Νευροενδοκρινείς όγκοι (ΝΕΤ)

Τα κύτταρα APUD και το νευροενδοκρινικό σύστημα

Από τις συγκριτικές μελέτες της υπερμικροσκοπικής δομής των ενδοκρινών ιστών, αναδείχθηκε ότι οι κυτταρικές ομάδες που εκκρίνουν πεπτίδια και αμίνες στο γαστρεντερικό σύστημα και στα άλλα ενδοκρινή όργανα έχουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά. Αυτά τα κύτταρα έχουν λίγο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο, μεγάλη ποσότητα λείου ενδοπλασματικού δικτύου, πολυάριθμα ελεύθερα ριβοσωμάτια και μικρά εκκριτικά κοκκία που περιβάλλονται από μεμβράνη. Οι ιστοχημικές μελέτες φανέρωσαν ότι πολλά από αυτά τα κύτταρα μοιράζονται ορισμένες κοινές μεταβολικές διεργασίες, οι οποίες σχετίζονται με την σύνθεση των ορμονών. Οι διεργασίες αυτές περιλαμβάνουν την πρόσληψη πρόδρομων αμινών και την αποκαρβοξυλίωσή τους. Γι’ αυτό χρησιμοποιήθηκε ο περιγραφικός όρος «κύτταρα APUD», που αποτελεί το ακρωνύμιο των λέξεων: Amine Precursor Uptake and Decarboxylation. 

Με τον όρο νευροενδοκρινή κύτταρα περιγράφονται τα κύτταρα που βρίσκονται διάσπαρτα σε διάφορα όργανα και έχουν ως κοινά χαρακτηριστικά: α) την ικανότητα πρόσληψης και αποκαρβοξυλίωσης πρόδρομων προαμινών και β) την παραγωγή αμινών που έχουν δράση νευροδιαβιβαστών (σεροτονίνη, ντοπαμίνη, ισταμίνη). Τα κύτταρα αυτά, που είναι γνωστά και ως κύτταρα APUD, εκτός από τις αμίνες εκκρίνουν και διάφορα πεπτίδια, πεπτιδικές ορμόνες και προσταγλανδίνες.  

Η ομάδα των κυττάρων APUD περιλαμβάνει τα ακόλουθα είδη κυττάρων: 

• Κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων 
• Κύτταρα C του θυρεοειδούς 
• Ενδοκρινή κύτταρα του παγκρέατος 
• Ενδοκρινή κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα που εκκρίνουν ορμόνες
• Εντεροχρωμαφινικά κύτταρα που εκκρίνουν σεροτονίνη 
• Κύτταρα της υπόφυσης που εκκρίνουν ACTH και MSH 
• Κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής του νεφρού που εκκρίνουν ρενίνη
• Οι χημειοϋποδοχείς των καρωτιδικών σωματίων
• Τα σιτευτικά κύτταρα.

Η έρευνα έδειξε ότι στα κύτταρα APUD συγκαταλέγεται μια ακόμα πιο σύνθετη ομάδα κυττάρων, τα οποία εμβρυολογικά προέρχονται από τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας και θεωρούνται τροποποιημένοι νευρώνες. Γι’ αυτόν τον λόγο χρησιμοποιείται ο όρος «διάχυτο νευροενδοκρινικό σύστημα», ο οποίος εμπεριέχει όλα αυτά τα είδη κυττάρων. 

Μετά από ερεθισμό, τα νευροενδοκρινή κύτταρα ελευθερώνουν τα εκκριτικά τους κοκκία με εξωκύττωση και οι ορμόνες ασκούν είτε παρακρινική (τοπική) είτε ενδοκρινική δράση αφού εισέλθουν στην αιματική κυκλοφορία. Τα ανοικτού τύπου κύτταρα APUD έχουν πυραμιδικό σχήμα, με την κορυφή τους προσανατολισμένη προς τον αυλό του γαστρεντερικού σωλήνα και την βάση να επικάθεται στην βασική μεμβράνη. Στην κορυφή σχηματίζεται μια μικρολάχνη, η οποία δέχεται ερεθίσματα από τα στοιχεία του αυλού. Τα εκκριτικά κοκκία συγκεντρώνονται στην βασική περιοχή του κυτταροπλάσματος απ’ όπου απελευθερώνονται στον υποκείμενο εξωκυττάριο χώρο και διαχέονται στα τριχοειδή του χορίου. Τυπικά το κυτταρόπλασμα περιέχει λίγο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο και πολυάριθμα ελεύθερα ριβοσώματα. Τα κλειστού τύπου κύτταρα APUD είναι υποστρόγγυλα και δεν έχουν την πολικότητα των κυττάρων ανοικτού τύπου, αλλά έχουν παρεμφερή μικροσκοπική δομή.

Συνοπτικά, τα κύρια χαρακτηριστικά των κυττάρων του διάχυτου νευροενδοκρινικού συστήματος είναι τα ακόλουθα:

• Συνθέτουν αμίνες ή πεπτίδια με ορμονική δράση ή παράγουν ουσίες ίδιες ή παρεμφερείς με γνωστούς νευροδιαβιβαστές. 
• Διαθέτουν δομές που μοιάζουν με συναπτικά κυστίδια με πυκνωτικό κέντρο ή κοκκία νευροεκκριτικού τύπου. Τα τελευταία είναι στρογγυλά ή ωοειδή εκκριτικά κοκκία που περιβάλλονται από μεμβράνη.
• Ασκούν λειτουργίες τόσο υποδοχέα όσο και εκκριτικές.
• Είναι νευροεξωδερμικής προέλευσης. 

Σωματοστατίνη και τα συνθετικά ανάλογα 

Η σωματοστατίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον υποθάλαμο και αναστέλλει την δράση της αυξητικής και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης. Είναι ένα κυκλικό πεπτίδιο που ανιχνεύεται σε όλο το σώμα και ιδιαίτερα στο ΚΝΣ αλλά και στα περιφερικά νεύρα, την καρδιά, το δέρμα, τον θυρεοειδή κ.ά. Ασκεί δράση σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος ως ενδοκρινής ορμόνη, ως παρακρινικός διαμεσολαβητής και ως νευροδιαβιβαστής.

Η σωματοστατίνη στο γαστρεντερικό σύστημα και το πάγκρεας εκκρίνεται ως μία παρακρινής ουσία από τα D κύτταρα των νησίδων του παγκρέατος και από παρόμοια (like) με τα D κύτταρα του γαστρεντερικού βλεννογόνου (ειδικά του στομάχου και του 12δακτύλου). Στο πάγκρεας ρυθμίζει την έκκριση των άλλων ορμονών των παγκρεατικών νησιδίων. Η πραγματική της όμως λειτουργία στο εσωτερικό του παγκρέατος σε πολλά σημεία είναι άδηλη.

Παράγεται από την πρόδρομη ουσία προ-σωματοστατίνη μέσω διάφορων μεταβολικών οδών. Απαντάται σε 2 δραστικές μοριακές μορφές ως σωματοστατίνη-14 (στα νησίδια του παγκρέατος και το νευρικό ιστό) και ως σωματοστατίνη-28 (στο γαστρεντερικό σωλήνα). Η σωματοστατίνη-14 είναι όμοια με τα 14 τελικά αμινοξέα του καρβοξυλικού άκρου της σωματοστατίνης-28. Η βιολογική τους δράση οφείλεται στην κυκλική περιοχή του πεπτιδίου και ειδικά στο τμήμα εκείνο που είναι απαραίτητο για την σύνδεση του πεπτιδίου με τους ανάλογους υποδοχείς.

Πρόκειται για πέντε (sst1 – sst5) υποδοχείς που συνδέονται και με τις 2 μορφές της σωματοστατίνης. Οι υποδοχείς αυτοί συνδέονται με την αδενυλική κυκλάση μέσω μιας ανασταλτικής G πρωτεΐνης και η ενεργοποίησή τους έχει ως επακόλουθο την μείωση του cAMP. Όλοι οι υποδοχείς απαντώνται στον εγκέφαλο, αλλά η κατανομή τους στους περιφερικούς ιστούς ποικίλει. Επισημαίνεται ότι, όλοι οι υποδοχείς δεν συνδέονται και με τα συνθετικά παράγωγα της σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη, λαντρεοτίδη, βαπρεοτίδη).

Η σωματοστατίνη είναι ρυθμιστικό πεπτίδιο, με δράση κυρίως παρακρινικού διαμεσολαβητή. Εκκρίνεται από νευρικά, ενδοκρινικά και εντεροενδοκρινικά κύτταρα και έχει πολύ μικρό χρόνο ημιζωής, τόσο στο αίμα όσο και στους ιστούς. Έτσι, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση το 50% απομακρύνεται από την κυκλοφορία εντός 3 λεπτών. Η έκκρισή της επάγεται από διάφορα ερεθίσματα. Παράγοντες που διεγείρουν την έκκρισή της είναι η γλυκόζη, τα λιπαρά οξέα, τα αμινοξέα, τα κετονικά σώματα, η γλυκαγόνη, τα οπιοειδή, η σεκρετίνη, η ακετυλοχολίνη, η χολοκυστοκινίνη, το GLP-1, το GIP και το VIP. Ειδικότερα, στο έντερο η έκκρισή της ρυθμίζεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα με τις κατεχολαμίνες να δρουν ανασταλτικά και τους χολινεργικούς διαμεσολαβητές να δρουν διεγερτικά. Ο παράγοντας που αναστέλλει ισχυρότερα την έκκρισή της είναι η ινσουλίνη. 

Η φυσιολογική δράση της σωματοστατίνης κυρίως είναι ανασταλτική. Κατά βάση ελαττώνει τις εξωκρινείς εκκρίσεις του παγκρέατος, μειώνει την παραγωγή του γαστρικού και του εντερικού υγρού, περιορίζει την αιμάτωση των σπλάχνων, αναστέλλει την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και την σύσπαση της χοληδόχου κύστης, καθώς επίσης μειώνει την απορρόφηση της γλυκόζης, των αμινοξέων και των τριγλυκεριδίων. 

Η έκκριση της σωματοστατίνης επάγεται από το όξινο περιεχόμενο του γαστρεντερικού αυλού και δρα με παρακρινή τρόπο ως διαμεσολαβητής της αναστολής έκκρισης της γαστρίνης, που διεγείρεται από το οξύ. Αναστέλλει, επίσης, την έκκριση των περισσότερων γαστρεντερικών ορμονών, όπως του VIΡ, του GIP, της εκκριματίνης και της μοτιλίνης. Αναχαιτίζει επίσης και την ανάπτυξη ορισμένων νεοπλασμάτων.  

Οι κλινικές εφαρμογές της σωματοστατίνης είναι περιορισμένες λόγω του εξαιρετικά μικρού χρόνου ημιζωής. Η παρασκευή όμως συνθετικών αναλόγων υπερκέρασε αυτό το μειονέκτημα. Έτσι. η οκτρεοτίδη, ένα συνθετικό οκταπεπτίδιο με μακρύ χρόνο δράσης, έχει τις βιολογικές ιδιότητες της σωματοστατίνης, με πολλές από τις ανασταλτικές πιο ισχυρές και παραμένει σταθερό και ενεργό για χρόνο >90 min. Έχει δε φαρμακολογική δράση διάρκειας 8 περίπου ωρών. Ειδικότερα, η οκτρεοτίδη δεσμεύεται από τους υποδοχείς sst2, sst3 και sst5, αλλά η κλινική της αποτελεσματικότητα σχετίζεται κυρίως με την πρόσδεσή της στους υποδοχείς sst2.

Η παρασκευή της οκτρεοτίδης (Sandostatin) και της λανρεοτίδης (Somatulin), που είναι συνθετικά παράγωγα της σωματοστατίνης, με βραδεία αποδέσμευση και παρατεταμένη δράση, κατέστησαν δυνατή την χορήγηση των φαρμάκων σε ενέσιμη μορφή μια φορά την εβδομάδα ή τον μήνα. Ειδικότερα, πέρα από τις άλλες θεραπευτικές εφαρμογές, τα μακράς δράσης παράγωγα της σωματοστατίνης αναχαιτίζουν και την ανάπτυξη των νευροενδοκρινών όγκων σε ποσοστό μέχρι και 95%. 

