάθε μία από αυτές.

Υπερπαραθυρεοειδισμός

Η υπερασβεστιαιμία, αποτέλεσμα του υπερπαραθυρεοειδισμού, αποτελεί την πρώτη βιοχημική διαταραχή που παρατηρείται σε αρρώστους με MEN1 και την καλύτερη διαγνωστική μέθοδο για τον έλεγχο των μελών των οικογενειών των αρρώστων, μέχρι να γίνουν οι γενετικές εξετάσεις. Συνήθως είναι ασυμπτωματικοί και έχουν ήπια υπερασβεστιαιμία. Αναπτύσσουν συμπτώματα κυρίως από το ουροποιητικό. Πάσχουν και οι τέσσερις αδένες πράγμα που δυσκολεύει την θεραπευτική τακτική. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την μετάχρονη ανάπτυξη πολλαπλών αδενωμάτων των παραθυρεοειδών. Η χειρουργική θεραπεία διακρίνεται στα εξής: α. Υφολική παραθυρεοειδεκτομή, η οποία συνίσταται στην αφαίρεση των τρεισήμισι παραθυρεοειδών, και β. Ολική παραθυρεοειδεκτομή και αυτομεταμόσχευση σε κατάλληλο σημείο στο αντιβράχιο τμήματος παραθυρεοειδούς αδένος.

Όγκοι παγκρέατος

Οι όγκοι του παγκρέατος ενδέχεται να είναι καλοήθεις ή κακοήθεις. Ιστολογικά, χαρακτηρίζονται από υπερπλασία των νησιδιακών κυττάρων, η οποία μπορεί να είναι διάχυτη στο παγκρεατικό παρέγχυμα ή εντοπισμένη οπότε και σχηματίζεται ογκόμορφο μόρφωμα. Η αντιμετώπιση αυτών των όγκων είναι αμφιλεγόμενη. Το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου χρησιμοποιείται ως προγνωστικό στοιχείο της πορείας του. Υπάρχει όμως επικάλυψη όσον αφορά στην κακοήθεια ή την καλοήθεια. Ο απεικονιστικός έλεγχος με σήμανση των υποδοχέων σωματοστατίνης συμβάλλει στον εντοπισμό της έκτασης του όγκου.

Το γαστρίνωμα είναι ο συνηθέστερος λειτουργικός όγκος που αναπτύσσεται στα πλαίσια του συνδρόμου MEN1. Το σύνδρομο Zollinger-Ellison και η διάρροια αποτελούν τις κύριες εκδηλώσεις του γαστρινώματος. Αυξημένα επίπεδα γαστρίνης ορού (>1000 pg/mL) ή αύξηση της γαστρίνης ορού κατά 200 pg/mL κατόπιν δοκιμασίας πρόκλησης με σεκρετίνη (2 mgr/kg) θέτουν την διάγνωση του γαστρινώματος. Οι πρωτοπαθείς όγκοι εντοπίζονται συνήθως στην υποβλεννογόνιο στιβάδα του 12δακτύλου. Η φαρμακευτική παρέμβαση δεν επιφέρει ίαση του γαστρινώματος. Η ερευνητική λαπαροτομία πιθανόν να ελαττώσει την χορήγηση αντιεκκριτικών φαρμάκων και τον κίνδυνο ηπατικών μεταστάσεων. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ΡΡΙ) συμβάλλουν στον έλεγχο της έκκρισης οξέος. Η παγκρεατική νόσος εξελίσσεται βραδέως, τείνοντας προς την κακοήθεια. Η ολική γαστρεκτομή δεν αποτελεί πλέον αποδεκτή μέθοδο αντιμετώπισης της υπερέκκρισης οξέος.

