Το ενδοκρινικό σύστημα του πεπτικού συστήματος

Εισαγωγή 

Στο βλεννογόνο του γαστρεντερικού σωλήνα και στο πάγκρεας υπάρχουν διάσπαρτα διάφορα ενδοκρινή κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν αμίνες και πεπτιδικές ορμόνες, όπως η γαστρίνη, η σεκρετίνη, η χολοκυστοκινίνη (CCK), η σεροτονίνη και πολλές άλλες ουσίες, όπως η εντερογλυκαγόνη, η σωματοστατίνη, η ουσία Ρ, το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP), η μπομπεσίνη, ο πολυπεπτιδικός γαστρικός αναστολέας (GIP), η μοτιλίνη και το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο. Αυτές οι ορμόνες αποτελούν ένα ισορροπημένο σύστημα αγωνιστών και ανταγωνιστών, οι οποίοι συλλογικά ρυθμίζουν και συντονίζουν τις λειτουργίες του γαστρεντερικού σε συνδυασμό με το αυτόνομο νευρικό σύστημα.

Τα ενδοκρινή κύτταρα μπορεί να εντοπίζονται σε οποιοδήποτε επίπεδο του βλεννογόνου από τη βάση των αδένων έως την κορυφή των λαχνών. Τα κύτταρα τα οποία είναι εκτεθειμένα στον αυλό του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να είναι δεκτικά προς το γαστρεντερικό περιεχόμενο. Αυτά θεωρείται ότι ανήκουν στον ανοικτό τύπο. Άλλα ενδοκρινή κύτταρα που είναι μακριά από την επιφάνεια, ανήκουν στον κλειστό τύπο και είναι δεκτικά σε αλλαγές στο τοπικό ιστικό περιβάλλον. Τα κύτταρα τα οποία είναι υπεύθυνα για την έκκριση μιας συγκεκριμένης ορμόνης έχουν την τάση να εντοπίζονται σε μια συγκεκριμένη ανατομική περιοχή της γαστρεντερικής οδού, αλλά υπάρχει αξιοσημείωτη επικάλυψη στην κατανομή τους, όπως για παράδειγμα τα κύτταρα που εκκρίνουν τη γαστρίνη υπάρχουν στο σώμα του στομάχου, στο δωδεκαδάκτυλο και στο πάγκρεας.

Για την ταυτοποίηση των ενδοκρινικών κυττάρων της γαστρεντερικής οδού χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά χρόνια χρώσεις αργύρου και χρωμίου, Παραδοσιακά, τα κύτταρα χωρίζονταν σε δύο ομάδες, τα αργενταφινικά κύτταρα (ανάγουν τον άργυρο) και τα αργυρόφιλα κύτταρα (απορροφούν τον άργυρο). Επιπλέον, όπως τα «χρωμαφινικά» κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων τα οποία εκκρίνουν τις κατεχολαμίνες, έτσι και αυτοί οι δύο τύποι κυττάρων μπορούν να χρωματισθούν με άλατα χρωμίου. Με βάση αυτή την ιδιότητα τους για τα ενδοκρινή κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα χρησιμοποιείται συλλογικά ο όρος «εντεροχρωμαφινικά κύτταρα». Στη συνέχεια ανακαλύφθηκε ότι αυτές οι ταξινομήσεις είχαν πολύ μικρή λειτουργική σημασία και έτσι σήμερα ο όρος εντεροχρωμαφινικό κύτταρο χρησιμοποιείται μόνο για ένα συγκεκριμένο τύπο κυττάρου, το οποίο συναντάται στη γαστρεντερική οδό σε μεγάλους αριθμούς και το οποίο είναι υπεύθυνο για την έκκριση πολλών αμινών, συμπεριλαμβανομένης και της σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνη).