Συνθετικά ανάλογα σωματοστατίνης

Η καταστολή της δράσης μεγάλου αριθμού γαστρεντερικών ορμονών από την σωματοστατίνη έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση της γαστρικής, της παγκρεατικής και της εντερικής έκκρισης, καθώς και της αιματικής ροής και της κινητικότητας του εντέρου. Η σωματοστατίνη αναστέλλει την έκκριση, αλλά και την δράση των ορμονών αυτών στα κύτταρα-στόχους, με πρόσδεση στους υποδοχείς τους. Όμως, ο μικρός χρόνος ημίσειας ζωής της σωματοστατίνης, που κυμαίνεται από 2 έως 3 λεπτά και το ευρύ φάσμα της ανασταλτικής της δράσης, περιόριζαν στο ελάχιστο την κλινική χρήση και απέκλειαν την μακροχρόνια θεραπευτική χορήγηση. Για τους λόγους αυτούς η σωματοστατίνη χορηγείται θεραπευτικά αποκλειστικά και μόνο σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση. Η έρευνα στράφηκε στην παρασκευή συνθετικών αναλόγων της σωματοστατίνης, με μακρά και εκλεκτική δράση. Πράγματι, έγινε εφικτή η παραγωγή πολλών αναλόγων της σωματοστατίνης, με παρόμοιο φάσμα δράσης με το αρχικό μόριο, με μακρύτερο, όμως, χρόνο ημίσειας ζωής.

Από τα συνθετικά ανάλογα της σωματοστατίνης, η οκτρεοτίδη, η λαντρεοτίδη και η βαπρεοτίδη έχουν μελετηθεί περισσότερο και αποτελούν τις ουσίες με την ευρύτερη κλινική χρήση. Η οκτρεοτίδη/Sandostatin, με μέση διάρκεια ζωής 2 ώρες και δραστικά επίπεδα για τουλάχιστον 8 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση, έκανε πρακτικά εφαρμόσιμη την μακροχρόνια θεραπεία αντί της σωματοστατίνης, αφού απαιτείται μία ένεση κάθε 8 – 12 ώρες. Η λανρεοτίδη/Somatulin είναι το δεύτερο ανάλογο της σωματοστατίνης, που κυκλοφόρησε σε μορφή βραδείας αποδέσμευσης (λανρεοτίδη-LAR, μία ενδομυϊκή ένεση κάθε 2 εβδομάδες). Η αντίστοιχη μορφή της οκτρεοτίδης (LAR) βραδείας αποδέσμευσης έχει διπλάσιο χρόνο δράσης (μία ενδομυϊκή ένεση το μήνα). 

Η θεραπευτική χορήγηση των αναλόγων της σωματοστατίνης βρήκε την πιο πρόσφορη εφαρμογή στην αντιμετώπιση των νευροενδοκρινών όγκων του πεπτικού. Με την θεραπεία αυτή (μία δόση μηνιαίως) επιτυγχάνεται σταθεροποίηση της εξέλιξης της νόσου σε ποσοστό 50% – 65% των ασθενών με μεταστάσεις ή και συρρίκνωση των όγκων σε ποσοστό 5% – 15%.

Σπινθηρογράφημα υποδοχέων σωματοστατίνης (octreoscan)

Η οκτρεοτίδη ραδιοσημάνθηκε με 111-Indio (¹¹¹Ιn) με σκοπό την σπινθηρογραφική απεικόνιση των ΝΕΤ. To 111-Indio είναι ένα ραδιενεργό στοιχείο με χρόνο υποδιπλασιασμού 2,8 ημέρες και αποβάλλεται ταχέως από τους νεφρούς, ενώ μόνο το 2% της δόσης του αποβάλλεται από τα χοληφόρα. Η ταχεία αποβολή του ραδιοφαρμάκου ενδυναμώνει την σχέση όγκου/υποστρώματος και η μικρή αποβολή του από τα χοληφόρα καθιστά ευχερή την ερμηνεία σπινθηρογραφικών εικόνων της κοιλιακής χώρας. 

Το 111-Indio συνδέεται με την φαινυλαλανίνη του τελικού άκρου της οκτρεοτίδης και χρησιμοποιείται για την πραγματοποίηση διαγνωστικού σπινθηρογραφήματος που είναι γνωστό με την ονομασία «octreoscan». To octreoscan έχει το πλεονέκτημα σπινθηρογράφησης ολόκληρου του σώματος, με διακριτική ικανότητα ενός χιλιοστού (1mm) για όγκους πλούσιους σε υποδοχείς σωματοστατίνης. Η προσλαμβανόμενη ακτινοβολία είναι συγκρίσιμη με τιμές άλλων συνήθων απεικονιστικών μεθόδων, όπως η αξονική τομογραφία και η αγγειογραφία. Η ευαισθησία του octreoscan στην εντόπιση τόσο των πρωτοπαθών, όσο και των μεταστατικών ενδοκρινικών όγκων του πεπτικού (καρκινοειδές, γαστρίνωμα, VIΡωμα, γλυκαγόνωμα και μη λειτουργικοί όγκοι), κυμαίνεται από 86% – 100%. Μόνη εξαίρεση αποτελεί το ινσουλίνωμα, το οποίο απεικονίζεται μόνο στο 50% – 70% των περιπτώσεων. Επιπλέον, το octreoscan μπορεί να αναδείξει μη εμφανείς μεταστάσεις ή εκείνες που δεν έχουν φανεί στις άλλες απεικονιστικές μεθόδους. 

Οι τομογραφικές εικόνες με SPECT (single photon emission computed tomography) γ-camera κατά την διάρκεια της σπινθηρογράφησης, επιτρέπουν την ακριβή εντόπιση βλαβών που επιπροβάλλονται στο ήπαρ ή σε άλλα όργανα. Οι πληροφορίες αυτές είναι κομβικής σημασίας για την ορθή θεραπευτική διαχείριση των όγκων.

Το σπινθηρογράφημα που βασίζεται στην πρόσδεση των υποδοχέων της σωματοστατίνης με ραδιοσημασμένα ανάλογα, εκτός από την εντόπιση και την σταδιοποίηση των νευροενδοκρινών όγκων, χρησιμοποιείται και για τον θεραπευτικό σχεδιασμό. Οι πληροφορίες του octreoscan για την ύπαρξη, αλλά και την πυκνότητα των υποδοχέων της σωματοστατίνης, τροποποίησαν ριζικά την θεραπευτική αντιμετώπιση, όσον αφορά την χειρουργική επέμβαση, την έναρξη θεραπείας με οκτρεοτίδη ή την τροποποίησή της. Ο βαθμός ανταπόκρισης του πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων στην θεραπεία με ραδιοσημασμένη οκτρεοτίδη μπορεί να προβλεφθεί, σε μεγάλο βαθμό, από τον αριθμό των υποδοχέων σωματοστατίνης στο octreoscan. Η προγνωστική και προβλεπτική αξία της μεθόδου προσεγγίζει το 100%. Επιπλέον, πολύτιμη είναι η συμβολή του octreoscan και στην παρακολούθηση των ασθενών μετά από θεραπεία.

Η δέσμευση των αναλόγων της σωματοστατίνης από τα καρκινικά κύτταρα εξαρτάται από την χημική συγγένεια με τους ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης. Όπως προαναφέρθηκε, υπάρχουν 5 τύποι υποδοχέων της σωματοστατίνης (sst1 – sst5). Από αυτούς, η οκτρεοτίδη εμφανίζει υψηλή χημική συγγένεια με τους υπότυπους sst2, sst3 και sst5. Το γεγονός ότι η οκτρεοτίδη δεσμεύεται με μεγαλύτερη συγγένεια με υπο-υποδοχείς της σωματοστατίνης (sst2 και sst5), των οποίων η ενεργοποίηση συσχετίζεται με την αντιμιτωτική της δράση, έχει προφανή σημασία.

Χρωμογρανίνη ορού (CgA)

Τα κύτταρα των νευροενδοκρινών όγκων χαρακτηρίζονται ιστολογικά από θετική αντίδραση σε ειδικούς νευροενδοκρινείς δείκτες, όπως είναι η ειδική νευρωνική ενολάση (neuron specific enolase / NSE), η συναπτοφυσίνη και η χρωμογρανίνη. Οι ουσίες αυτές χρησιμεύσουν όχι μόνο ως καρκινικοί δείκτες για την διάγνωση, αλλά και για την παρακολούθηση ασθενών με τέτοιους όγκους. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την χρωμογρανίνη, η οποία έχει και προγνωστική αξία.

Οι χρωμογρανίνες Α, Β και C, γνωστές και ως «γρανίνες», αποτελούν ειδική ομάδα εκκριτικών πρωτεϊνών, που αποθηκεύονται και εκκρίνονται από τους νευροενδοκρινείς όγκους. Η χρωμογρανίνη-Α (Chromogranin-A, CgA) ανακαλύφθηκε πρώτη και είναι η περισσότερο μελετημένη γρανίνη στον άνθρωπο. Απομονώθηκε αρχικά από τα χρωμαφινικά κύτταρα του μυελού επινεφριδίων και ανιχνεύεται σχεδόν παντού στο νευροενδοκρινικό σύστημα. Η ανίχνευση της CgA σε ιστούς νευροενδοκρινών όγκων είναι πλέον εφικτή με τις νεότερες ανοσοϊστοχημικές τεχνικές. Επιπλέον, δεδομένου ότι η CgA βρίσκεται αποθηκευμένη σε αυτούς τους όγκους, η έκκρισή της στην κυκλοφορία χρησιμεύει ως δείκτης για αρκετές από αυτές τις κλινικές οντότητες. 

Για τους νευροενδοκρινείς όγκους, η CgA, μεταξύ όλων των χρωμογρανινών, αποτελεί σημείο αναφοράς στην ανοσοϊστοχημική ανάλυση. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα της CgA στον ορό είναι συχνά διαγνωστικά για μερικούς από αυτούς τους όγκους, ενώ η παρακολούθηση της διακύμανσης αυτών των επιπέδων χρησιμεύσει και ως δείκτης ανταπόκρισης στην θεραπεία. Τα υψηλότερα επίπεδα CgA ορού ανευρίσκονται σε ασθενείς με μεταστατικούς καρκινοειδείς όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα. Σε αντίθεση με το 5υδροξυ-ινδολοξικό οξύ (5-ΗΙΑΑ) που ανιχνεύεται συνήθως αυξημένο μόνο σε μεταστατικούς καρκινοειδείς όγκους από το μέσο αρχέγονο έντερο, η CgA ορού είναι αυξημένη σε ποσοστό 70% – 100% των περιπτώσεων, ανεξάρτητα από την εντόπιση του όγκου.

Επιπλέον, η CgA ορού είναι συχνά αυξημένη και χρησιμεύσει ως καρκινικός δείκτης και σε ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους παγκρέατος. Ωστόσο, η διαγνωστική αξία της CgA ορού είναι σχετικά χαμηλότερη σε αυτούς τους όγκους, εκτός από τις περιπτώσεις με εκτεταμένες ηπατικές μεταστάσεις. Τα γαστρινώματα αποτελούν εξαίρεση στον κανόνα, καθώς ασθενείς με τέτοιους όγκους έχουν πολύ αυξημένα επίπεδα CgA στον ορό, ακόμη και επί απουσίας ηπατικών μεταστάσεων. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η υπεργαστριναιμία προκαλεί υπερπλασία των ECL κυττάρων (enterochromaffin like cells) του στομάχου, τα οποία εκκρίνουν CgA.

Η CgA υπερέχει της NSE, του CEA και του 5-ΗΙΑΑ ούρων στην παρακολούθηση των ασθενών με νευροενδοκρινείς όγκους. Ειδικότερα στους ασθενείς αυτούς τα επίπεδα της CgA σχετίζονται σε σημαντικό βαθμό με την έκταση και την εξέλιξη της νόσου, αντίθετα με την NSE, ενώ τα επίπεδα της CgA σχετίζονται περισσότερο και από το 5-ΗΙΑΑ των ούρων με τον αριθμό και την ένταση των συμπτωμάτων. Επιπλέον, τα σταθερά υψηλά επίπεδα της CgA (> 1000 ng/ml) αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα πτωχής πρόγνωσης σε ασθενείς με καρκινοειδή από το μέσο αρχέγονο έντερο.

Επισημαίνεται ότι οι χρωμογρανίνες ανευρίσκονται με ανοσοϊστοχημεία σε ένα πλήθος όγκων με νευροενδοκρινική διαφοροποίηση, όπως όγκοι υπόφυσης και παραθυρεοειδών, μυελοειδή καρκινώματα θυρεοειδούς, νευροβλαστώματα, φαιοχρωμοκυττώματα, μικροκυτταρικά καρκινώματα πνεύμονα, καρκινώματα προστάτη και νευροενδοκρινείς όγκοι του πεπτικού. Τέλος, θα πρέπει να τονιστεί ότι, ψευδώς αυξημένα επίπεδα CgA ορού μπορεί να μετρηθούν σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, ατροφική γαστρίτιδα και ΙΦΝΕ (ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο εντέρου).