Το ινσουλίνωμα αποτελεί τον δεύτερο συχνότερο όγκο του παγκρέατος που εμφανίζεται στα πλαίσια του συνδρόμου MEN1. Είναι συνήθως μικρού μεγέθους και έχει πολυεστιακή εντόπιση. Οι ασθενείς έχουν ιστορικό εφιδρώσεων, ιλίγγου, σύγχυσης, συγκοπτικών επεισοδίων και υπογλυκαιμίας. Τα παραπάνω συμπτώματα αμβλύνονται με την κατανάλωση υδατανθράκων. Η διάγνωση τίθεται με την διαπίστωση υπογλυκαιμίας νηστείας, σε συνδυασμό με δυσανάλογα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης ορού. Προεγχειρητικός εντοπισμός του όγκου γίνεται με συνδυασμό αξονικής τομογραφίας και αρτηριογραφίας. Η έγχυση ασβεστίου στις παγκρεατικές αρτηρίες και η μέτρηση της μεταβολής της ινσουλίνης του ορού στο ύψος των ηπατικών φλεβών βοηθούν στην εντόπιση των όγκων.

Η χειρουργική αντιμετώπιση του ινσουλινώματος περιλαμβάνει την εκπυρήνιση των μικρών όγκων της ουράς ή της κεφαλής του παγκρέατος ή την υφολική παγκρεατεκτομή, αν οι όγκοι εντοπίζονται στο σώμα και την ουρά. Η παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή δεν συνιστάται. Οι μεταστάσεις ανταποκρίνονται στην χορήγηση της στρεπτοζοκίνης, της διαζοξίδης και της βεραπαμίλης. Η χορήγηση οκτρεοτιδίου ενδεχομένως να μειώσει την έκκριση της ινσουλίνης και να αμβλύνουν τα συμπτώματα. Δίαιτα πλούσια σε σύνθετους υδατάνθρακες συμβάλλει στην ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης ορού του υπερινσουλιναιμικού ασθενούς.

Αδενώματα υπόφυσης

Ο συνηθέστερος όγκος της υπόφυσης είναι το προλακτίνωμα. Ενίοτε, οι ασθενείς εμφανίζουν σύνδρομο Cushing ή ακρομεγαλία. Τα συμπτώματα προέρχονται είτε από πίεση του οπτικού χιάσματος, οπότε παρουσιάζεται ημιανοψία, είτε από υπερπαραγωγή προλακτίνης, οπότε οι γυναίκες εμφανίζουν αμηνόρροια και γαλακτόρροια και οι άνδρες υπογοναδισμό.

Η βρωμοκρυπτίνη αναστέλλει την έκκριση προλακτίνης και συρρικνώνει το προλακτίνωμα. Σε ανθεκτικούς όγκους συνιστάται η χειρουργική αφαίρεση ή ακτινοβολία.

Σύνδρομο MEN2 (MEN2A)

Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2 ή Sipple σύνδρομο – το περιέγραψε ο J.Sipple το 1961. Απαντάται με συχνότητα 1:25.000 άτομα. Το σύνδρομο MEN2 χαρακτηρίζεται από:

Μυελώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς
Φαιοχρωμοκύττωμα (αμφοτερόπλευρα)
Υπερπλασία ή αδενώματα των παραθυρεοειδών

Η συχνότερη διαταραχή είναι στο 95% των ασθενών το μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς (ΜΚΘ), συνήθως αμφοτερόπλευρο, ακολουθεί στο 50% των ασθενών το φαιοχρωμοκύττωμα (ΦΧΚ) και στο 20-30% των ασθενών ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΠΥΠΘ).

Η κλινική εικόνα του ΜΚΘ αντιστοιχεί σε παρουσία όζου ή σε δράση της καλσιτονίνης με διάρροια και ερύθημα.

Η κλινική τριάδα του ΦΧΚ είναι χαρακτηριστική με κεφαλαλγία, υπέρταση, ταχυκαρδία ενώ μπορεί να μην υπάρχει σύμπτωμα. Συνήθως το ΦΧΚ είναι αμφοτερόπλευρο ή όταν είναι ετερόπλευρο αρχικά εμφανίζεται και αντίπλευρο στην 10ετία, ενώ σπάνια είναι κακόηθες.

Ο ΠΥΠΘ στο ΜΕΝ2 είναι συνηθέστερα υποκλινικός, πιθανόν λόγω του πρώιμου και θανατηφόρου ΜΚΘ.

