Γλυκαγόνωμα

Εισαγωγή

Το γλυκαγόνωμα είναι ένας όγκος που αναπτύσσεται από τα α-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, που εκκρίνουν κυρίως γλυκαγόνη αλλά και σωματοστατίνη, γαστρίνη, ινσουλίνη και άλλα πεπτίδια. Η γλυκαγόνη είναι μια ορμόνη του καταβολισμού και οι περισσότεροι ασθενείς προσέρχονται με εικόνα υποσιτισμού. Ο όγκος αυτός προκαλεί ένα κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από ιστικό δερματικό εξάνθημα, διαβήτη, αναιμία, απώλεια βάρους και υψηλές τιμές γλυκαγόνης στο αίμα. Το σύνδρομο πρωτοπεριγράφτηκε το 1942 από δερματολόγους που παρατήρησαν τη σχέση μεταξύ παγκρεατικού όγκου και βαριάς εμμένουσας δερματίτιδας. Αφορά ασθενείς που συνήθως διάγουν την 5η δεκαετία της ζωής τους, ενώ δεν υπάρχει διαφορά ως προς τη συχνότητα μεταξύ των δύο φύλων. Έχει περιγραφεί και στα πλαίσια συνδρόμου MEN-I (13%) με σχετικά χαμηλό ποσοστό κακοήθειας στις περιπτώσεις αυτές.   

Παθολογοφυσιολογία

Βασική παθοφυσιολογική διαταραχή είναι η αύξηση της γλυκαγόνης και τα κύρια παθοφυσιολογικά επακόλουθα του συνδρόμου σχετίζονται άμεσα ή έμμεσα με την διαταραχή αυτή.

Έτσι, όπως αναφέρθηκε, παρατηρείται σακχαρώδης διαβήτης σε ποσοστό μέχρι και 95%, που δεν συνοδεύεται από οξέωση. Τούτο, διότι η γλυκαγόνη δρα στο ήπαρ και αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης, προάγοντας τη γλυκογονόλυση και τη νεογλυκογένεση από αμινοξέα, γλυκερόλη και πυρουβικό. Όμως, τα β-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος λειτουργούν κανονικά και η έκκριση της ινσουλίνης δεν διαταράσσεται, με αποτέλεσμα να μην παρατηρείται διαβητική κετοοξέωση.

Σε αρκετούς, μέχρι και 90%, αρρώστους παρατηρείται ορθόχρωμη, νορμοκυτταρική αναιμία. Αποδίδεται από ορισμένους σε πιθανή δράση της γλυκαγόνης στην ερυθροποίηση αν και θα μπορούσε να ερμηνευθεί στα πλαίσια χρόνιας νόσου.

Το ερύθημα του συνδρόμου είναι χαρακτηριστικό, αλλά όχι παθογνωµονικό. Απαντάται και σε άλλες καταστάσεις όπως πελλάγρα, έλλειψη ψευδαργύρου, τελικά στάδια ηπατοπαθειών κά. Η αιτιολογική του σχέση με τη γλυκαγόνη δεν έχει αποδειχθεί, παρόλο που ανταποκρίνεται στη θεραπεία με οκτρεοτίδη που αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης. Ορισμένοι αποδίδουν το ερύθημα σε διατροφικό έλλειμμα.

Το ερύθημα εμφανίζεται υπό μορφή ερυθρωπών βλατίδωνή πλακών, που σε 1-2 εβδομάδες συνενώνονται και σχηματίζουν μεγαλύτερες βλάβες. Στη συνέχεια, η βλάβη υποχωρεί κεντρικά, αφήνοντας σκληρυμένες περιοχές με καφε-κίτρινο χρώμα, ενώ περιφερικά εμφανίζεται φυσαλιδοποίηση, εφελκιδοποίηση και απολέπιση. Εντοπίζεται κυρίως στο πρόσωπο, στην κοιλιά, στο περίνεο και στα άκρα και μπορεί να συνοδεύεται από πόνο ή κνησμό.

Η εμφάνιση διαταραχών από το πεπτικό σύστημα όπως διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακά άλγη και ανορεξία είναι πιθανή. Ορισμένες από αυτές θα μπορούσαν να αποδοθούν στην έκκριση και άλλων πεπτιδίων από τον όγκο.

Σε ποσοστό 30% περίπου το γλυκαγόνωμα συνοδεύεται από θρομβοεμβολικά επεισόδια, πράγμα που θεωρείται μοναδικό για ενδοκρινικό όγκο. 

Ενδιαφέρον εμφανίζει η σημαντική πτώση της στάθμης των αμινοξέων του αίματος, που αποδίδεται στη δράση της γλυκαγόνης στο ήπαρ (οξείδωση των αμινοξέων και νεογλυκογένεση).