Γενικά περί νευροενδοκρινών όγκων (ΝΕΤ) 

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι (Neuro Endocrine Tumors / NET) προέρχονται από τα νευροενδοκρινή κύτταρα APUD και αναφέρονται, επίσης, με τον γενικό όρο απουντώματα (apudomas). Εκτός από το πεπτικό σύστημα, ανιχνεύονται και στα όργανα που προέρχονται από το  πρωτογενές ενδόδερμα, όπως επί παραδείγματι στο νευρικό σύστημα, στο δέρμα, στον πνεύμονα, στην μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων, στο θυρεοειδή αδένα και αλλαχού. 

Αποτελούν μία ετερογενή ομάδα σπάνιων και βραδέως αναπτυσσόμενων νεοπλασμάτων, με ποικίλη ιστολογική και ονοματολογική ταξινόμηση. Οι ΝΕΤ αναπτύσσονται από τα νευροενδοκρινή κύτταρα που βρίσκονται διάχυτα κατανεμημένα σε όλο το σώμα. Τα κύτταρα των όγκων αυτών περιέχουν εκκριτικά κοκκία και διατηρούν υψηλό βαθμό λειτουργικής διαφοροποίησης. Δεδομένης της κατανομής των νευροενδοκρινών κυττάρων σε ολόκληρο το σώμα, έχουν περιγραφεί ΝΕΤ στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στην αναπνευστική οδό, στον λάρυγγα, στο γαστρεντερικό σωλήνα, στον θυρεοειδή αδένα, στο δέρμα, στον μαστό και στο ουρογεννητικό σύστημα. Η γαστρεντερική και η αναπνευστική οδός είναι οι πιο συνήθεις θέσεις εντοπισμού των πρωτοπαθών όγκων. 

Οι όγκοι που αναπτύσσονται από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ) συμπεριλαμβανομένου του λεπτού εντέρου, του ορθού, του στομάχου, του παχέος εντέρου, του οισοφάγου και της σκωληκοειδούς απόφυσης καλούνται γαστρεντερικοί νευροενδοκρινείς όγκοι -Gastrointestinal neuroendocrine tumours (GI-NET). Στην ίδια ομάδα συμπεριλαμβάνονται και οι όγκοι των νησιδίων του παγκρέατος που ονομάζονται παγκρεατικά NET ή p-NET. Συνολικά οι GI-NET και οι p-NET αναφέρονται ως γαστρεντερο-παγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι (gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors / GEP-NET).

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι μπορεί επίσης να αναπτυχθούν στους πνεύμονες (που ονομάζονται πνευμονικά ή βρογχικά NET) και από χρωμαφινικά κύτταρα (φαιοχρωμοκυττώματα, παραγαγγλιώματα).

Στην τρέχουσα κλινική πρακτική, με βάση την βιολογική συμπεριφορά, την ιστολογία και τον ρυθμό κυτταρικού πολλαπλασιασμού, οι όγκοι NET κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με το βαθμό διαφοροποίησής τους (Grading) α) καλά διαφοροποιημένοι όγκοι χαμηλού βαθμού κακοήθειας και β) όγκους χαμηλής διαφοροποίησης με υψηλό βαθμό κακοήθειας.

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι του πεπτικού συστήματος (GEP-NET) είναι σπάνιοι και οι κακοήθεις μορφές αποτελούν ποσοστό <2% όλων των κακοηθειών του πεπτικού. Τα όργανα του πεπτικού στα οποία εμφανίζονται συχνότερα είναι το στομάχι, το 12-δάκτυλο, το έντερο (λεπτό και παχύ), το πάγκρεας και το ήπαρ με την μορφή κυρίως μεταστατικών εστιών. Σπανιότερα είναι τα ΝΕΤ του οισοφάγου, της χοληδόχου κύστης καθώς και τα πρωτοπαθή ΝΕΤ του ήπατος.  

Ο επιπολασμός των ΝΕΤ εξαρτάται από το εάν περιλαμβάνονται όλοι οι όγκοι ή μόνο οι συμπτωματικοί. Έτσι, η συχνότητα των κλινικά συμπτωματικών όγκων υπολογίζεται σε 10 περιπτώσεις ανά 1.000.000 άτομα του πληθυσμού ανά έτος, ενώ η συχνότητά τους σε νεκροτομικό υλικό είναι 0,5% – 1,5%, γεγονός που σημαίνει ότι οι μη λειτουργικοί όγκοι δεν είναι και τόσο σπάνιοι. 

Αναφορικά με την ορολογία που χρησιμοποιείται για την περιγραφή των νευροενδοκρινών όγκων, ο όρος «νευροενδοκρινής» (neuroendocrine – ΝΕΝ) σχετίζεται με την έκφραση νευροενδοκρινικών δεικτών στα νεοπλασματικά κύτταρα, ο όρος «νεόπλασμα» (neoplasm – ΝΕΝ) χαρακτηρίζει όλη την οικογένεια αυτών των όγκων, ο όρος «όγκος» (tumor – ΝΕΤ) χαρακτηρίζει τους χαμηλής και μέσης κακοήθειας όγκους, ενώ ο όρος «καρκίνωμα» (neuroendocrine carcinoma – ΝΕC) χαρακτηρίζει μόνο τους υψηλής κακοήθειας όγκους, γνωστοί  παλαιότερα ως χαμηλής διαφοροποίησης καρκινώματα. 

Παγκρεατικοί ενδοκρινείς όγκοι  

Στους νευροενδοκρινείς όγκους του πεπτικού συστήματος συμπεριλαμβάνονται και οι νησιδιακοί  όγκοι του παγκρέατος. Ειδικότερα με τον όρο παγκρεατικοί ενδοκρινείς όγκοι (Pancreatic Endocrine Tumors / p-NET) εννοούμε τους ενδοκρινείς όγκους που αναπτύσσονται στο πάγκρεας ή γύρω από αυτό και προέρχονται από τα νησιδιακά κύτταρα του Langerhans.    

Έχουν αναγνωρισθεί περί τους δέκα (10) διαφορετικούς p-NET, των οποίων η ονοματολογία καθορίζεται από την ουσία που εκκρίνουν, με επακόλουθο την εμφάνιση χαρακτηριστικών κλινικών συνδρόμων. Μεταξύ αυτών διακρίνουμε το ινσουλίνωμα (60%) που εκκρίνει ινσουλίνη, το γαστρίνωμα (20%) που εκκρίνει γαστρίνη, το καρκινοειδές που εκκρίνει σεροτονίνη, το γλυκαγόνωμα που εκκρίνει γλυκαγόνη, το σωματοστατίνωμα που εκκρίνει σωματοστατίνη, το VIPωμα που εκκρίνει VIP, το GRFωμα που εκκρίνει GRF (growth hormone releasing factor), καθώς και άλλοι μη λειτουργικοί όγκοι.

Οι παγκρεατικοί ενδοκρινείς όγκοι (Pancreatic Endocrine Tumors – p-NET) μπορεί να εμφανισθούν α) σποραδικά και β) στο πλαίσιο ενός από τα ακόλουθα κληρονομικά νοσήματα:

1. Σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου Ι (MEN1).
2. Φακωματώσεις (νευροϊνοματώσεις), όπως: το σύνδρομο Hippel-Lindau, η νόσος Recklinghausen τύπου Ι και η νόσος Bourneville (οζώδης σκλήρυνση).

Αναλυτικότερα, 80% – 100% των αρρώστων με MEN1 εμφανίζουν p-NET, λειτουργικό (80%) ή μη λειτουργικό. Υπενθυμίζεται ότι το MEN1 χαρακτηρίζεται από αδενώματα των παραθυρεοειδών, σε συνδυασμό με όγκους των νησιδίων του παγκρέατος και του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. Εν προκειμένω, είναι χρήσιμος ο μνημοτεχνικός κανόνας των τριών Ρ (3Ρ), που αφορά κατά σειρά φθίνουσας συχνότητας τα 3 όργανα στα οποία εμφανίζονται συνηθέστερα ενδοκρινικά δραστήριοι όγκοι στο σύνδρομο MEN1 (Parathyroid, Pancreas, Pituitary). Η πλειονότητα των λειτουργικών όγκων του παγκρέατος είναι γαστρινώματα (σύνδρομο Zollinger-Ellison 54%) και ινσουλινώματα (21%). 

Η εμφάνιση p-NET στις φακωματώσεις είναι σαφώς σπανιότερη και συνήθως πρόκειται για μη λειτουργικό όγκο. Σημειώνεται, ότι οι άρρωστοι με νόσο von Recklinghausen (νευροϊνωμάτωση τύπου I) εμφανίζουν γενετική μεταλλαγή στο γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή της neurofibromin, (χρωμόσωμα 17q11.2), μιας πρωτεΐνης που στα φυσιολογικά κύτταρα δρα ανασταλτικά στην ενεργοποίηση του Ras ογκογονιδίου. Οι άρρωστοι αυτοί αναπτύσσουν σε ποσοστό 10% καρκινοειδή στο ανώτερο πεπτικό σύστημα, το 50% των οποίων εντοπίζονται στην περιθηλαία περιοχή του Vater. Πολλοί από τους όγκους αυτούς χαρακτηρίζονται ως σωματοστατινώματα, επειδή ανοσοϊστοχημικά περιέχουν σωματοστατίνη, σπανίως όμως εμφανίζουν το ανάλογο σύνδρομο. Σπανιότερα αναπτύσσονται άλλοι ενδοκρινικά δραστήριοι όγκοι, όπως το ινσουλίνωμα.

Χαρακτηριστικά των νευροενδοκρινών όγκων

Η ιστολογική εικόνα των νευροενδοκρινών όγκων είναι πανομοιότυπη. Χαρακτηριστική είναι η παρουσία κοκκίων χρωμογρανινών (Α, Β, C), ειδικής νευρωνικής ενολάσης  και συναπτοφυσίνης. Η διάκριση των όγκων γίνεται με τον προσδιορισμό της εκκρινόμενης ουσίας – ορμόνης με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους. H κακοήθεια ενός p-NET δεν είναι δυνατόν να προσδιορισθεί ιστολογικά. Ένας τέτοιος όγκος χαρακτηρίζεται ως κακοήθης μόνον εφόσον διαπιστωθούν απομακρυσμένες μεταστάσεις ή διήθηση των παρακείμενων ανατομικών δομών. Σημειώνεται πάντως, ότι με εξαίρεση το ινσουλίνωμα (<10% κακόηθες), οι όγκοι αυτοί σε ποσοστό >50% είναι κακοήθεις.

Τα κύρια χαρακτηριστικά των νευροενδοκρινών όγκων είναι τα ακόλουθα:

1. Τα κύτταρα φέρουν κοινούς νευροενδοκρινείς δείκτες.
2. Χρωμογρανίνες (Α, Β, C), οι οποίες είναι διαλυτές πρωτεΐνες που περιέχονται στα μεγάλα εκκριτικά κοκκία. Συνήθως προσδιορίζεται η χρωμογρανίνη Α.
3. Νευρωνική ενολάση(ΝSE), που είναι διμερές του ένζυμου ενολάση και αποτελεί κυτταροπλασματικό δείκτη διαφοροποίησης των νευροενδοκρινών κυττάρων.
4. Συναπτοφυσίνη, που είναι γλυκοπρωτεΐνη της μεμβράνης και απαντάται σε μικρά κυστίδια των νευρώνων και των νευροενδοκρινών όγκων.
5. Ιστολογικές ομοιότητες.
6. Όλοι οι ΝΕΤ και p-NET έχουν δραστηριότητα APUD.
7. Έχουν παρεμφερή ιστολογική εικόνα με λίγες μιτώσεις και ομοιόμορφους πυρήνες.
8. Συνθέτουν πολλά πεπτίδια και αμίνες που ανιχνεύονται ανοσοϊστοχημικά, αλλά μπορεί και να μην εκκρίνονται.
9. Η εκδήλωση κλινικού συνδρόμου και ο τύπος του, δεν μπορεί να προσδιοριστεί ανοσοϊστοχημικά.
10. Η κακοήθεια του όγκου δεν καθορίζεται ιστολογικά. Η διηθητική του συμπεριφορά και οι μεταστάσεις τεκμηριώνουν την κακοήθεια.
11. Ομοιότητες στην βιολογική συμπεριφορά.
12. Αναπτύσσονται βραδέως, αλλά ένα μικρό ποσοστό είναι περισσότερο επιθετικό.
13. Εκκρίνουν βιολογικά δραστικές ουσίες (πεπτίδια και αμίνες), που ευθύνονται για τα κλινικά συμπτώματα.
14. Διαθέτουν σε μεγάλη συγκέντρωση υποδοχείς σωματοστατίνης. Η ιδιότητά αυτή είναι χρήσιμη στην διάγνωση, την εντόπιση και την θεραπεία (οctreoscan, 68Gallium-DOTATATE).