Γαστρεντερική ρύθμιση

Η κινητικότητα και οι διάφορες λειτουργίες της γαστρεντερικής οδού (έκκριση, πέψη, απορρόφηση) ρυθμίζονται με ένα ολοκληρωμένο τρόπο για να διασφαλίσουν την αποδοτική αφομοίωση των θρεπτικών συστατικών μετά από ένα γεύμα. Υπάρχουν τρεις βασικές συνιστώσες για τη γαστρεντερική ρύθμιση, που λειτουργούν με συμπληρωματικό τρόπο προκειμένου να διασφαλίσουν ότι η λειτουργία είναι η κατάλληλη. Πρώτα, ενδοκρινική ρύθμιση η οποία διαμεσολαβείται από έκλυση ορμονών που ενεργοποιούνται με εκκινητές που συνδέονται με το γεύμα. Οι ορμόνες αυτές οδεύουν μέσω της αιματικής κυκλοφορίας για να αλλάξουν τη δραστηριότητα είτε ενός απομακρυσμένου τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα είτε ενός οργάνου που εκβάλλει σε αυτόν ή και τα δύο. Δεύτερον, κάποιοι παρόμοιοι διαμεσολαβητές δεν είναι αρκετά σταθεροί για να παραμείνουν στην κυκλοφορία, αλλά αλλάζουν τη δραστηριότητα των κυττάρων σε τοπικό επίπεδο όπου απελευθερώνονται, με παρακρινικό τρόπο. Τέλος, το γαστρεντερικό σύστημα διαθέτει ένα πλούσιο δίκτυο νευρικών συνδέσεων. Αυτές περιλαμβάνουν συνδέσεις με το κεντρικό νευρικό σύστημα (εξωγενής νεύρωση) αλλά και το αυτόνομο εντερικό νευρικό σύστημα, που συνδυάζει τόσο αισθητικούς όσο και εκκριτικούς και κινητικούς νευρώνες. Το εντερικό νευρικό σύστημα ολοκληρώνει την κεντρική είσοδο στο έντερο αλλά μπορεί επίσης να ρυθμίσει τη λειτουργία του ανεξάρτητα, σε απάντηση σε αλλαγές στο περιβάλλον του αυλού. Σε μερικές περιπτώσεις, το ίδιο συστατικό μπορεί να διαμεσολαβήσει ρύθμιση μέσω ενδοκρινών, παρακρινικών και νευροκρινών οδών (π.χ. χολοκυστοκινίνη).

Βιολογικά ενεργά πολυπεπτίδια που εκκρίνονται από τα νευρικά κύτταρα και τα αδενικά κύτταρα στο βλεννογόνο δρουν με παρακρινή τρόπο, αλλά μπορούν επίσης να εισέλθουν στην αιματική κυκλοφορία. Η μέτρηση των συγκεντρώσεών τους στο αίμα μετά από ένα γεύμα έχει φωτίσει τον ρόλο αυτών των γαστρεντερικών ορμονών στη ρύθμιση της γαστρεντερικής έκκρισης και κινητικότητας.

Όταν χορηγούνται μεγάλες ποσότητες αυτών των ορμονών, οι δράσεις τους αλληλεπικαλύπτονται. Παρ’ όλα αυτά, τα φυσιολογικά τους αποτελέσματα φαίνεται ότι είναι σχετικά διακριτά. Στη βάση της δομικής ομοιότητας και σε ένα βαθμό της ομοιότητας στη δράση, οι βασικές ορμόνες κατατάσσονται σε μία από δύο οικογένειες: α) την οικογένεια της γαστρίνης, τα βασικά μέλη της οποίας είναι η γαστρίνη και η χολοκυστοκινίνη και β) της εκκριματίνης, τα βασικά μέλη της οποίας είναι η εκκριματίνη (σεκρετίνη), το γλουκαγόνο, η gicentin (GLI), το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIΡ) και το εντερικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (GIP). Υπάρχουν επίσης και άλλες ορμόνες που δεν εμπίπτουν σε καμία από τις δύο οικογένειες.

Εντεροενδοκρινή κύτταρα

Περισσότεροι από 20 τύποι ορμονο-εκκριτικών εντεροενδοκρινών κυττάρων έχουν αναγνωριστεί στο βλεννογόνο του στομάχου, του λεπτού εντέρου και του κόλου εντέρου. Τα ενδοκρινή κύτταρα του γαστρεντερικού έχουν πολλά κοινά υπερμικροσκοπικά χαρακτηριστικά, αλλά μπορούν να διαιρεθούν σε διαφορετικούς τύπους ανάλογα με το σχήμα, το μέγεθος, και την πυκνότητα των εκκριτικών τους κοκκίων. Σύμφωνα με τις ανοσοϊστοχημικές μεθόδους καθώς και με άλλες τεχνικές, οι διάφορες ορμόνες του γαστρεντερικού έχουν συσχετισθεί με διαφορετικούς υπερμικροσκοπικούς κυτταρικούς τύπους. Εξαιτίας της ταχύτατα εξελισσόμενης έρευνας στο πεδίο των γαστρεντερικών ορμονών, παρατηρείται σημαντική σύγχυση στην ορολογία. Η συνήθης πρακτική ήταν, για κάθε τύπο κυττάρου, ο οποίος ήταν γνωστό ότι παρήγαγε μια συγκεκριμένη ορμόνη, να παίρνει το όνομα του από την ορμόνη αυτή. Για παράδειγμα τα κύτταρα που εκκρίνουν γαστρίνη ονομάζονται κύτταρα γαστρίνης ή κύτταρα G. Άλλα παράγουν σεροτονίνη ή ισταμίνη και καλούνται εντεροχρωμαφινικά ή παρόμοια εντεροχρωμαφινικά (ECL) κύτταρα αντίστοιχα. Δυσκολίες έχουν προκύψει για τους τύπους των κυττάρων που παράγουν περισσότερες από μία ορμόνες.