O κυρίαρχος όμως κλινικός φαινότυπος εξαρτάται από την γονιδιακή μετάλλαξη στο πρωτοογκογονίδιο RET που εδράζεται στο χρωμόσωμα 10q11.2, υπεύθυνο υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Τόσο στο ΜΕΝ2 όσο και στο ΜΕΝ3 (προηγούμενα αναφερόμενο ΜΕΝ2Β) υπάρχει ισχυρή γονιδιακή συσχέτιση γονότυπου – φαινότυπου, με αποτέλεσμα η μετάλλαξη του γονιδίου να τροποποιεί και την θεραπεία. Ως αποτέλεσμα στο ΜΕΝ2 στο 98% των ασθενών ο γονότυπος μετάλλαξης RET-C634R συνδέεται με τον φαινότυπο ΜΚΘ+ΦΧΚ+ΠΥΠΘ, ενώ οι μεταλλάξεις του γονιδίου RET ανιχνεύονται στο 95% του οικογενούς ΜΚΘ. Η ανίχνευση επομένως του ΜΕΝ2 αλλά και του ΜΕΝ3 είναι θεραπευτικός στόχος για την πρώιμη διάγνωση ΜΚΘ και ΦΧΚ με σύσταση θεραπείας την προφυλακτική ολική θυρεοειδεκτομή.

Ο γενετικός έλεγχος σε ΜΕΝ2 οικογένειες και η προφυλακτική ολική θυρεοειδεκτομή έχει αντικαταστήσει τον έλεγχο διέγερσης με πενταγαστρίνη για την διάγνωση ΜΚΘ, ενώ υπάρχει πλέον σύσταση για τον χρόνο θυρεοειδεκτομής αντίστοιχα με τον υπολογιζόμενο κίνδυνο ανά μετάλλαξη του RET. Ιδανική θεωρείται η θυρεοειδεκτομή πριν την ανάπτυξη ΜΚΘ διότι γνωρίζουμε ότι η τοπική νόσος συνδέεται με 90% 10ετή επιβίωση, ενώ το ποσοστό αυτό γίνεται 20% στο μεταστατικό ΜΚΘ.

Προεγχειρητικά επιβάλλεται ο προσδιορισμός καλσιτονίνης και CEA, που αποτελούν δείκτες υποτροπής της νόσου, ενώ η απεικόνιση με 68Ga-DOTATATE-PET scan έχει σχετική ένδειξη σε επιλεγμένες περιπτώσεις τοπικής υποτροπής ή μεταστάσεων και σε ΜΕΝ2 και σε ΜΕΝ3.

Αναστολείς του ενζύμου tyrosine-kinase χρησιμοποιούνται επίσης με επιτυχία, ενώ παράγοντες όπως το vandetanib (αναστολέας RET) και το cabozantinib (αναστολείς MET) έχουν επιδείξει βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερη νόσου σε ασθενείς με μεταστατικό ΜΚΘ.

Όσον αφορά την θεραπεία του δεύτερου οργάνου-στόχου του ΦΧΚ, τόσο στο ΜΕΝ2 αλλά και στο ΜΕΝ3, είναι η χειρουργική εκτομή η οποία συστήνεται να προηγείται της θυρεοειδεκτομής. Με το δεδομένο της σύστασης αυτής, σε ασθενείς με ΜΕΝ2 που αξιολογούνται προεγχειρητικά για θυρεοειδεκτομή θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα μετανεφρίνης (metanephrine) και νορμετανεφρίνης (normetanephrine) στον ορό ή/και των κατεχολαμινών στα ούρα, ενώ η δυνατότητα PET scan- 68Ga-DOTATATE αφορά μικρούς όγκους λόγω υψηλής ευαισθησίας της απεικόνισης.

Οι ασθενείς λαμβάνουν a-blockers με ή χωρίς b-blockers προεγχειρητικά και διεγχειρητικά και η χειρουργική επέμβαση εκλογής είναι η λαπαροσκοπική με δια- ή οπισθο-περιτοναϊκή προσπέλαση. Στα πλαίσια του ΜΕΝ2 με ΠΥΠΘ η σύσταση αφορά χειρουργική διερεύνησης τραχήλου με αφαίρεση των παθολογικών διογκωμένων αδένων, με ασυνήθη την υποτροπή.