Αιτιοπαθογένεια

Η ανάπτυξη των νευροενδοκρινών όγκων οφείλεται σε γενετική μεταλλαγή ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου. Ειδικότερα, το σύνδρομο MEN1, κληρονομείται με επικρατούντα σωματικό χαρακτήρα. Αυτό σημαίνει ότι η μεταβίβαση ενός μεταλλαγμένου γονιδίου προδιαθέτει στην ανάπτυξη συνδρόμου MEN1.

Η θέση του γονιδίου MEN1, του οποίου η μετάλλαξη προκαλεί σύνδρομο MEN1 βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 11 (11q13). Φαίνεται ότι το φυσιολογικό γονίδιο έχει δράση ογκοκατασταλτικού γονιδίου και κωδικοποιεί την πυρηνική πρωτεΐνη μενίνη. Πολλές από τις μεταλλάξεις που έχουν παρατηρηθεί στο MEN1 καθιστούν αναποτελεσματική την δράση του με αποτέλεσμα την δημιουργία όγκων.

Οι ασθενείς με MEN1 έχουν σε μοριακό επίπεδο γενετική μεταλλαγή στο χρωμόσωμα 11q13, που αφορά το 10-exon MEN1. Οι άρρωστοι αυτοί έχουν κληρονομήσει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο από τους γονείς τους και στην συνέχεια, αφού αδρανοποιηθεί και το φυσιολογικό αλλήλιο γονίδιο, αναπτύσσεται το σύνδρομο. Το φαινόμενο αυτό είναι συχνό στα άτομα που φέρουν το μεταλλαγμένο γονίδιο και έτσι κατά κανόνα θα αναπτύξουν MEN1 (σχεδόν 100% διεισδυτικότητα).

Αλλά και σε σποραδικές περιπτώσεις p-NET διαπιστώνονται γονιδιακές μεταλλάξεις, που αφορούν το MEN1 αλλά και άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια, κυρίως όμως, παρατηρείται απώλεια του γονιδίου 11q13. Έτσι, σε σποραδικά γαστρινώματα και σε ποσοστό μέχρι και 34% παρατηρούνται μεταλλάξεις στο γονίδιο MEN1. Εξάλλου, απώλεια του γονιδίου αυτού παρατηρείται σε ποσοστό μέχρι και 75% των σποραδικών καρκινοειδών όγκων.

Κλινική Εικόνα

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι εκδηλώνονται συνήθως με την κλινική εικόνα των αντιστοίχων συνδρόμων, επειδή παράγουν βιολογικά δραστικές ουσίες (πεπτίδια, αμίνες κ.λπ.). Αλλά και ο όγκος αυτός καθαυτός μπορεί να προκαλέσει και άλλα συμπτώματα, όπως επί παραδείγματι κοιλιακό πόνο, ίκτερο, καταβολή, απώλεια βάρους και αιμορραγία.

Υπολογίζεται ότι το 15% των ΝET δεν είναι λειτουργικοί επειδή δεν εκκρίνουν ορμονικά δραστικές ουσίες και άρα δεν δημιουργούν κλινική συμπτωματολογία. Διαγιγνώσκονται τυχαία (10%) ή από τα συμπτώματα που οφείλονται στον όγκο. Ορισμένοι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι ο όρος «μη λειτουργικός όγκος» είναι αδόκιμος, διότι συχνά οι όγκοι αυτοί εκκρίνουν χρωμογρανίνες (80% – 100%) και άλλες ουσίες (π.χ. ΡΡ), οι οποίες όμως δεν προκαλούν κλινικά συμπτώματα. Ο όρος «μη ορμονικά δραστήριοι όγκοι» θεωρείται καταλληλότερος για τους όγκους αυτούς.

Διάγνωση

Κομβικής σημασίας για την διάγνωση των ΝΕΤ είναι το μέγεθος του όγκου. Οι ορμονικά δραστήριοι όγκοι συνήθως έχουν μικρό μέγεθος και γι’ αυτό είναι δύσκολο να εντοπισθούν με τις απεικονιστικές μεθόδους. Εφόσον ο όγκος είναι ορμονικά δραστήριος, η διάγνωση συνήθως βασίζεται στην απρόσφορη έκκριση της ορμόνης, η οποία ευθύνεται για την χαρακτηριστική συμπτωματολογία του συνδρόμου. 

Για την διάγνωση των ΝΕΤ και μάλιστα για την εντόπιση της θέσης και των ενδεχόμενων μεταστατικών εστιών χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες μέθοδοι:

• Βιοχημικοί δείκτες
• Απεικονιστικές εξετάσεις 
• Ενδοσκοπικές εξετάσεις 
• Εξετάσεις πυρηνικής ιατρικής
• Επεμβατικές εξετάσεις

Βιοχημικοί δείκτες 

Στην αρχή η διάγνωση των ΝΕΤ βασιζόταν σε μεμονωμένους βιοδείκτες που υπολογιζόταν με ενζυματικές μεθόδους. Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται μοριακοί δείκτες που βασίζονται στην μοριακή βιολογία και στο μοριακό προφίλ των νεοπλασμάτων. Οι δείκτες αυτοί διακρίνονται α) στους γενικούς (χρωμογρανίνη Α, ειδική νευρονική ενολάση) και β) τους ειδικούς, οι οποίοι ουσιαστικά είναι οι ορμόνες που σχετίζονται με τα διάφορα εκκριτικά σύνδρομα των λειτουργικών νεοπλασμάτων. 

Ο κυριότερος δείκτης που χρησιμοποιείται στην διάγνωση των νευροενδοκρινικών όγκων είναι η χρωμογρανίνη Α. Η ευαισθησία της ποικίλει ανάλογα με τον τύπο νεοπλάσματος, την έκταση και το στάδιο της νόσου. Όγκοι με κακόηθες δυναμικό σπανίως παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα χρωμογρανίνης, ενώ υψηλότερες τιμές εμφανίζουν τα καλά διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. Η διαγνωστική της αξία χαρακτηρίζεται από μέτρια ευαισθησία, ενώ είναι ο πρώτος δείκτης υποτροπής της νόσου. Τόσο στα καρκινοειδή όσο και στην πλειονότητα των p-NET και ανεξάρτητα από την λειτουργική τους δραστηριότητα ανευρίσκεται αυξημένη χρωμογρανίνη A στο πλάσμα. Ειδικά για το καρκινοειδές, αυξημένα επίπεδα έχουν παρατηρηθεί στο 50% – 100% των όγκων και σχετίζονται με την μάζα του καρκινοειδούς. Η κλινική αξία της αυξημένης χρωμογρανίνης A είναι προφανής, όπως επίσης και η συμβολή της τόσο στην διάγνωση όσο και στην διαφορική διάγνωση των όγκων του παγκρέατος. 

Η χρωμογρανίνη χρησιμοποιείται ως προγνωστικός δείκτης αναφορικά με την συνολική επιβίωση των ασθενών ανεξάρτητα από την χορηγούμενη θεραπεία, ενώ η πρώιμη μείωση των επιπέδων της συσχετίζεται με καλή θεραπευτική ανταπόκριση. Ωστόσο, στην κλινική πράξη η χρήση της χρωμογρανίνης ως δείκτης είναι περιορισμένη επειδή η τιμή της επηρεάζεται από την φαρμακευτική αγωγή. 

Η ειδική νευρονική ενολάση χρησιμοποιείται επικουρικά μαζί με την χρωμογρανίνη. Εμφανίζεται σε υψηλότερες τιμές στα φτωχά διαφοροποιημένα νεοπλάσματα, τα επίπεδά της έχουν προγνωστική αξία, ενώ η μείωση αποτελεί προγνωστικό παράγοντα καλής ανταπόκρισης στην θεραπεία. 

Η διάγνωση των λειτουργικών νευροενδοκρινών νεοπλασμάτων (π.χ. ινσουλίνωμα, γαστρίνωμα, καρκινοειδές, vipωμα κ.α.) βασίζεται στην μέτρηση των ορμονών που εκκρίνουν, ορισμένες φορές μετά από διεγερτικές δοκιμασίες. Πιο συγκεκριμένα, για το καρκινοειδές σύνδρομο χρησιμοποιείται το 5-ΗΙΑΑ, ένας μεταβολίτης της σεροτονίνης. Το 5-ΗΙΑΑ σχετίζεται με την έκταση του νεοπλάσματος αλλά επηρεάζεται από τροφές και φάρμακα. Ο συγκεκριμένος δείκτης παρουσιάζει χαμηλή προγνωστική αξία. Εξαίρεση αποτελεί η περίπτωση της καρδιακής νόσου του καρκινοειδούς όπου η μέτρηση του δείκτη στα ούρα σε συνδυασμό με την μέτρηση του νατριουρητικού πεπτιδίου έχει υψηλή προγνωστική αξία. 

Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται δείκτες με βάση το μοριακό προφίλ του νεοπλάσματος. Τα κυκλοφορούντα στο αίμα νεοπλασματικά κύτταρα προέρχονται είτε από τον πρωτοπαθή όγκο είτε από μεταστάσεις και μπορούν να συσχετιστούν με το στάδιο και την έκταση του νεοπλάσματος. Τα μέχρι τώρα δεδομένα δείχνουν πως οι δείκτες αυτοί έχουν υψηλή προγνωστική αξία για την συνολική επιβίωση. Η ευαισθησία και η ειδικότητα παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια καθώς εξαρτώνται από τον διαφορετικό τύπο του νευροενδοκρινικού νεοπλάσματος. 

Πολλά δεδομένα υπάρχουν για την χρήση των miRNAs στην διάγνωση των ΝΕΤ. Συγκεκριμένα, οι τιμές του miRNAS21 είναι επηρεασμένες στους νευροενδοκρινείς όγκους. Το περισσότερο υποσχόμενο είναι το ΝΕΤest, το οποίο αναλύει γονίδια στο αίμα των ασθενών και μας δίνει πληροφορίες για την ορμονική δραστηριότητα του όγκου και την ανταπόκριση στην θεραπεία. Στην κλινική πράξη το NETest χρησιμοποιείται για να εκτιμηθεί η επάρκεια της χειρουργικής εκτομής του όγκου, η υπολειπόμενη νόσος, για την παρακολούθηση των ασθενών και την αποτελεσματικότητα των θεραπειών.  

Απεικονιστικές εξετάσεις

Η απεικόνιση επικεντρώνεται κυρίως στα G2 νεοπλάσματα γιατί αυτά συνήθως εντάσσονται σε σύνδρομα όπως το ΜΕΝ1, οπότε ο ασθενής πρέπει να ελεγχθεί απεικονιστικά σε όλες τις ανατομικές θέσεις (π.χ. υπόφυση, τράχηλος, κοιλία, θώρακας) και τα G3 καθώς είναι τα πιο επιθετικά και συχνά απαιτούν σπινθηρογραφική συνεκτίμηση για τον έλεγχο μεταστατικών εστιών, που δεν δύναται να αναδειχθούν με τις κλασσικές απεικονιστικές μεθόδους. Ιδιαίτερη κατηγορία αποτελούν τα δωδεκαδακτυλικά NET που απεικονίζονται με δυσκολία καθώς μέθοδος εκλογής είναι η ενδοσκόπηση. Όσο αναφορά το κατώτερο πεπτικό ο έλεγχος πραγματοποιείται με αξονική και μαγνητική τομογραφία με χρήση πρωτόκολλου ορθού. Πιο συγκεκριμένα με την αξονική τομογραφία χαρτογραφείται η αλλοίωση, η ανατομική της θέση, η ύπαρξη διηθημένων λεμφαδένων ή παρακείμενων ιστών. Για τους μη ορμονικά δραστήριους όγκους, το VIPωμα και το γλυκαγόνωμα, όγκους που συνήθως διαγιγνώσκονται όταν το μέγεθος υπερβεί τα 3 cm, η αξονική τομογραφία είναι μέθοδος εκλογής με ευαισθησία που πλησιάζει το 100%. Αντίθετα, η ευαισθησία αυτής της μεθόδου στην διάγνωση των πρωτοπαθών γαστρινωμάτων ή ινσουλινωμάτων είναι 31% – 59% και στην διάγνωση των ηπατικών μεταστάσεων 42% – 72%. Στα μειονεκτήματα της μεθόδου συγκαταλέγονται η ακτινοβολία, οι αλλεργίες στο σκιαγραφικό, η περιορισμένη διαθεσιμότητα, η διάρκεια της εξέτασης και η κλειστοφοβία των ασθενών. 