Άλλο πρόβλημα αποτελεί η έλλειψη συμφωνίας για το ποια εκκριτικά προϊόντα θα έπρεπε να ταξινομηθούν ως ορμόνες, εφόσον μερικά από τα γνωστά εκκριτικά προϊόντα έχουν τοπική μόνο δράση. Ένα παράδειγμα αποτελεί η σεροτονίνη, ένας ισχυρός τοπικός μυοσυσταλτικός παράγοντας, ο οποίος δεν είναι κοινά αποδεκτός ως ορμόνη διότι συνήθως δεν έχει απομακρυσμένη δράση. Για τέτοιους χημικούς αγγελιοφόρους, οι οποίοι δρουν σε κύτταρα και ιστούς, που βρίσκονται δίπλα ή κοντά, χρησιμοποιείται ο όρος «παρακρινής».

Ένα επιπλέον πρόβλημα έχει προκύψει με τη ανακάλυψη ότι ορισμένα από τα ενδοκρινικά εκκριτικά προϊόντα του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως η γαστρίνη, η χολοκυστοκινίνη (CCK) το αγγειοδραστικό πεπτίδιο (VIP), η ουσία Ρ, η μπομπεσίνη και η σεροτονίνη βρίσκονται και στον εγκέφαλο, όπου δρουν ως νευροδιαβιβαστές. Αυτός μπορεί να είναι ο τρόπος δράσης μερικών από αυτές τις ουσίες και στη γαστρεντερική οδό.

Περιληπτικά, υπάρχουν κύτταρα που εκκρίνουν πεπτίδια και αμίνες, διασκορπισμένα σε όλο το γαστρεντερικό σύστημα, τα οποία αποτελούν ένα διάχυτο ενδοκρινικό όργανο. Οι ουσίες που παράγονται από αυτό το όργανο έχουν ειδικές και επικαλυπτόμενες δραστηριότητες, οι οποίες ρυθμίζουν και συντονίζουν τις λειτουργίες του γαστρεντερικού συστήματος. Τα σημαντικότερα από τα εντεροενδοκρινή κύτταρα μαζί με τις ορμόνες που παράγουν και τις δράσεις τους, είναι τα ακόλουθα:

1. Α – κύτταρα του στομάχου που παράγουν γλυκαγόνη, η οποία προάγει την ηπατική γλυκογονόλυση.
2. G – κύτταρα του άντρου που εκκρίνουν γαστρίνη, η οποία διεγείρει την έκκριση γαστρικού οξέος.
3. S – κύτταρα του λεπτού εντέρου που εκκρίνουν σεκρετίνη, η οποία αυξάνει την παγκρεατική και χολική έκκριση διττανθρακικών και ύδατος.
4. K – κύτταρα του λεπτού εντέρου που εκκρίνουν γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο, το οποίο αναστέλλει την έκκριση γαστρικού οξέος.
5. L – κύτταρα του λεπτού εντέρου που εκκρίνουν γλυκεντίνη, η οποία προάγει την ηπατική γλυκογονόλυση, όπως η γλυκαγόνη.
6. I – κύτταρα του λεπτού εντέρου που εκκρίνουν χολοκυστοκινίνη, η οποία αυξάνει την έκκριση των παγκρεατικών ενζύμων και τη σύσπαση της χοληδόχου κύστης.
7. D – κύτταρα του πυλωρού και του 12δακτύλου που εκκρίνουν σωματοστατίνη, η οποία αναστέλλει τοπικά άλλα ενδοκρινικά κύτταρα.
8. Mo – κύτταρα του λεπτού εντέρου που εκκρίνουν μοτιλίνη, η οποία αυξάνει την κινητικότητα του εντέρου.
9. EC – κύτταρα του πεπτικού σωλήνα που εκκρίνουν σεροτονίνη και ουσία Ρ, οι οποίες αυξάνουν την κινητικότητα του εντέρου.
10. D1 – κύτταρα του πεπτικού σωλήνα που εκκρίνουν το αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο, το οποίο προάγει την έκκριση ιόντων και ύδατος και αυξάνει την κινητικότητα του εντέρου.