Κλινική εικόνα

Τα γλυκαγονώματα είναι σπάνιοι όγκοι που προκαλούν το σύνδρομο των τεσσάρων D-. διαβήτης (Diabetes), δερματίτιδα (Dermatitis), εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) και κατάθλιψη (Depression). Οι ασθενείς συχνά προσέρχονται με αυξημένα επίπεδα γλυκόζης κι ένα χαρακτηριστικό εξάνθημα, γνωστό ως νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα, που παρουσιάζεται στο πρόσωπο, στην κατώτερη κοιλιακή χώρα, στο περίνεο και στα κάτω άκρα (πέλματα). Ο σακχαρώδης διαβήτης δεν συνοδεύεται από οξέωση και, πολλές φορές, εκδηλώνεται ως παθολογική σακχαραιμική καμπύλη και μόνο. Το κλασικό νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα εκδηλώνεται με κυκλικές μεταναστεύσεις των βλαβών, των οποίων τα όρια εξαπλώνονται συνεχώς ενώ οι πυρήνες τους επουλώνονται πλήρως. Ενίοτε η βιοψία δέρματος επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Το σύνδρομο είναι σπάνιο και οι περισσότεροι από αυτούς διαγιγνώσκονταν από τους δερματολόγους, λόγω των δερματοπαθειών. Το εξάνθημα που συνδέεται με τα γλυκαγονώματα θεωρείται ότι προκαλείται από τα χαμηλά επίπεδα των αμινοξέων και με την παρεντερική χορήγηση αμινοξέων εξαφανίζονται οι δερματικές βλάβες. Πρόσθετα κλινικά ευρήματα που συνδέονται με γλυκαγόνωμα είναι γλωσσίτιδα, στοματίτιδα, χειλίτιδα, αναιμία, λέπτυνση των τριχών, δυστροφικές αλλοιώσεις των ονύχων, απώλεια βάρους, υποαμινοξυαιμία και νευροψυχιατρικά συμπτώματα. 

Έχει περιγραφεί σύνδρομο ψευδογλυκαγονώματος σε ασθενείς με νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα χωρίς παγκρεατικό όγκο. Η νόσος αυτή δεν έχει διαλευκανθεί, αλλά φαίνεται να συνδυάζεται με διάφορες χρόνιες παθήσεις, και μόνο μερικοί ασθενείς εμφανίζουν υψηλές τιμές γλυκαγόνης.

Διάγνωση

Ο διαβήτης σε συνδυασμό με τη δερματίτιδα θα πρέπει να εγείρουν την υπόνοια ύπαρξης γλυκαγονώματος. Η διάγνωση τίθεται με βάση τη χαρακτηριστική δερματοπάθεια, την υψηλή τιμή γλυκαγόνης (της οποίας έκλυση προκαλείται με σεκρετίνη) και τον παγκρεατικό όγκο. Η διάγνωση τεκμηριώνεται με την ανεύρεση γλυκαγόνης πλάσματος σε νηστεία > 1000 pg/mL, παρόλο που και μικρότερες τιμές δεν αποκλείουν το σύνδρομο, εφόσον υπάρχει συμβατή κλινική εικόνα. Τονίζεται πάντως, ότι οι ανώτερες φυσιολογικές τιμές της γλυκαγόνης σε νηστεία είναι <100 pg/mL και ότι υπάρχουν πολλές καθημερινές καταστάσεις (διαβητική οξέωση, υπογλυκαιμία, σήψη, οξεία παγκρεατίτιδα, ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια κά), στις οποίες οι τιμές αυτές μπορούν να αυξηθούν, αλλά σε επίπεδα < 500 pg/mL κατά κανόνα.

Καθώς τα γλυκαγονώματα είναι σπάνια και συχνά παραμένουν αδιάγνωστα για πολλά χρόνια, τείνουν να είναι ευμεγέθη (>5 cm) και μεταστατικά (>75%) κατά τη διάγνωση. Η βλάβη συνήθως εντοπίζεται στην CT ή στην MRI. Το σπινθηρογράφημα οκτρεοτίδης έχει ευαισθησία που υπερβαίνει το 75%. Τα γλυκαγονώματα τείνουν να είναι μονήρη και παρουσιάζονται συχνότερα στο σώμα και στην ουρά του παγκρέατος. Στο 75%-95% των ασθενών με γλυκαγόνωμα συνυπάρχει σακχαρώδης διαβήτης. Η υπεργλυκαιμία είναι συνήθως μέτρια, με μέση HbAlc περίπου 9,8, ελεγχόμενη με δίαιτα, υπογλυκαιμικά από του στόματος ή συνδυασμό των δύο. 