Η μαγνητική τομογραφία άνω κοιλίας χρησιμεύει στον έλεγχο του ήπατος για μεταστάσεις καθώς οι όγκοι του κατώτερου πεπτικού θεωρούνται πιο επιθετικοί από αυτούς του ανώτερου. Η αξονική και η μαγνητική εντερογραφία έχουν καλά αποτελέσματα μετά από κατάλληλη προετοιμασία και είναι δυνατόν να αναδείξουν μικρές βλάβες αλλά και την πολυεστιακότητα. 

Οι διακοιλιακοί υπέρηχοι δεν χρησιμοποιούνται πρακτικά στην διάγνωση. Η αγγειογραφία διενεργείται σε εξιδεικευμένα κέντρα και τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται για θεραπευτικούς σκοπούς (RF, χημειοεμβολισμός).   

Ενδοσκοπικές εξετάσεις

Η ενδοσκοπική διάγνωση των NET του πεπτικού συστήματος και του παγκρέατος περιλαμβάνει την γαστροσκόπηση, την κολοσκόπηση, την ενδοσκόπηση του λεπτού εντέρου και την χρήση ασύρματης ενδοσκοπικής κάψουλας, ενώ για τον έλεγχο του παγκρέατος χρήσιμο είναι το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα. Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα πλεονεκτεί επειδή δίνει την δυνατότητα λήψης βιοψιών, αναδεικνύει υποβλεννογόνιες βλάβες και απεικονίζει τα παρακείμενα όργανα. 

Τα γαστρικά ΝΕΤ συνήθως είναι τυχαία ευρήματα, πολυποειδή, μικρά σε μέγεθος, σχετίζονται με ατροφική γαστρίτιδα με αυξημένα επίπεδα γαστρίνης και αλκαλικό pH. 

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι εξορμώνται από τον υποβλεννογόνιο χιτώνα. Τα 12δακτυλικά NET που είναι δύσκολο να απεικονιστούν με τις κλασσικές ακτινολογικές μεθόδους καθώς και τα γαστρινώματα που αναπτύσσονται υποβλεννογόνια, διαγιγνώσκονται πληρέστερα και σταδιοποιούνται ακριβέστερα με  το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα. Επιπλέον μπορεί να εκτιμηθεί το βάθος διήθησης και να σχεδιαστεί ο τρόπος θεραπείας, ενδοσκοπική ή χειρουργική. Στο λεπτό έντερο, ο έλεγχος με ασύρματη ενδοσκοπική κάψουλα μειονεκτεί καθώς δεν υπάρχει η δυνατότητα λήψης βιοψιών, ενώ σε μεγάλη στένωση του εντερικού αυλού  η κάψουλα μπορεί να εγκλωβιστεί και να προκαλέσει αποφρακτικό ειλεό. Στα ΝΕΤ ορθού, το μέγεθος του νεοπλάσματος, η παρουσία εξελκώσεων, η διήθηση της μυϊκής στιβάδας, αγγείων και λεμφαδένων αποτελούν παράγοντες κινδύνου που δηλώνουν μεταστατική νόσο. 

Τα ΝΕΤ παγκρέατος είναι συνήθως τυχαία ευρήματα και τις πιο πολλές φορές μη λειτουργικά. Εξέταση εκλογής είναι το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα, στο οποίο τα νεοπλάσματα αυτά απεικονίζονται ως μια σαφώς αφοριζόμενη υποηχογενής αλλοίωση. Μειονέκτημα της εξέτασης είναι η ανάγκη καταστολής του ασθενούς, ενώ σε άτομα με προηγηθείσα γαστρεκτομή ή στενώσεις η εξέταση είναι δυσχερής. Επιπρόσθετα η ευαισθησία της εξέτασης εξαρτάται από την εμπειρία του ενδοσκόπου. Ιδιαίτερα για τα ινσουλινώματα η ευαισθησία του ενδοσκοπικού υπερηχογραφήματος υπερέχει έναντι των κλασσικών απεικονιστικών μεθόδων (>90%) ενώ παράλληλα παρέχει πληροφορίες για τον ακριβή θέση του νεοπλάσματος. Για τα γαστρινώματα, το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα έχει χαμηλότερη ευαισθησία, ωστόσο η συνεκτίμηση με σπινθηρογραφικό έλεγχο αυξάνει την διαγνωστική ακρίβεια. 

Οι ενδοσκοπικοί υπέρηχοι μπορούν να διαπιστώσουν την παρουσία ακόμη και πολύ μικρών παγκρεατικών όγκων και θεωρούνται ίσης ευαισθησίας με το οctreoscan στην διάγνωση των ενδοτοιχωματικών 12δακτυλικών όγκων και περιπαγκρεατικών λεμφαδένων. Ωστόσο, απαιτείται μεγάλη εμπειρία του εξεταστή για την αποτελεσματική τους χρήση.

Αξίζει να σημειωθεί πως το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα εφαρμόζεται στην κλινική πράξη για την παρακολούθηση ασυμπτωματικών ασθενών με οικογενή σύνδρομα (π.χ. MEN1) και στην λήψη βιοψιών καθώς υπερέχει έναντι της CT ως προς την ασφάλεια, τις επιπλοκές και την ακρίβεια. Επιπλέον αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο σήμανσης των όγκων (με tattoo ή μεταλλικά ελάσματα) το οποίο βοηθά την αναγνώριση του όγκου διεγχειρητικά. Τέλος η συμβολή στην θεραπεία των ανεγχείρητων ασθενών (π.χ. λόγω υψηλού εγχειρητικού κινδύνου) είναι κομβικής σημασίας, καθώς δίνεται η δυνατότητα κατάλυσης των νεοπλασμάτων με ραδιοσυχνότητες (RFA). 

Το διεγχειρητικό υπερηχογράφημα σε συνδυασμό με την ψηλάφηση του παγκρέατος, έχει διαγνωστική ευαισθησία >80% στην αποκάλυψη των μικρών ΝΕΤ. Ανάλογη είναι και η ευαισθησία της διεγχειρητικής φωτοδιαφανοσκόπησης στην εντόπιση ενδοτοιχωματικών δωδεκαδακτυλικών γαστρινωμάτων. Και οι δύο τεχνικές συμπληρώνουν την διεγχειρητική ψηλάφηση και δεν υποκαθιστούν τον ενδελεχή προεγχειρητικό έλεγχο.

Εξετάσεις πυρηνικής ιατρικής

Πολύτιμο στοιχείο για την διάγνωση των ΝΕΤ αποτελούν οι υποδοχείς σωματοστατίνης. Η σωματοστατίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο που αναστέλλει την λειτουργία πολλών εξωκρινών και ενδοκρινών αδένων. Η κυριότερη δράση είναι η αναστολή των υποθαλαμικών ορμονών και κυρίως της αυξητικής ορμόνης. Υπάρχουν 5 υπότυποι με ευρεία κατανομή, οι οποίοι υπερεκφράζονται στα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα. Αυτό το χαρακτηριστικό χρησιμοποιείται για την μοριακή απεικόνιση.  Ωστόσο, ο μικρός χρόνος ημιζωής της σωματοστατίνης αποτελεί αποτρεπτικό παράγοντα για απεικονιστικές εφαρμογές. Για τον λόγο αυτό χρησιμοποιούνται ραδιοσημασμένα  συνθετικά ανάλογά της. 

Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες εξετάσεις της πυρηνικής ιατρικής είναι το σπινθηρογράφημα υποδοχέων της σωματοστατίνης (οctreoscan), το σπινθηρογράφημα με 68-Gallium DOTATATE (Ga-PET/CT), η τομογραφική απεικόνιση (single photon emission tomography/SPET) και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου (positron emission tomography/PET). 

Το σπινθηρογράφημα υποδοχέων της σωματοστατίνης (οctreoscan) εμφανίζει τα περισσότερα πλεονεκτήματα για την διάγνωση των περισσότερων p-NET, τόσο της πρωτοπαθούς εντόπισης όσο και των μεταστάσεων. Αυτό συμβαίνει επειδή οι περισσότεροι από αυτούς τους όγκους, με εξαίρεση το ινσουλίνωμα, φέρουν πολλούς υποδοχείς σωματοστατίνης και απεικονίζονται μετά την χορήγηση ραδιοσημασμένης οκτρεοτίδης. Έτσι, με το οctreoscan μπορούν να εντοπισθούν γαστρινώματα, γλυκαγονώματα και διάφοροι μη ορμονικά δραστήριοι p-NET. Σημειώνεται, ότι από τους 5 υποδοχείς της σωματοστατίνης (sst1 – sst5) συνδέονται με την ραδιοσημασμένη οκτρεοτίδη κυρίως οι υποδοχείς sst2, sst3 και sst5, ενώ η συγγένεια των υποδοχέων sst1 και sst4 με την οκτρεοτίδη είναι πολύ μικρή. Επισημαίνεται ότι μέχρι και 100% των καρκινοειδών και των p-NET εκφράζουν sst2 υποδοχείς. 

Σημειώνεται ότι υποδοχείς σωματοστατίνης έχουν και άλλοι νευροενδοκρινείς όγκοι, αλλά και διάφορα κοκκιώματα, βρογχοκήλες, ορισμένα λεμφώματα και μικροκυτταρικοί καρκίνοι του πνεύμονα. Ειδικότερα, σε ασθενείς με σύνδρομο καρκινοειδούς, το οctreoscan έχει >90% ευαισθησία για την διάγνωση των καρκινοειδών. Γενικά πάντως για την εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας του καρκινοειδούς η ευαισθησία της μεθόδου είναι μεγαλύτερη από την αξονική τομογραφία (περίπου 60%).

Για την απεικόνιση με SPECT/PET χρησιμοποιούνται διάφορα ραδιοφάρμακα όπως το In-octreotide το οποίο πλέον έχει αντικατασταθεί από το Tektrotyd, το MIBG, Ga-SSA, f-fDOPA και F-FDG. 

Οι ενδείξεις για SPECT/PET απεικόνιση περιλαμβάνουν τον εντοπισμό του πρωτοπαθούς όγκου και της μεταστατικής νόσου, την παρακολούθηση και εκτίμηση της υπολειπόμενης νόσου, την υποτροπή και πρόοδο της νόσου, την ανταπόκριση στην θεραπεία καθώς και την επιλογή ασθενών για θεραπεία με ραδιενεργά πεπτίδια. Συγκρίσεις απεικονιστικών μεθόδων με In-octreotidescan και Ga-Dotatate PET δείχνουν ότι η PET απεικόνιση υπερτερεί γιατί αναδεικνύει περισσότερες και μικρότερες μεταστατικές εστίες, είναι πιο γρήγορη απεικονιστική μέθοδος ενώ η απορροφούμενη δόση ακτινοβολίας από τον ασθενή είναι μικρότερη. 

Το PΕΤ με GA υπερέχει έναντι των κλασσικών ακτινολογικών μεθόδων καθώς και από την PET-CT. Ωστόσο πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι θέσεις φυσιολογικές κατανομής του GA ώστε να μειωθούν τα ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά ευρήματα. Επιπλέον, τα ανάλογα σωματοστατίνης που έχουν σημανθεί με γ-εκπομπούς ή εκπομπούς ποζιτρονίων απεικονίζουν τις περιοχές με αυξημένη συγκέντρωση υποδοχέων, και τα ίδια ανάλογα με σήμανση με β ή α εκπομπής μπορούν να δράσουν θεραπευτικά σε αυτές τις θέσεις. 

Αναφορικά με την χρήση της F-FDG η οποία χρησιμοποιείται ευρέως στις απεικονίσεις PET, φαίνεται πως δεν είναι ειδική για τα ΝΕΤ. Ωστόσο μπορεί να έχει μια θέση στον διαγνωστικό αλγόριθμο σε συγκεκριμένες ενδείξεις. Παρουσιάζει ευαισθησία στην διάγνωση NEC και NET με χαμηλή διαφοροποίηση που εκφράζουν υψηλές τιμές Ki67, οπότε και γι’ αυτούς τους όγκους η F-FDG μπορεί να χρησιμοποιηθεί για σταδιοποίηση και πρόγνωση της νόσου. Από την άλλη, η κλινική εμπειρία δείχνει πως η χρήση της F-FDG μπορεί να είναι διαγνωστική και για τα G1-NEN όταν η απεικόνιση με υποδοχείς σωματοστατίνης είναι αρνητική αλλά ο ασθενής παρουσιάζει ταχεία εξέλιξη της νόσου. 