Γαστρεντερικές ορμόνες

Γαστρίνη

Η γαστρίνη παράγεται από κύτταρα που ονομάζονται G κύτταρα. Αυτά εντοπίζονται στο βλεννογόνο του άντρου του στομάχου. Τα G κύτταρα είναι ασκοειδή κύτταρα, με ευρεία βάση που περιέχει πολλά κοκκία γαστρίνης και ένα στενό αυχένα που φτάνει μέχρι την επιφάνεια του βλεννογόνου. Οι μικρολάχνες εξέρχονται από την κορυφαία περιοχή μέσα στον αυλό. Υποδοχείς που διαμεσολαβούν σε αποκρίσεις της γαστρίνης σε αλλαγές στο γαστρικό περιεχόμενο υπάρχουν στις μικρολάχνες.

Η γαστρίνη είναι τυπική μιας πλειάδας πολυπεπτιδικών ορμονών που παρουσιάζουν τόσο μακροετερογένεια όσο και μικροετερογένεια. Η μακροετερογένεια αναφέρεται στην παρουσία σε ιστούς και σωματικά υγρά πεπτιδικών αλυσίδων διαφόρων μεγεθών, ενώ η μικροετερογένεια αναφέρεται σε διαφορές στη μοριακή δομή που οφείλονται στην προέλευση τους από κατάλοιπα μοναδικών αμινοξέων. Η προ-προγαστρίνη υφίσταται επεξεργασία σε θραύσματα διαφόρων μεγεθών. Τρία βασικά θραύσματα περιέχουν 34, 17 και 14 κατάλοιπα αμινοξέων. Όλα έχουν την ίδια καρβοξυτελική διαμόρφωση. Οι μορφές αυτές καλούνται επίσης και G34, G17 και G14 γαστρίνες, αντίστοιχα.

Υπάρχουν μερικές διαφορές στη δραστικότητα των διαφόρων συστατικών και οι αναλογίες των συστατικών επίσης διαφέρουν στους ιστούς, όπου απαντάται η γαστρίνη. Αυτό υποδηλώνει ότι οι διαφορετικές μορφές εξυπηρετούν διαφορετικές λειτουργίες. Αυτό το οποίο έχει αποδειχθεί είναι ότι η G17 είναι η κύρια μορφή αναφορικά με την έκκριση του γαστρικού οξέος.

Οι G14 και G17 έχουν χρόνο ημιζωής 2-3 λεπτά στην κυκλοφορία, ενώ ο χρόνος ημιζωής της G34 είναι 15 λεπτά. Οι γαστρίνες αδρανοποιούνται κυρίως στο νεφρό και το λεπτό έντερο.

Σε υψηλές δόσεις η γαστρίνη έχει μία ποικιλία δράσεων, αλλά οι κύριες φυσιολογικές δράσεις είναι η διέγερση της έκκρισης του γαστρικού οξέος και πεψίνης και της ανάπτυξης του βλεννογόνου στο στομάχι και το λεπτό και παχύ έντερο (τροφική δράση). Η έκκριση της γαστρίνης επηρεάζεται από το περιεχόμενο του στομάχου, τη διάταση του γαστρικού τοιχώματος, το ρυθμό εκπόλωσης του πνευμονογαστρικού νεύρου και τροφογενείς παράγοντες. Σε δοκιμασίες γευμάτων  βρέθηκε ότι η ατροπίνη δεν επηρεάζει την έκκριση της γαστρίνης γιατί ο νευροδιαβιβαστής που εκκρίνεται από τους μεταγαγγλιακούς νευρώνες που νευρώνουν τα G κύτταρα δεν είναι η ακετυλοχολίνη αλλά το γαστρινοεκκριτικό πολυπεπτίδιο (GRP). Η έκκριση της γαστρίνης αυξάνεται επίσης από την παρουσία προϊόντων της πέψης στο στομάχι και ειδικότερα πεπτιδίων και αμινοξέων που δρουν κατ’ ευθείαν πάνω στα G κύτταρα. Η φαινυλαλανίνη και η τρυπτοφάνη είναι τα κατ’ εξοχήν δραστικά αμινοξέα. Άλλοι παράγοντες που αυξάνουν την έκκριση γαστρίνης είναι το ασβέστιο του αίματος και η επινεφρίνη.

Η παρουσία οξέος στο άντρο του στομάχου αναστέλλει την έκκριση γαστρίνης, εν μέρει μέσω άμεσης δράσης στα G κύτταρα και εν μέρει μέσω απελευθέρωσης σωματοστατίνης. Το αποτέλεσμα της δράσης του οξέος είναι η βάση για το μηχανισμό παλίνδρομης αρνητικής επανατροφοδότησης που ρυθμίζει την έκκριση της γαστρίνης. Αυξημένη έκκριση της ορμόνης αυξάνει την έκκριση οξέος, αλλά στη συνέχεια το οξύ αναστέλλει την περαιτέρω έκκριση γαστρίνης. Σε περιπτώσεις όπως η κακοήθης αναιμία στις οποίες τα οξεοεκκριτικά κύτταρα του στομάχου έχουν καταστραφεί, η έκκριση της γαστρίνης είναι συνεχώς αυξημένη. Άλλοι παράγοντες που ελαττώνουν την έκκριση γαστρίνης είναι το GIP, το VIP, η σωματοστατίνη, η γλυκαγόνη και η καλσιτονίνη.