Ιδιαίτερη μνεία απαιτείται στην παραλλαγή του ΜΕΝ2, το οικογενές ΜΚΘ (FΜΚΘ) όπου το ΜΚΘ εμφανίζεται μεμονωμένο λόγω μειωμένης γενετικής διείσδυσης για ΦΧΚ και ΠΥΠΘ. Η διάγνωση ΜΚΘ αφορά μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς και ο κίνδυνος να μην διαγνωστεί ένα ΦΧΚ είναι μεγάλος και δυνητικά θανατηφόρος.

Μυελώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς

Το μυελώδες καρκίνωμα αποτελεί το 10% του συνόλου των κακοήθων παθήσεων του θυρεοειδούς και το 20% των περιπτώσεών του εμφανίζεται στα πλαίσια του συνδρόμου MEN2. Συνήθως είναι ο πρώτος όγκος που αναπτύσσεται στους ασθενείς με MEN2, οι οποίοι διανύουν την δεύτερη με τρίτη δεκαετία της ζωή τους. Είναι αμφοτερόπλευρος και προσβάλλει κυρίως τον μέσο και τον άνω θυρεοειδικό λοβό. Σε νεαρά άτομα η ανεύρεση διάχυτης υπερπλασίας των κυττάρων C του θυρεοειδούς χωρίς στοιχεία διηθητικού καρκινώματος είναι ύποπτη για την ύπαρξη οικογενούς συνδρόμου μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς.

Οι ασθενείς φέρουν μάζα και ψηλαφητούς λεμφαδένες στην τραχηλική χώρα. Επιπλέον, μπορεί να εμφανίσουν βράγχος φωνής και δυσφαγία. Το μυελώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς είναι δυνατό να παράγει καλσιτονίνη, προσταγλανδίνη και σεροτονίνη. Η υπερκαλσιτοναιμία συνήθως είναι ασυμπτωματική, μπορεί όμως να παρουσιάσει σοβαρή διάρροια. Η φυσιολογική τιμή της καλσιτονίνης στον ορό κυμαίνεται από 30-100 pg/mL. Η διάγνωση τίθεται με δοκιμασίες πρόκλησης: χορήγηση ασβεστίου και πενταγαστρίνης αυξάνει την καλσιτονίνη του πλάσματος (>1000 pg/mL). Σήμερα, είναι επίσης δυνατή η ανίχνευση του παθολογικού γονιδίου με μοριακές τεχνικές.

Θεραπεία εκλογής είναι η ολική θυρεοειδεκτομή και ο τραχηλικός λεμφαδενικός καθαρισμός. Σε ασθενείς φορείς του παθολογικού γονιδίου, διενεργείται προφυλακτική ολική θυρεοειδεκτομή. Η μεταστατική νόσος δεν ανταποκρίνεται σε χήμειο- και ακτινοθεραπεία. Η πορεία των ασθενών εξαρτάται από τον τύπο του συνδρόμου. Το μυελώδες καρκίνωμα στα πλαίσια του συνδρόμου MEN2 εξελίσσεται βραδέως και έχει καλή πρόγνωση, ακόμη και όταν υπάρχουν μεταστάσεις. Αντίθετα, στο MEN3, το μυελώδες καρκίνωμα εμφανίζεται σε πολύ νεαρή ηλικία και είναι επιθετικό.

Φαιοχρωμοκύττωμα

Το φαιοχρωμοκύττωμα συνυπάρχει ή ακολουθεί την ανάπτυξη του μυελώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς. Εμφανίζεται στην δεκαετία μεταξύ 20 και 30 ετών και σε ποσοστό 80% είναι αμφοτερόπλευρο. Συνήθως είναι καλοήθες και εξορμάται από την μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων.