Επεμβατικές μέθοδοι

Στις επεμβατικές διαγνωστικές τεχνικές συγκαταλέγονται: α) ο διαμέσου των ηπατικών φλεβών καθετηριασμός της πυλαίας και η λήψη αίματος για την μέτρηση της εκκρινόμενης ουσίας (διηπατική λήψη αίματος από την πυλαία κυκλοφορία), β) η αγγειογραφία με ή χωρίς την λήψη δειγμάτων φλεβικού αίματος (ηπατική φλέβα) μετά από διαρτηριακό ερεθισμό του όγκου ώστε να προκληθεί έκκριση της ορμόνης και γ) το διεγχειρητικό υπερηχογράφημα. 

Η διηπατική λήψη αίματος από την πυλαία εμφανίζει προβλήματα στην εφαρμογή της και έχει αυξημένη νοσηρότητα, ακόμη και θνητότητα, χωρίς να προσθέτει διαγνωστικά πλεονεκτήματα. Τονίζεται όμως, ότι η απλή αγγειογραφία δια της μεσεντερίου αρτηρίας διατηρεί την διαγνωστική της αξία στην ανάδειξη των πρωτοπαθών ή μεταστατικών όγκων, όταν οι άλλες μέθοδοι έχουν αποτύχει. 

Θεραπεία

Φαρμακευτική θεραπεία

Κατά την θεραπευτική αντιμετώπιση των ορμονικά δραστήριων νευροενδοκρινών όγκων του πεπτικού συστήματος, προέχει η τιθάσευση των κλινικών συμπτωμάτων που οφείλονται στην ορμονική υπερέκκριση. Αυτά μπορεί να ελεγχθούν φαρμακευτικά με δύο τρόπους: α) με τους αναστολείς της αντλίας νατρίου-καλίου (PPI) σε μεγάλες δόσεις στο σύνδρομο  ΖΕ και β) την οκτρεοτίδη σε όλους τους άλλους όγκους, εκτός από το ινσουλίνωμα και το σωματοστατίνωμα. Επισημαίνεται ότι τα μακράς δράσης ανάλογα της σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη, λανρεοτίδη LAR) και η α-ιντερφερόνη αναστέλλουν την ανάπτυξη των νευροενδοκρινών όγκων σε πολύ υψηλά ποσοστά.

Η οκτρεοτίδη (Sandostatin) χορηγείται σε αρχική δόση 100 μg υποδορίως 2 έως 4 φορές ημερησίως, που μπορεί να αυξηθεί και πάνω από 2000 μg ημερησίως ανάλογα με την ανταπόκριση. Είναι αποτελεσματική στον έλεγχο των συμπτωμάτων του καρκινοειδούς (>80%), της διάρροιας στο 87% των VIPωμάτων, της μεγαλακρίας, σε ποσοστό μέχρι και 100% των GRFωμάτων και του εξανθήματος των γλυκαγονωμάτων σε ποσοστό >75%. Στα ινσουλινώματα χορηγείται διαζοξίδη από το στόμα σε δόση 150-1200 mg/ημερησίως. Η οκτρεοτίδη μπορεί να είναι άμεσα αποτελεσματική στο 40% των ινσουλινωμάτων αλλά υπάρχει και ο κίνδυνος να επιδεινωθεί η υπογλυκαιμία λόγω της ανασταλτικής δράσης της οκτρεοτίδης στην γλυκαγόνη και στην αυξητική ορμόνη.

Κατά την θεραπευτική διαχείριση των ΝΕΤ είναι σημαντικό να διακριβωθεί εάν πρόκειται για σποραδικό p-NET ή εάν εκδηλώνεται στα πλαίσια κληρονομούμενου συνδρόμου (MEN1, Hippel-Lindau, Recklinghausen, Bourneville). 

Χειρουργική θεραπεία

Μετά τον έλεγχο των συμπτωμάτων που είναι απότοκα της ορμονικής δραστηριότητας προέχει ο εντοπισμός της πρωτοπαθούς εστίας και η σταδιοποίηση της νόσου. Η οριστική θεραπεία των NET είναι χειρουργική. Ωστόσο, για την διαμόρφωση του χειρουργικού σχεδιασμού δεν υπάρχουν από την διεθνή βιβλιογραφία σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες βασισμένες σε αποδείξεις, παρά μόνο συστάσεις ειδικών. Σύμφωνα με αυτές, η χειρουργική θεραπεία των ΝΕΤ ακολουθεί τις αρχές των ογκολογικών χειρουργικών εκτομών. Καθότι τα ΝΕΤ του πεπτικού είναι σπάνιοι όγκοι με μεταστατικό δυναμικό, η ένδειξη της χειρουργικής εκτομής του πρωτοπαθούς όγκου απορρέει από την κλινική συμπτωματολογία, το μέγεθος του όγκου, την θέση, την πιθανότητα κακοήθειας και το μεταστατικό δυναμικό. Κορυφαίος στόχος είναι η ριζική εκτομή με διατήρηση της λειτουργίας του οργάνου, ειδικά στα παγκρεατικά ΝΕΤ. 

Σύμφωνα με τις αρχές που διέπουν την χειρουργική ογκολογία του πεπτικού, η αντιμετώπιση προσδιορίζεται από τα συμπτώματα και το στάδιο της νόσου κατά την διάγνωση. Καθοριστικός παράγοντας για την πρόγνωση και τον χειρουργικό σχεδιασμό είναι η παρουσία ή μη εκτεταμένων ηπατικών μεταστάσεων. Ειδικά για τα NET και ανάλογα με την θέση προέλευσης, οι πιθανότητες μεταστάσεων είναι χαμηλές όταν ο αρχικός όγκος είναι <2cm. Λόγω όμως των ήπιων συμπτωμάτων των όγκων, ποσοστό 40% – 70% των ασθενών όταν πρωτοδιαγιγνώσκονται έχουν ήδη εκτεταμένες ηπατικές  ή λεμφαδενικές μεταστάσεις και έτσι είναι ανεπίδεκτοι χειρουργικής αντιμετώπισης.

Στα γαστρικά NET με μέγεθος <2cm επαρκεί η ενδοσκοπική εκτομή με ετήσια παρακολούθηση (follow up), εφόσον αποκλεισθεί η διηθητική ανάπτυξη βαθύτερα της  υποβλεννογόνιας μυϊκής στιβάδας καθώς και οι λεμφαδενικές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις. Ωστόσο, σε τοπικά προχωρημένη νόσο με διήθηση της υποβλεννογόνιας μυικής στιβάδας, σε μεταστατική αλλά εξαιρέσιμη νόσο και σε όγκους χαμηλής διαφοροποίησης επιβάλλεται η γαστρεκτομή (ολική/υφολική), αντιμετώπιση δηλαδή ανάλογη του γαστρικού αδενοκαρκινώματος. Στην περίπτωση γαστρικών NET σε ασθενείς με σύνδρομο Zollinger-Ellison (ZES) σε συνδυασμό με σύνδρομο MEN-1, διαπιστώνεται πρωιμότερη έναρξη των συμπτωμάτων και κατά συνέπεια η διάγνωση τίθεται νωρίτερα. Τα γαστρικά καρκινοειδή σε αυτούς τους ασθενείς εμφανίζονται σε ποσοστό 13% – 37% και συνήθως είναι πολυεστιακά. Έχουν καλοήθη κλινική πορεία (80% – 90%) και επομένως η επέμβαση μπορεί να καθυστερήσει, δεδομένων και των συχνότερων μετεγχειρητικών επιπλοκών σε χειρουργημένους ασθενείς με MEN-1.  Η γαστρεκτομή έχει θέση στα πλαίσια της συμπτωματικής αντιμετώπισης για την μείωση της γαστρικής οξύτητας, όταν οι φαρμακευτική θεραπεία έχει αποτύχει και εφόσον έχει αποκλειστεί η κακοήθεια από το 12δάκτυλο και το πάγκρεας. Παραταύτα, οι ασθενείς με σποραδικό ZES θα πρέπει να χειρουργούνται άμεσα, διότι ο κίνδυνος κακοήθειας ανέρχεται στο 10% – 20%. Η διαγνωστική λαπαροσκόπηση σ’ αυτή την περίπτωση σε συνδυασμό με το λαπαροσκοπικό υπερηχογράφημα έχει θέση στην σταδιοποίηση της νόσου. Κάποιοι συγγραφείς σε ασθενείς με πολυεστιακή νόσο συστήνουν την  επέμβαση της παγκρεατο12δακτυλεκτομής κατά Whipple. 

Τα 12δακτυλικά NET αποτελούν το 1% – 3% όλων των πρωτοπαθών όγκων του 12δακτύλου και περιλαμβάνουν 5 τύπους μεταξύ των οποίων τα γαστρινώματα (48.3%) και τα σωματοστατινώματα (43%), που είναι τα συχνότερα. Άλλοι τύποι, λιγότερο συχνοί. περιλαμβάνουν διάφορα μη-λειτουργικά NET που παράγουν σεροτονίνη ή καλσιτονίνη (27,6%) χωρίς να συνδέονται με κάποιο κλινικό σύνδρομο, τα γαγγλιoκυτταρικά παραγαγγλιώματα τα οποία είναι σπάνια και τα καρκινώματα-NEC, δηλαδή τα νεοπλάσματα υψηλής κακοήθειας, τα οποία είναι επίσης σπάνια. Ποσοστό 90% των 12δακτυλικών ΝΕΤ εντοπίζονται στην 1^η και 2^η μοίρα του 12δακτύλου, ενώ το 20% βρίσκονται στην περιθηλαία περιοχή. Το πρόβλημα με τα 12δακτυλικά NET έγκειται στην δυσκολία εντόπισης εξαιτίας του πολύ συχνά μικρού μεγέθους, ιδιαίτερα για τα γαστρινώματα. Το πρόβλημα γίνεται οξύτερο αν σκεφτεί κανείς ότι η ευαισθησία της ενδοσκόπησης και του ενδοσκοπικού υπερηχογραφήματος για την εντόπιση των γαστρινωμάτων φτάνει μόλις το 57% και 43% αντίστοιχα. 

Η εκτομή των 12δακτυλικών ΝΕΤ μεγέθους <1cm μπορεί να γίνει ενδοσκοπικά, εφόσον δεν είναι διηθητικά ή πολλαπλά. Αντιτιθέμενες είναι οι απόψεις αναφορικά με την ασφάλεια της ενδοσκοπικής εκτομής για βλάβες μεγέθους 1 – 2 cm και ιδιαίτερα για τις περιθηλαίες, στις οποίες ο κίνδυνος κακοήθους εξαλλαγής δεν σχετίζεται με το μέγεθος. Για 12δακτυλικά ΝΕΤ μεγέθους >2cm επιβάλλεται η χειρουργική εκτομή και ο τύπος της επέμβασης εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του όγκου. Γενικώς όλα τα 12δακτυλικά NET πρέπει να αφαιρούνται χειρουργικά εκτός από τις περιπτώσεις ασθενών με απομακρυσμένες μεταστάσεις ή σε ασθενείς υψηλού εγχειρητικού κινδύνου ή με μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης.

Τα NET του λεπτού εντέρου στην πλειονότητα είναι κακοήθη. Αποτελούν το 1/3 των όγκων του λεπτού εντέρου και όταν είναι εντοπισμένα συνήθως εντοπίζονται στον ειλεό, ενώ πολλές φορές είναι πολυεστιακά. Εξαιτίας της άτυπης συμπτωματολογίας (ίνωση μεσεντερίου, απόφραξη, νέκρωση) η διάγνωση γίνεται καθυστερημένα, γεγονός που οδηγεί στην παρουσία  μεταστάσεων κατά την αρχική διάγνωση. Καρκινοειδές σύνδρομο εμφανίζεται σε ποσοστό 5% – 7%. Στα ΝΕΤ του λεπτού εντέρου απαιτείται επιμελής και ενδελεχής προεγχειρητικός έλεγχος όλου του μήκους του εντερικού αυλού σε συνδυασμό με άλλες διαγνωστικές μεθόδους ή διεγχειρητικά (εντεροσκόπηση) στις περιπτώσεις επείγουσας χειρουργικής επέμβασης.  Η λαπαροσκοπική εντερεκτομή σ’ αυτές τις περιπτώσεις είναι τεχνικά δυσχερής εξαιτίας της πολυεστιακότητας της νόσου και της εκτεταμένης διασποράς των μεταστατικών εστιών κατά μήκος των μεσεντερίων αγγείων. Επιπλέον, το κοιλιακό τοίχωμα προκαλεί περιορισμό στην λαπαροσκοπική χειρουργική των ΝΕΤ του λεπτού εντέρου, καθότι είναι δυσχερής η κινητοποίηση του μεσεντερίου για την ριζική λεμφαδενεκτομή. Επομένως, η θέση της λαπαροσκοπικής χειρουργικής για τα NET του λεπτού εντέρου περιορίζεται στην διάγνωση, την σταδιοποίηση και στην παρηγορική εντερεκτομή ή παράκαμψη. 