Χολοκυστοκινίνη

Η χολοκυστοκινίνη (CCK) εκκρίνεται από ενδοκρινικά κύτταρα γνωστά ως I κύτταρα στο βλεννογόνο του άνω τμήματος του λεπτού εντέρου. Έχει μία πληθώρα δράσεων στο γαστρεντερικό σύστημα αλλά η πιο σημαντική είναι η διέγερση της έκκρισης των παγκρεατικών ενζύμων, η σύσπαση της χοληδόχου κύστης και η χαλάρωση του σφιγκτήρα του Oddi, που επιτρέπει τη ροή των παγκρεατικών υγρών και της χολής από το χολοπαγκρεατικό άξονα προς τον αυλό του εντέρου.

Όπως η γαστρίνη έτσι και η CCK επιδεικνύει τόσο μακροετερογένεια όσο και μικροετερογένεια. Η προ-προCCK υφίσταται θραυσματοποίηση. Μία μεγάλη CCK περιέχει 58 κατάλοιπα αμινοξέων (CCK58). Επίσης υπάρχουν πεπτίδια που περιέχουν 39 κατάλοιπα αμινοξέων (CCK39) και 33 κατάλοιπα αμινοξέων (CCK33), αρκετές μορφές που περιέχουν 12 (CCK12) ή ακόμη και 8 (CCK8) κατάλοιπα αμινοξέων. Όλες αυτές οι μορφές έχουν τα ίδια 5 αμινοξέα στο καρβοξυτελικό άκρο όπως και η γαστρίνη. Το καρβοξυτελικό τετραπεπτίδιο (CCK4) υπάρχει επίσης στους ιστούς. Το καρβοξυτελικό άκρο υφίσταται αμίνωση και η τυροσίνη που είναι το έβδομο κατάλοιπο αμινοξέος από το καρβοξυτελικό άκρο σουλφονυλιώνεται.

Αντίθετα από τη γαστρίνη, η μη σουλφονυλιωμένη μορφή της CCK δεν έχει βρεθεί στους ιστούς. Ο χρόνος ημιζωής της CCK που κυκλοφορεί είναι περίπου 5 λεπτά, αλλά λίγα είναι γνωστά για το μεταβολισμό της.

Εκτός από την έκκριση από I κύτταρα στο άνω τμήμα του λεπτού εντέρου, η CCK βρίσκεται σε νεύρα του τελικού ειλεού και του παχέος εντέρου. Βρίσκεται επίσης σε νευρώνες στον εγκέφαλο, ειδικά στον εγκεφαλικό φλοιό και σε νεύρα σε διάφορα σημεία του σώματος. Στον εγκέφαλο εμπλέκεται στη ρύθμιση πρόσληψης της τροφής και συνδέεται με την πρόκληση άγχους και αναλγησίας. Η CCK που εκκρίνεται στο δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα είναι κυρίως CCK8 και CCK12, παρόλο που η CCK58 είναι επίσης παρούσα στο έντερο και στην αιματική κυκλοφορία. Τα εντερικά και παγκρεατικά νεύρα περιέχουν κυρίως CCK4. Η CCK58 και η CCK8 απαντώνται και στον εγκέφαλο.

Η CCK αυξάνει τη δράση της εκκριματίνης που προκαλεί έκκριση αλκαλικού παγκρεατικού υγρού. Επίσης αναστέλλει την κένωση του στομάχου, επιδεικνύει τροφική δράση στο πάγκρεας, αυξάνει τη σύνθεση εντεροκινάσης και αυξάνει την κινητικότητα του λεπτού και του παχέος εντέρου. Επιπλέον, μαζί με την εκκριματίνη, αυξάνουν τη σύσπαση του πυλωρικού σφιγκτήρα, εμποδίζοντας έτσι την ανάρροια του δωδεκαδακτυλικού περιεχομένου προς το στομάχι.