Η τυπική κλινική εικόνα είναι το αποτέλεσμα μεγάλης έκκρισης κατεχολαμινών στην κυκλοφορία. Οι ασθενείς παρουσιάζουν κεφαλαλγίες, εφίδρωση, υπέρταση και αίσθημα παλμών. Η διάγνωση τίθεται με την μέτρηση των μετανεφρινών πλάσματος. Ο απεικονιστικός έλεγχος περιλαμβάνει σπινθηρογράφημα με γουανιδίνη, το οποίο ανιχνεύει επιτυχώς το φαιοχρωμοκύττωμα, σε ποσοστό 90%. Η αξονική τομογραφία ανιχνεύει βλάβες μεγαλύτερες από 1 cm. Ο μαγνητικός συντονισμός έχει το πλεονέκτημα ότι κάνει διαφορική διάγνωση του φαιοχρωμοκυττώματος από το αδένωμα στην Τ2 ακολουθία. Άρρωστοι με MEN2 ή MEN3 θα πρέπει να ελέγχονται για φαιοχρωμοκύττωμα πριν υποβληθούν σε θυρεοειδεκτομή και αν υπάρχει να προηγηθεί η επινεφριδεκτομή.

Η θεραπεία του φαιοχρωμοκυττώματος είναι χειρουργική και συνίσταται στην αφαίρεση του προσβεβλημένου επινεφριδίου. Το 30% των ασθενών που υποβάλλονται σε εκτομή του ενός μόνο επινεφριδίου σύντομα αναπτύσσουν φαιοχρωμοκύττωμα στο εναπομείναν επινεφρίδιο. Έτσι όμως μειώνεται η ανάγκη να λαμβάνουν εξωγενώς γλυκοκορτικοειδή και άλατοκορτικοειδή και μειώνεται ο κίνδυνος της αδδισώνιας κρίσης.

Σύνδρομο MEN 3 (MEN2B)

Η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 3 είναι σπανιότερο σύνδρομο από το ΜΕΝ2 με συχνότητα περίπου 0,2 περιστατικά / 100.000 πληθυσμό.

Το σύνδρομο MEN3 χαρακτηρίζεται από:

Μυελώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς
Φαιοχρωμοκύττωμα
Νευρινώματα
Τυπικό μαρφανοειδές προσωπείο

Χαρακτηρίζεται από την αιφνίδια, πρόωρη στην 1η και 2η δεκαετία ζωής και επιθετική εμφάνιση ΜΚΘ. To ΦΧΚ αναπτύσσεται στο 50% των ασθενών με ΜΕΝ3, ενώ συνοδός φαινότυπος περιλαμβάνει βλεννογόνια και υποβλεννογόνια νευρινώματα στην γλώσσα, στα χείλη και στα βλέφαρα, μυοσκελετικές δυσμορφίες όπως κυφοσκολίωση, υπερελαστικότητα αρθρώσεων και προδιάθεση συνδρόμου Marfan (Marfanoid habitus-autosomal syndrome).

Το σύνδρομο ΜΕΝ3 αποτελεί στην ουσία μια υποομάδα του συνδρόμου ΜΕΝ2. Κατά κανόνα εμφανίζεται σε άτομα μικρότερης ηλικίας (πριν τα 30) και είναι κλινικά πιο επιθετικό που οδηγεί γρήγορα στο θάνατο παρά τις θεραπευτικές προσπάθειες, μη αφήνοντας χρονικά περιθώρια για κληρονομική μεταβίβαση. Οι διαφορές του συνδρόμου ΜΕΝ3 από εκείνο του ΜΕΝ2 βρίσκονται στο ότι:

Το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς είναι κακοηθέστερης μορφής.
Οι παραθυρεοειδείς δεν φαίνεται να συμμετέχουν.
Οι πάσχοντες έχουν χαρακτηριστική μαρφανοειδή εμφάνιση που περιλαμβάνει προεξέχοντα χείλη οφθαλμικών κογχών, μεγάλες κρανιακές πτυχές, φαρδιά χείλη, προέχουσες σιαγόνες, πολλαπλά βλεννογόνια μορφώματα.

Η γενετική ανάλυση στο MEN3 αποκάλυψε RET μεταλλάξεις στο 98% των ασθενών, ενώ 95% των ασθενών φιλοξενούν την επιθετική ειδική Μ918Τ μετάλλαξη η οποία συνδέεται με υψηλό κίνδυνο πρόωρου ΜΚΘ μεταστατικού με επιθετική εξέλιξη και δυσμενή πρόγνωση.