Τα NET της σκωληκοειδούς απόφυσης αποτελούν το 50% όλων των νευροενδοκρινών όγκων του πεπτικού και το 70% από αυτά εντοπίζονται στην κορυφή του οργάνου, ενώ το μέγεθος συνήθως είναι <2 cm. Το καρκινοειδές σύνδρομο είναι σπάνιο, ενώ η πιθανότητα μεταστάσεων κυμαίνεται από 1,4% – 8%. Σε όγκους μεγέθους <1cm ο κίνδυνος μεταστάσεων είναι <3%. Αντίθετα, κακοήθη συμπεριφορά παρουσιάζουν όγκοι μεγέθους >2cm ή με διήθηση του μεσεντεριδίου της σκωληκοειδούς. Στα NET της σκωληκοειδούς η λαπαροσκοπική σκωληκοειδεκτομή έχει θέση και είναι ογκολογικά επαρκής, στην περίπτωση που ο όγκος έχει μέγεθος <2cm και εντοπίζεται στην κορυφή. Ανάλογη είναι και η αντιμετώπιση λαπαροσκοπικά με δεξιά κολεκτομή σε όγκους της βάσης της σκωληκοειδούς (ανεξαρτήτως μεγέθους ή σε όγκους με μέγεθος >2cm ή με διήθηση του μεσεντεριδίου). Η λαπαροσκοπική χειρουργική των ΝΕΤ της σκωληκοειδούς απόφυσης δικαιώνεται από το γεγονός, ότι εξασφαλίζει ταυτόχρονα την θεραπεία και την δυνατότητα διερεύνησης όλης της κοιλίας για πιθανές μεταστατικές εστίες (σταδιοποίηση).  

Τα ΝΕT του παχέος εντέρου εντοπίζονται συχνότερα στο δεξιό κόλον (τυφλό). Το μέγεθος συχνά είναι >2cm και ποσοστό 60% των ασθενών διαγιγνώσκεται ήδη με μεταστάσεις κατά την αρχική διάγνωση. Η 5ετής επιβίωση των ασθενών με ΝΕT παχέος εντέρου είναι μόλις 42%, η χαμηλότερη επιβίωση όλων των ΝΕT, κάτι που σημαίνει ότι υπάρχει υψηλό κακόηθες δυναμικό σ’ αυτούς τους όγκους και επομένως η ενδοσκοπική εκτομή ακόμα και σε όγκους <1cm πρέπει να γίνεται με αυστηρά κριτήρια σε επιλεγμένους ασθενείς. Σε κάθε άλλη περίπτωση η χειρουργική αντιμετώπιση αυτών των όγκων ακολουθεί τις ογκολογικές αρχές του αδενοκαρκινώματος και ανάλογα με την εντόπιση του όγκου επιβάλλεται η αντίστοιχη κολεκτομή (δεξιά, αριστερή κολεκτομή). 

Ανάλογη με το αδενοκαρκίνωμα είναι και η λαπαροσκοπική αντιμετώπιση των ΝΕT του ορθού. Τα ΝΕT του ορθού με μέγεθος < 1cm αντιμετωπίζονται ενδοσκοπικά (πιθανότητα μεταστάσεων <3%), ενώ ΝΕT μεγέθους 1 – 2cm εμφανίζουν μεταστάσεις στο 10% – 15%. Επομένως, σε μεγαλύτερα NET μέχρι 2 cm επιβάλλεται πριν την αντιμετώπισή τους, ο έλεγχος του βάθους διήθησης του όγκου με ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα και MRI προκειμένου να αποφασιστεί η ενδεδειγμένη θεραπευτική μέθοδος (ενδοσκοπική ή χειρουργική εκτομή). Για τα NET του ορθού μεγέθους >2cm, τα οποία έχουν πιθανότητα μεταστάσεων 60% – 80%, επιβάλλεται η ριζική χειρουργική επέμβαση είτε με χαμηλή πρόσθια εκτομή είτε με κοιλιοπερινεϊκή εκτομή και ολική εκτομή του μεσο-ορθού και στις δύο περιπτώσεις. Στην λαπαροσκοπική εκτομή του ορθού αντιστοίχως με το αδενοκαρκίνωμα απαιτείται η προεγχειρητική ενδοσκοπική σήμανση ή η διεγχειρητική ενδοσκόπηση για τον εντοπισμό  του όγκου. Επίσης απαραίτητος είναι και ο προεγχειρητικός καθαρισμός του εντέρου, προκειμένου να είναι εφικτή, η διεγχειρητική ενδοσκόπηση και το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα. Σε κάθε περίπτωση που είναι αδύνατη η R0 εκτομή λαπαροσκοπικά επιβάλλεται η μετατροπή σε ανοικτή επέμβαση. 

Οι παγκρεατικοί ενδοκρινικοί όγκοι (p-NET) περιλαμβάνουν, είτε όγκους που μπορεί να σχετίζονται με λειτουργικά σύνδρομα (λειτουργικά p-NETs) είτε όγκους οι οποίοι ενώ παράγουν ορισμένα πολυπεπτίδια (παγκρεατικό πολυπεπτίδιο, χρωμογρανίνη Α, νευροειδική ενολάση, χοριακή γοναδοτροπίνη, καλσιτονίνη, νευροτενσίνη, κ.α.) δεν εμφανίζουν κάποιο κλινικό σύνδρομο (μη-λειτουργικά p-NETs). Τα μη-λειτουργικά p-NEN αποτελούν το 15% των παγκρεατικών ενδοκρινικών όγκων, ενώ το 85% αφορά στα λειτουργικά p-NETs και περιλαμβάνουν τα ινσουλινώματα που είναι και τα συχνότερα (50%), τα γαστρινώματα (30%), ενώ VIPώματα, γλουκαγονώματα, σωματοστατινώματα, ή όγκοι που παράγουν αυξητική ορμόνη, κορτικοειδή ή παραθορμόνη αποτελούν το 5% – 10%. Τα συχνότερα λειτουγικά p-NETs όπως τα ινσουλινώματα τα οποία εντοπίζονται κατά 99% στο πάγκρεας, είναι ως επί το πλείστον καλοήθη (κακοήθη <10%), αντίθετα τα γαστρινώματα που εντοπίζονται κυρίως στο 12-δάκτυλο (70%) και λιγότερο συχνά στο πάγκρεας (25%) παρουσιάζουν υψηλό κακόηθες δυναμικό (60%-90% κακοήθη).

Θέματα που προκύπτουν στην λαπαροσκοπική χειρουργική του παγκρέατος ιδιαίτερα στις τμηματικές εκτομές είναι αυτά της διεγχειρητικής εντόπισης του όγκου όπως και της εξαιρεσιμότητας παρά την προεγχειρητική σταδιοποίηση. Οι δε επεμβάσεις που διενεργούνται λαπαροσκοπικά είναι αντίστοιχες της ανοικτής χειρουργικής σε κάθε περίπτωση καλοήθους ή κακοήθους πάθησης: παγκρεατο-12-δακτυλεκτομή, περιφερική παγκρεατεκτομή με ή χωρίς διατήρηση του σπλήνα, εκπυρήνιση. Αναμφισβήτητα, η λαπαροσκοπική χειρουργική έχει θέση στην σταδιοποίηση των p-NETs. Έτσι η διαγνωστική λαπαροσκόπηση μπορεί να αναδείξει ενδεχόμενες μεταστάσεις, την έκταση του όγκου και την κατάσταση των περιοχικών λεμφαδένων. Παράλληλα, το λαπαροσκοπικό υπερηχογράφημα εξασφαλίζει την διάγνωση ως προς την εξαιρεσιμότητα του όγκου με ειδικότητα 100% σε αντίθεση με το απλό υπερηχογράφημα ή την αξονική τομογραφία, που η ειδικότητά τους κυμαίνεται μόλις στο 64% και 47% αντίστοιχα. Παλαιότερα, επικρατούσε η άποψη ότι η κακοήθεια αποτελεί αντένδειξη για την λαπαροσκοπική παγκρεατεκτομή. Πρόσφατα αποτελέσματα όμως μελετών με μεγάλη σειρά ασθενών έρχονται να επιβεβαιώσουν την ογκολογική επάρκεια των λαπαροσκοπικών παγκρεατεκτομών με αποτελέσματα ανάλογα των ανοικτών επεμβάσεων. Η συχνότερη επιπλοκή που αφορά κυρίως στις εκπυρηνίσεις ινσουλινωμάτων είναι η δημιουργία παγκρεατικού συριγγίου.

Πολύ συχνά οι νευροενδοκρινείς όγκοι του πεπτικού μεθίστανται στο ήπαρ. Η χειρουργική εκτομή των ηπατικών μεταστάσεων συνιστάται στα καλά διαφοροποιημένα NEΤ,  εφόσον έχει γίνει εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου. Ωστόσο, η πιθανότητα θεραπευτικής επέμβασης είναι <10% σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις κατά την διάγνωση. Σημαντική, επίσης είναι και η κατανομή και ο αριθμός των ηπατικών μεταστάσεων, καθόσον επηρεάζουν την επιβίωση. Έτσι, σε ασθενείς με μονήρη ηπατική μετάσταση, η 5ετής επιβίωση αγγίζει το 100%, ενώ μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με μεταστατική εστία και μικρότερες συνοδές εναποθέσεις (84%) ή με διάχυτη μεταστατική διασπορά (51%). 

Χημειοθεραπεία

Η χημειοθεραπεία ενδείκνυται σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα σε αυτούς με NET χαμηλής διαφοροποίησης ή εξελισσόμενης νόσου παρά την ακολουθούμενη θεραπεία. Η χημειοθεραπεία δεν είναι αποτελεσματική, τουλάχιστον για το καρκινοειδές, ενώ τα αποτελέσματα είναι καλύτερα για τους άλλους όγκους.

Ο συνηθέστερος συνδυασμός χημειοθεραπευτικών φαρμάκων για NET χαμηλής διαφοροποίησης είναι η σισπλατίνη και η ετοποσίδη. Ανταπόκριση της νόσου παρουσιάζει το 42% – 67% των ασθενών με μικρή όμως διάρκεια (8 – 9 μήνες). Η στρεπτοζοκίνη (STZ) | έχει καθιερωθεί για την θεραπεία των ασθενών με εξελισσόμενη νόσο, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για γαστροεντερο – παγκρεατικούς όγκους. Ο συνδυασμός STZ και 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) ή/και δοξορουβικίνης επιφέρει ανταπόκριση της νόσου σε ποσοστό 35% – 40% των ασθενών.

Νεότερες χημειοθεραπευτικοί μέθοδοι, όπως ο συνδυασμός της καπεσιταμπίνης (πρόδρομος της 5-FU) και της τεμοζολαμίδης, η σουνιτινίμπη (αναστολέας υποδοχέων τυροσινικών κινασών) και η εβερολίμη (αναστολέας του στόχου της ραπαμυκίνης) υπόσχονται καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα, αλλά προκαλούν αιματολογική τοξικότητα σε υψηλά ποσοστά. Η ανταπόκριση των ΝΕΤ βαθμού 1 και 2 στην χημειοθεραπεία παραμένει χαμηλή (7% – 20%) και η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών δεν έχει επιβεβαιωθεί.

Θεραπεία με ραδιοσημασμένα πεπτίδια

Κατά την στιγμή της αρχικής διάγνωσης των ΝΕΤ μόνο το 20% περίπου των ασθενών εμφανίζουν εντοπισμένη νόσο. Η ριζική χειρουργική εξαίρεση του όγκου παραμένει η μοναδική επιλογή με πλήρη ίαση στους ασθενείς αυτούς.