Η έκκριση της CCK αυξάνεται μετά την επαφή του βλεννογόνου του στομάχου με τα προϊόντα της πέψης, ειδικά πεπτιδίων και αμινοξέων και επίσης με την παρουσία στο δωδεκαδάκτυλο λιπαρών οξέων που περιέχουν περισσότερα από 10 άτομα άνθρακα. Υπάρχουν επίσης δύο πρωτεϊνοεκλυτικοί παράγοντες που ενεργοποιούν την έκκριση της CCK, γνωστοί ως CCK-εκκριτικό πεπτίδιο και ρυθμιστικό πεπτίδιο, που προέρχονται από τον εντερικό βλεννογόνο και το πάγκρεας αντίστοιχα. Η χολή και το παγκρεατικό υγρό που εισέρχονται στο δωδεκαδάκτυλο σε απάντηση στην CCK ενισχύουν περαιτέρω την πέψη των πρωτεϊνών και των λιπών, και τα προϊόντα αυτής της πέψης διεγείρουν ακόμη περισσότερο την έκκριση της CCK, παρέχοντας έτσι ένα είδος θετικής επανατροφοδότησης για τη ρύθμιση της έκκρισης αυτής της ορμόνης. 0 μηχανισμός αυτός της θετικής επανατροφοδότησης τερματίζεται όταν τα προϊόντα της πέψης μετακινηθούν προς τα τελικά σημεία του γαστρεντερικού σωλήνα και επίσης επειδή το CCK-εκκλυτικό πεπτίδιο και το ρυθμιστικό πεπτίδιο αποδομούνται από πρωτεολυτικά ένζυμα, όταν πλέον δεν χρειάζονται για την πέψη των πρωτεϊνών της τροφής.

Εκκριματίνη (σεκρετίνη)

Η εκκριματίνη έχει μία ξεχωριστή θέση στην ιστορία της Φυσιολογίας. Το 1902, οι Baylis και Starling έδειξαν για πρώτη φορά ότι η διέγερση της παγκρεατικής έκκρισης στο δωδεκαδάκτυλο οφείλεται σε έναν παράγοντα του αίματος. Η έρευνα αυτή οδήγησε στην απομόνωση της πρώτης ορμόνης στην ιστορία, της εκκριματίνης. Οι ίδιοι ερευνητές υποστήριξαν ότι πολλοί χημικοί παράγοντες μπορεί να εκκρίνονται από κύτταρα στο αίμα και να περνούν στην κυκλοφορία για να επηρεάσουν απομακρυσμένα όργανα. Ο Starling εισήγαγε το όρο «ορμόνη» για να περιγράψει αυτούς τους παράγοντες. Η μοντέρνα ενδοκρινολογία είναι η απόδειξη της αλήθειας αυτής της υπόθεσης.

Η εκκριματίνη εκκρίνεται από τα S κύτταρα που βρίσκονται βαθιά στους αδένες του βλεννογόνου στο εγγύς τμήμα του λεπτού εντέρου. Η δομή της εκκριματίνης είναι διαφορετική από αυτή της CCK και της γαστρίνης, αλλά πολύ παρόμοια με αυτή της γλυκαγόνης, του GU, VIP και GIP. Έχει απομονωθεί μόνο μία μορφή εκκριματίνης, ενώ τα θραύσματα του μορίου που έχουν εξεταστεί μέχρι σήμερα είναι ανενεργά. Ο χρόνος ημιζωής της είναι περίπου 5 λεπτά, αλλά λίγα είναι γνωστά για το μεταβολισμό της.

Η εκκριματίνη αυξάνει την έκκριση διττανθρακικών από τα κύτταρα του παγκρεατικού πόρου και των χοληφόρων πόρων. Έτσι προκαλεί την έκκριση ενός υδαρούς, αλκαλικού παγκρεατικού χυμού. Η δράση αυτή διαμεσολαβείται από το cAMP. Επίσης αυξάνει τη δράση της CCK στην παραγωγή παγκρεατικών εκκρίσεων και των πεπτικών ενζύμων. Ακόμα, μειώνει την έκκριση γαστρικού υγρού και προκαλεί σύσπαση του πυλωρικού σφιγκτήρα.

Η έκκριση της εκκριματίνης αυξάνεται από την παρουσία των προϊόντων της πέψης, των πρωτεϊνών και με την επαφή του βλεννογόνου του άνω λεπτού εντέρου με τον όξινο χυμό. Η απελευθέρωση της εκκριματίνης από το οξύ είναι ένα ακόμη παράδειγμα αρνητικής επανατροφοδότησης: η εκκριματίνη προκαλεί την έκκριση αλκαλικού παγκρεατικού χυμού στο δωδεκαδάκτυλο, ουδετεροποιώντας το οξύ από το στομάχι και άρα αναστέλλοντας την περαιτέρω έκκριση της ορμόνης.