Η διερεύνηση και ο έλεγχος ασθενών με υποψία ΜΕΝ3 ή η παρακολούθηση αυτών δεν διαφέρει από την προσέγγιση και τις συστάσεις στο ΜΕΝ2 σύνδρομο, με μόνη διαφορά την απουσία της υπερασβεστιαιμίας.

Σε αντιστοιχία, η θεραπευτική στρατηγική και οι συστάσεις χειρουργικής θεραπείας για το ΜΚΘ και το ΦΧΚ είναι κοινές στα σύνδρομα ΜΕΝ2/3, με επιβαρυμένη πρόγνωση στο ΜΕΝ3 λόγω της επιθετικότητας του ΜΚΘ.

Σύνδρομο MEN4

Ο κλινικός φαινότυπος ΜΕΝ4 ορίστηκε με βάση περιορισμένο αριθμό δημοσιευμένων κλινικών περιστατικών και περιεγράφηκε για πρώτη φορά το 2006. Γενετικά η αναγνώριση του ΜΕΝ4 ξεκινά με την διαπίστωση ότι σε μια ομάδα ασθενών με φαινότυπο MEN1 δεν ανιχνεύεται μετάλλαξη του MEN1 γονιδίου αλλά σε ποσοστό 3% αυτών των ασθενών ανιχνεύεται μετάλλαξη στο γονίδιο CDKN1B (cyclin-dependent kinase / CDK) inhibitor 1b gene), το οποίο κωδικοποιεί έναν CDK αναστολέα γνωστό ως p27kip1 που δρα ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο.

Οι ασθενείς με την αυτοσωμική διαταραχή που συνδέεται με μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου, θεωρείται ότι πάσχουν από το ΜΕΝ4. Έχουν αναφερθεί στην διεθνή βιβλιογραφία πολλές περιπτώσεις με ΜΕΝ4 οφειλόμενες σε 16 διαφορετικές μεταλλάξεις, επομένως παραμένει ασαφές εάν οι κλινικοί φαινότυποι MEN1 και ΜΕΝ4 είναι παρόμοιοι.

Ο φαινότυπος του συνδρόμου περιλαμβάνει MEN1 – σχετιζόμενους όγκους, συμπεριλαμβανομένων όγκων των παραθυρεοειδών αδένων (στο 80% των ασθενών) και της υπόφυσης, αλλά και άλλους όγκους στους νεφρούς, στα επινεφρίδια και στα αναπαραγωγικά όργανα.

Η εκτιμώμενη γενετική διείσδυση του ΠΥΠΘ είναι 90% και αναφέρεται ήπια υπερασβεστιαιμία συγκριτικά με τον MEN I φαινότυπο.

Επιπλέον, φαίνεται να αφορά ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας με πιθανή ένδειξη παρακολούθησης ασβεστίου ορού και παραθορμόνης μετά τα 15 έτη, συγκριτικά με το MEN1 όπου η ηλικία έναρξης παρακολούθησης για ΠΥΠΘ είναι τα 8 έτη. Επίσης, χαρακτηριστικό θεωρείται το μικρότερο ποσοστό, το μικρότερο μέγεθος και η μικρότερη επιθετικότητα των αδενωμάτων της υπόφυσης σε μεγαλύτερη ηλικία, καθώς και η μειωμένη γενετική διείσδυση για παγκρεατικούς ενδοκρινικούς όγκους συγκριτικά με το MEN1 σύνδρομο.

Στην περιορισμένη βιβλιογραφία αναφέρεται 25% ποσοστό εμφάνισης γαστρινωμάτων και μη λειτουργικών παγκρεατικών όγκων σε σημαντικά μικρότερο ποσοστό GP-NET στο ΜΕΝ4 συγκριτικά με το MEN1.

Δεν σημειώνονται διεθνώς συστάσεις παρακολούθησης ή αναζήτησης (screening) αλλά προτείνεται η επαγρύπνηση για πιθανή νεοπλασία σε επινεφρίδια και παραθυρεοειδείς αδένες. Η θεραπευτική προσέγγιση είναι ανάλογη με εκείνη στο MEN1.