Δυστυχώς, σε ποσοστό 80% των ΝΕΤ κατά την αρχική διάγνωση διαπιστώνεται μεταστατική διασπορά ή τοπικά προχωρημένη και μη εξαιρέσιμη νόσος. Η συνηθέστερη μεταστατική εντόπιση αφορά το ήπαρ, ενώ οι πνεύμονες, τα οστά και ο εγκέφαλος προσβάλλονται σπανιότερα. Η πενταετής επιβίωση των ασθενών με ηπατική διασπορά της νόσου κυμαίνεται στο 30% επί του συνόλου των ασθενών αυτών.

Τα ανάλογα της σωματοστατίνης (λανρεοτίδη, οκτρεοτίδη) και η ιντερφερόνη-α αναστέλλουν τα συμπτώματα του καρκινοειδούς συνδρόμου και σε ένα μικρό ποσοστό των ασθενών (10%) περιορίζουν την νόσο. 

Τα νεοπλασματικά κύτταρα των NET σε ποσοστό 80% εμφανίζουν υπερέκφραση των υποδοχέων σωματοστατίνης, δίνοντας έτσι την δυνατότητα για την στοχευμένη θεραπεία με ραδιοσημασμένα πεπτίδια / peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Τα πεπτίδια αυτά προσδένονται στους υποδοχείς σωματοστατίνης στην επιφάνεια των νεοπλασματικών κυττάρων. Ακολούθως, το σύμπλεγμα υποδοχέα -ραδιοσημασμένου πεπτιδίου ενδοκυτταρώνεται στο κυτταρόπλασμα και ακτινοβολεί τον πυρήνα προκαλώντας ανήκεστες βλάβες στο DNA. Η στοχευμένη θεραπεία PRRT συγκαταλέγεται πλέον στους καθιερωμένους θεραπευτικούς αλγόριθμους για την αντιμετώπιση των NET. 

Κατάλληλοι υποψήφιοι για PRRT είναι οι ασθενείς με ανεγχείρητο ΝΕΤ υψηλής και μέτριας διαφοροποίησης, ενώ σε ασθενείς με NET χαμηλής διαφοροποίησης ενδείκνυται η χημειοθεραπεία. Η χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης αποτελεί θεραπεία πρώτης εκλογής σε ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για NET μη παγκρεατικής προέλευσης. Επί μη ανταπόκρισης του όγκου στα ανάλογα σωματοστατίνης, προτείνεται η χορήγηση α-ιντερφερόνης, ιδίως όταν είναι ορμονοπαραγωγός.

Προϋπόθεση για PRRT αποτελεί η καλή νεφρική λειτουργία, η επαρκής κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών και η υψηλή συγκέντρωση υποδοχέων σωματοστατίνης στους όγκους. Η υπερέκφραση των υποδοχέων σωματοστατίνης, η οποία τεκμηριώνεται με την χορήγηση σημασμένων αναλόγων σωματοστατίνης με 111-ίνδιο (111Ιn- octreoscan) ή γάλλιο-68 (68Ga), εξασφαλίζει την εκλεκτική συγκέντρωση των θεραπευτικών ραδιοϊσοτόπων: ίνδιο 111 (111Ιη), ύττριο-90 (90Υ), λουτέσιο-177 (177Lu) και βισμούθιο-213 (213Βi) στα νεοπλασματικά κύτταρα, έτσι ώστε να προκληθεί η μέγιστη δυνατή βλάβη στους όγκους με ελάχιστη επίπτωση στους υγιείς ιστούς και στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Ραδιονουκλίδια

Tο 111Ιn αρχικά χρησιμοποιήθηκε για την ραδιοσήμανση των αναλόγων σωματοστατίνης και την πραγματοποίηση διαγνωστικού σπινθηρογραφήματος (octreoscan). Μολονότι η θεραπεία με 111Ιn ελέγχει τα συμπτώματα, δεν επιφέρει τα προσδοκώμενα αποτελέσματα για τον περιορισμό της νόσου λόγω της μικρής διεισδυτικής ικανότητας των εκπεμπόμενων ηλεκτρονίων. Κατά συνέπεια, εισήχθησαν στην κλινική πράξη ραδιοϊσότοπα, τα οποία εκπέμπουν ακτινοβολία μεγαλύτερης ενέργειας και βαθύτερης διείσδυσης στους ιστούς.

Το 90Υ εκπέμπει β-ακτινοβολία και εναποθέτει υψηλές δόσεις ακτινοβολίας σε απόσταση έως και 12mm, προκαλώντας κυτταρική βλάβη από την άμεση ακτινοβόληση προερχόμενη από το ίδιο το κύτταρο, αλλά και από την αθροιστική ακτινοβόληση, προερχόμενη από τα γειτονικά κύτταρα. Υπολογίζεται πως το 87% της ενέργειας του 90Υ σε έναν όγκο μεγέθους 5 cm εναποτίθεται στην περιοχή του όγκου, ενώ σε έναν όγκο διαμέτρου 2 mm εναποτίθεται μονάχα το 20% της ενέργειας του ραδιονουκλιδίων.

Ένας άλλος εκπομπός β-ακτινοβολίας είναι το 177Lu. Εξαιτίας της σύγχρονης εκπομπής γ-ακτινοβολίας επιτρέπει την θεραπεία, την απεικόνιση και την δοσιμετρία μετά την χορήγησή του. Λόγω της μικρότερης διείσδυσης της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας στους ιστούς, το 177Lu εναποθέτει το 67% της ενέργειάς του σε έναν όγκο διαμέτρου 2 mm και προκαλεί μικρότερη βλάβη στους νεφρούς και το μυελό των οστών. Το 90Υ προτιμάται για την θεραπεία μεγάλων όγκων ή όγκων με ετερογενή κατανομή υποδοχών σωματοστατίνης, ενώ το 177Lu χρησιμοποιείται για την θεραπεία μικρότερων όγκων.

Το 213Βi εκπέμπει σωματίδια – α πολύ υψηλής ενέργειας. Η ενέργεια, η οποία εναποτίθεται στα νεοπλασματικά κύτταρα υπολογίζεται έως και 500 φορές μεγαλύτερη από την ενέργεια των ραδιονουκλιδίων εκπομπής β-ακτινοβολίας. Ενδεικτικά, 1 – 3 σωματίδια αρκούν για να προκληθεί μη αναστρέψιμη βλάβη σε έναν κυτταρικό πυρήνα και να επέλθει ο κυτταρικός θάνατος. Παρά το μικρό χρόνο ημιζωής του ραδιονουκλιδίου (46 λεπτά), η γεννήτρια ακτίνιο-225/213Βi επιτρέπει την κλινική εφαρμογή του 213Βi, παράγοντας το θεραπευτικό ραδιονουκλίδιο κοντά στο χώρο της θεραπείας. 

PRRT με ένα ραδιονουκλίδιο

Η ενδοφλέβια χορήγηση ενός ραδιονουκλιδίου γίνεται κάθε 6-9 εβδομάδες για 4-5 φορές, έως ότου χορηγηθεί η συνολική επιθυμητή δόση ακτινοβολίας. Η μέγιστη συνολική δράση περιορίζεται λόγω της προκαλούμενης τοξικότητας σε ζωτικά όργανα, όπως στους νεφρούς και στο μυελό των οστών. Για την προστασία των νεφρών χορηγούνται κατιονικά αμινοξέα (διάλυμα λυσίνης + αργινίνης), τα οποία αποτρέπουν την επαναρρόφηση του ραδιονουκλιδίου στα εγγύς σωληνάρια. Η χορήγηση των αμινοξέων επιτυγχάνει μείωση της δόσης ακτινοβολίας των νεφρών  κατά μέσο όρο 30%, αλλά συχνά προκαλεί ναυτία και τάση για εμετό. Η απορροφούμενη δόση ακτινοβολίας από τους νεφρούς κυμαίνεται 1,1 – 5,1Gy/GBq μετά την θεραπεία με 90Υ και 0,3 – 1,7Gy/GBq μετά την θεραπεία με 177Lu, ενώ η ικανότητα κάθαρσης της κρεατινίνης μειώνεται ετησίως κατά 7,3% και 3,8%, αντίστοιχα. Η νεφροτοξικότητα εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς με επιβαρυντικούς παράγοντες, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπέρταση και οι προηγηθείσες νεφροτοξικές θεραπείες.

Η αιματολογική τοξικότητα εμφανίζεται συνήθως 4 – 6 εβδομάδες μετά την θεραπεία, είναι συνήθως ήπιας μορφής και αναστρέφεται σε λίγες εβδομάδες από την διακοπή της θεραπείας. Σοβαρή τοξικότητα παρουσιάζεται σε λιγότερο από το 13% των ασθενών μετά από θεραπεία με 90Υ και σε λιγότερο από το 10% των ασθενών μετά από θεραπεία με 177Lu. Έχουν αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και οξείας λευχαιμίας με συχνότητα που δεν υπερβαίνει το 2% των ασθενών.

PRRT με δύο ραδιονουκλίδια

Συστήνεται η χορήγηση 90Υ συνολικής ενεργότητας 2,5 – 5,0GBq (68 – 135mCi) και 177Lu 5,55 – 7,4GBq (150-200mCi) ανά 6 – 16 εβδομάδες. Εκτός από την διαδοχική εναλλαγή ραδιοϊσοτόπου, βιβλιογραφικά αναφέρεται η ταυτόχρονη χορήγηση δύο ραδιονουκλιδίων. Μία δοσιμετρική μελέτη υπολόγισε την βέλτιστη αναλογία της ενεργότητας του 90Υ και 177Lu για όγκους διαμέτρου 2 – 3 mm και κατέληξε στην αναλογία 25% – 75%.

PRRT σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Έχει διαπιστωθεί πως ορισμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα ευαισθητοποιούν τα καρκινικά κύτταρα στην τοξική δράση της ακτινοβολίας. Ο συνεργικός συνδυασμός των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και των ραδιονουκλιδίων έχει την δυναμική να ενισχύσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα και να αυξήσει το χρόνο επιβίωσης, έως και 40 μήνες έναντι <18 μήνες με χημειοθεραπεία. 

Άλλες θεραπευτικές μέθοδοι

Οι ηπατικές μεταστάσεις είναι η κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Η χειρουργική εξαίρεση των ηπατικών εντοπίσεων ενδείκνυται όταν οι εστίες περιορίζονται σε έναν ηπατικό λοβό ή γειτονικά στους δύο λοβούς. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις επιλέγεται μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση, όπως ο ενδαρτηριακός εμβολισμός (ΤΑΕ), ο χημειοεμβολισμός (TACE), η θερμοκατάλυση με ραδιοκύματα (RFA) και ο ραδιοεμβολισμός ή αλλιώς εκλεκτική εσωτερική ραδιοθεραπεία (SΙΡΤ).

Μία εναλλακτική μέθοδος αντιμετώπισης των ηπατικών μεταστάσεων είναι η ενδαρτηριακή έγχυση σημασμένων πεπτιδικών αναλόγων της σωματοστατίνης μετά από υπερεκλεκτικό καθετηριασμό της ηπατικής αρτηρίας. Το πλεονέκτημα της μεθόδου είναι η εναπόθεση μεγαλύτερης ποσότητας του ραδιοφαρμάκου απευθείας στις ηπατικές μεταστατικές εστίες συγκριτικά με την ενδοφλέβια χορήγηση, με αποτέλεσμα να προκαλείται μεγαλύτερη ιστική βλάβη στις μεταστάσεις.

Η θεραπεία PRRT επιλέγεται εναλλακτικά και ως προεγχειρητική θεραπεία, έτσι ώστε να γίνει εφικτή η χειρουργική αφαίρεση των μεταστατικών εστιών στο ήπαρ σε δεύτερο χρόνο.

Συμπερασματικά, οι ασθενείς με ανεγχείρητη και κυρίως εκτεταμένη μεταστατική νόσο παρουσιάζουν μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης μετά από θεραπεία PRRT σε σχέση με τα ανάλογα σωματοστατίνης, την χημειοθεραπεία και άλλες στοχευμένες θεραπείες. Επιπρόσθετα, η θεραπεία PRRT βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών, επειδή μειώνει την ένταση των σχετιζόμενων με την νόσο συμπτωμάτων. Για τους λόγους αυτούς η θεραπεία PRRT έχει καθιερωθεί ως μια δόκιμη εναλλακτική μέθοδος αντιμετώπισης των μη εξαιρέσιμων ΝΕΤ υψηλής και μέτριας διαφοροποίησης.