Σωματοστατίνη

Η σωματοστατίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον υποθάλαμο και αποτελεί την ανασταλτική ορμόνη της αυξητικής ορμόνης. Είναι ένα κυκλικό πεπτίδιο που απαντάται σε όλο το σώμα και ιδιαίτερα στο ΚΝΣ αλλά και στα περιφερικά νεύρα, την καρδιά, το δέρμα, τον θυρεοειδή κ.ά. Ειδικά στο πεπτικό σύστημα και το πάγκρεας εκκρίνεται ως μία παρακρινής ουσία από τα D κύτταρα των νησίδων του παγκρέατος και από παρόμοια με τα D κύτταρα του γαστρεντερικού βλεννογόνου. H σωματοστατίνη στο πάγκρεας δρα ως ρυθμιστικός παράγοντας στην έκκριση των υπόλοιπων ορμονών των παγκρεατικών νησιδίων. Η πραγματική της όμως λειτουργία στο εσωτερικό του παγκρέατος παραμένει σε πολλά σημεία άγνωστη.

Απαντάται σε 2 δραστικές μοριακές μορφές ως σωματοστατίνη-14 και ως σωματοστατίνη-28. Η σωματοστατίνη-14 είναι όμοια με τα 14 τελικά αμινοξέα του καρβοξυλικού άκρου της σωματοστατίνης-28. Η βιολογική τους δράση εντοπίζεται στην κυκλική περιοχή του πεπτιδίου και ειδικά στο τμήμα, που είναι απαραίτητο για την σύνδεση του πεπτιδίου με τους κατάλληλους υποδοχείς.

Πρόκειται για πέντε (sst1 – sst5) υποδοχείς που συνδέονται και με τις 2 μορφές της σωματοστατίνης. Όλοι οι υποδοχείς δεν συνδέονται και με τα συνθετικά παράγωγα της σωματοστατίνης. Οι υποδοχείς αυτοί συνδέονται με την αδενυλική κυκλάση μέσω μιας ανασταλτικής G πρωτεΐνης και η ενεργοποίησή τους έχει ως επακόλουθο την μείωση του cAMP. Όλοι οι υποδοχείς απαντώνται στον εγκέφαλο αλλά η κατανομή τους στους περιφερικούς ιστούς διαφέρει.

Η σωματοστατίνη είναι ρυθμιστικό πεπτίδιο, με δράση κυρίως παρακρινικού διαμεσολαβητή. Εκκρίνεται από νευρικά, ενδοκρινικά και εντεροενδοκρινικά κύτταρα και έχει ελάχιστο χρόνο ημιζωής, τόσο στο αίμα όσο και στους ιστούς. Έτσι, μετά από ενδοφλέβια ένεση το 50% απομακρύνεται από την κυκλοφορία εντός 3 λεπτών. Η έκκρισή της πυροδοτείται από διάφορα ερεθίσματα. Ειδικά στο έντερο η έκκρισή της ρυθμίζεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα με τις κατεχολαμίνες να δρουν ανασταλτικά και τους χολινεργικούς διαμεσολαβητές να δρουν διεγερτικά.

Η φυσιολογική δράση της σωματοστατίνης είναι κυρίως ανασταλτική. Έτσι ελαττώνει τις εξωκρινείς εκκρίσεις του παγκρέατος και την έκκριση γαστρικού υγρού, ελαττώνει την αιμάτωση των σπλάχνων, αναστέλλει την κινητικότητα του πεπτικού σωλήνα και τη σύσπαση της χοληδόχου κύστης, όπως επίσης μειώνει την απορρόφηση της γλυκόζης, των αμινοξέων και των τριγλυκεριδίων. Η έκκρισή της διεγείρεται από το όξινο περιεχόμενο του αυλού και δρα με παρακρινή τρόπο ως διαμεσολαβητής της αναστολής έκκρισης γαστρίνης, που προκαλείται από το οξύ. Αναστέλλει, επίσης, την έκκριση των περισσότερων από τις γαστρεντερικές ορμόνες, όπως της γαστρίνης, του VIΡ, του GIP, της εκκριματίνης και της μοτιλίνης. Δρα επίσης ανασταλτικά και στην ανάπτυξη ορισμένων νεοπλασμάτων.

Οι κλινικές εφαρμογές της σωματοστατίνης είναι περιορισμένες λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής. Η παρασκευή όμως συνθετικών αναλόγων υπερκέρασε αυτό το μειονέκτημα. Έτσι. η οκτρεοτίδη, ένα συνθετικό οκταπεπτίδιο με παρατεταμένη δράση, έχει τις βιολογικές δράσεις της σωματοστατίνης, με πολλές από τις ανασταλτικές πιο αυξημένες και παραμένει σταθερό και ενεργό για χρόνο μεγαλύτερο από 90 min με φαρμακολογική δράση 8 περίπου ώρες. Ειδικότερα, η οκτρεοτίδη δεσμεύεται κυρίως από τους υποδοχείς sst2, sst3 και sst5 αλλά η κλινική της αποτελεσματικότητα σχετίζεται με την δράση της κυρίως στους υποδοχείς τύπου sst2.