Θεραπεία

Θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική αφαίρεση του όγκου, που συνήθως εντοπίζεται στο σώμα ή την ουρά του παγκρέατος. Προεγχειρητικά, οι ασθενείς αυτοί χρήζουν επιθετικής θρεπτικής υποστήριξης, λόγω του παρατεταμένου καταβολισμού στον οποίον έχουν υποβληθεί. Αυτή περιλαμβάνει συμπληρώματα διατροφής από του στόματος, δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνη, εντερική σίτιση έως και ολική παρεντερική διατροφή. Η χορήγηση ψευδάργυρου τοπικά ή από του στόματος (200 mg δις ημερησίως) μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα από το χαρακτηριστικό εξάνθημα. Έως και το 30% των ασθενών με γλυκαγόνωμα εμφανίζουν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, και για το λόγο αυτό πρέπει να χορηγείται προφυλακτικά ηπαρίνη. Ορισμένοι συγγραφείς υποστηρίζουν την περιεγχειρητική χορήγηση ασπιρίνης και διπυριδαμόλης.

Η πλήρης χειρουργική εξαίρεση είναι δυνατή στο 30% περίπου των περιπτώσεων και επιφέρει ίαση. Το είδος της παγκρεατεκτομής εξαρτάται από την έκταση της νόσου. Ατυχώς, το 50-100% των αρρώστων έχει κατά την διάγνωση μεταστατική νόσο. Σε τέτοιες περιπτώσεις έχει επιχειρηθεί και εξαίρεση των ηπατικών μεταστάσεων και ηπατική μεταμόσχευση αλλά η μακροχρόνια αποτελεσματικότητά τους δεν έχει εκτιμηθεί.

Γενικά, λόγω της βραδύτητας ανάπτυξης του όγκου και της μακράς σχετικά επιβίωσης αυτών των αρρώστων, μπορεί να επιχειρηθεί χειρουργική παρηγορητική  θεραπεία. Έτσι πραγματοποιείται χειρουργική εξαίρεση όσο το δυνατόν περισσότερης μάζας νεοπλασματικού ιστού (debulking), που αφορά την πρωτοπαθή εστία και τις μεταστάσεις, με σκοπό την απομάκρυνση του μεγαλύτερου μέρους του όγκου και την συμπτωματική ανακούφιση. Υποστηρίζεται, ότι τέτοια προσέγγιση πρέπει να επιχειρείται μόνον εφόσον είναι δυνατή η αφαίρεση τουλάχιστον του 90% του όγκου.

Η συστηματική χημειοθεραπεία, πρακτικά δεν αποδίδει και επιχειρείται μόνο εφόσον όλοι οι άλλοι τρόποι αντιμετώπισης της μεταστατικής νόσου αποτύχουν. Έχουν χορηγηθεί διάφοροι συνδυασμοί χημειοθεραπευτικών φαρμάκων με μικρές διαφορές στην αποτελεσματικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Μεταξύ αυτών αναφέρονται ο κλασσικός συνδυασμός στρεπτοζοκίνη και 5-fluorouracil και ο σχετικά καλύτερος συνδυασμός στρεπτοζοκίνη και δοξορουμπικίνη. Άλλα φάρμακα που έχουν δοκιμασθεί είναι η chlorozotocin, συγγενές της στρεπτοζοκίνη, και η dacarbazine.

Η οκτρεοτίδη θεωρείται φάρμακο πρώτης γραμμής για τον έλεγχο του συνδρόμου. Πράγματι, η στάθμη της γλυκαγόνης μειώνεται και τα συμπτώματα του συνδρόμου βελτιώνονται. Υποστηρίζεται, ότι εκτός από τη δράση της μέσω της μείωσης της γλυκαγόνης ίσως δρα και άμεσα στο ερύθημα. Χορηγείται στη δοσολογία που έχει περιγραφεί και για άλλους όγκους. Η διάρκεια της αποτελεσματικότητάς της κυμαίνεται από 2 μήνες μέχρι 3,5 χρόνια. Οπωσδήποτε, το φάρμακο δεν φαίνεται να μειώνει το μέγεθος του όγκου.

Εάν υπάρχουν μεταστάσεις, ίαση επιτυγχάνεται σπάνια. Εν τούτοις, και παρά την αναποτελεσματικότητα των μεθόδων αντιμετώπισης της μεταστατικής νόσου, η επιβίωση είναι συνήθως μακρά για κακόηθες νόσημα, λόγω της βραδείας ανάπτυξης του όγκου. Έτσι, αναφέρεται 57% επιβίωση, 5 περίπου χρόνια μετά τη διάγνωση της μεταστατικής νόσου