Η παρασκευή της οκτρεοτίδης και της λανρεοτίδης, που είναι συνθετικά παράγωγα της σωματοστατίνης με βραδεία αποδέσμευση και παρατεταμένη δράση, κατέστησαν δυνατή τη χορήγηση των φαρμάκων σε ενέσιμη μορφή μια φορά την εβδομάδα ή τον μήνα. Ειδικότερα, πέρα από τις άλλες θεραπευτικές εφαρμογές, για τους νευροενδοκρινείς όγκους τα μακράς δράσης παράγωγα της σωματοστατίνης αναστέλλουν και την περαιτέρω ανάπτυξη των όγκων αυτών σε ποσοστά μέχρι και 95%.

Γλυκόζη-εξαρτώμενο ινσουλινοεκκριτικό πολυπεπτίδιο (GIP)

To GIP περιέχει 42 κατάλοιπα αμινοξέων και παράγεται από τα Κ κύτταρα του βλεννογόνου του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας. Η έκκρισή του επάγεται από την παρουσία γλυκόζης και λιπών στο δωδεκαδάκτυλο. Σε μεγάλες δόσεις αναστέλλει τη γαστρική έκκριση και λόγω αυτής της δράσης πήρε και την ονομασία του. Ωστόσο, φαίνεται ότι δεν έχει ιδιαίτερα σημαντικό αποτέλεσμα στην αναστολή των γαστρικών εκκρίσεων όταν χορηγείται σε χαμηλές δόσεις συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρούνται μετά από ένα γεύμα. Στο μεταξύ βρέθηκε ότι το GIP ενεργοποιεί την έκκριση ινσουλίνης και για το λόγο αυτό επονομάζεται και γλυκόζη – εξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο. Το παράγωγο του γλουκαγόνου GLP1 διεγείρει επίσης την έκκριση ινσουλίνης και φαίνεται ότι είναι πιο δραστικό από το GIP στη δράση αυτή. Έτσι, θα μπορούσε να θεωρηθεί μία φυσιολογική διεγερτική ορμόνη των Β κυττάρων του παγκρέατος στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIΡ)

Το VIP αποτελείται από 28 κατάλοιπα αμινοξέων. Βρίσκεται στα νεύρα του γαστρεντερικού σωλήνα άρα δεν είναι το ίδιο ορμόνη παρόλη την ομοιότητά του με την εκκριματίνη. Το VIP επίσης βρίσκεται στο αίμα, στο οποίο έχει χρόνο ημιζωής περίπου 2 λεπτά. Στο έντερο, ενεργοποιεί την έκκριση ηλεκτρολυτών και κατά συνέπεια και ύδατος από το έντερο. Οι άλλες δράσεις της περιλαμβάνουν χάλαση των περιφερικών αιμοφόρων αγγείων και αναστολή της έκκρισης γαστρικού οξέος. Επίσης βρίσκεται στον εγκέφαλο και σε πολλά αυτόνομα νεύρα όπου συνήθως συνυπάρχει με την ακετυλοχολίνη. Ενισχύει τη δράση της ακετυλοχολίνης στους σιελογόνους αδένες. Παρόλα αυτά το VIP δεν συνυπάρχει σε χολινεργικούς νευρώνες που νευρώνουν άλλα σημεία του γαστρεντερικού συστήματος. VIP-εκκριτικοί όγκοι (VIPώματα) έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με βαριάς μορφής διάρροια.

Μοτιλίνη

Η μοτιλίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο που περιέχει 22 κατάλοιπα αμινοξέων και εκκρίνεται από τα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα και τα Μο κύτταρα στο στομάχι, το λεπτό έντερο και το κόλον. Δρα σε υποδοχείς συνδεδεμένους με G πρωτεΐνη σε εντερικούς νευρώνες στο δωδεκαδάκτυλο και το κόλον και προκαλεί σύσπαση του λείου μυός στο στόμαχο και στο έντερο στην περίοδο μεταξύ των γευμάτων.

Άλλα γαστρεντερικά πεπτίδια

Πεπτίδιο ΥΥ. Το πεπτίδιο αυτό αναστέλλει τις όξινες εκκρίσεις και την κινητικότητα του στομάχου και γι’ αυτό θεωρείται το ανασταλτικό πεπτίδιο του στομάχου. Η απελευθέρωσή του από τη νήστιδα διεγείρεται από την παρουσία λίπους.

Άλλα πεπτίδια. Η γκρελίνη εκκρίνεται κυρίως από το στομάχι και παίζει σημαντικό ρόλο στον κεντρικό έλεγχο της πρόσληψης τροφής. Διεγείρει επίσης την έκκριση αυξητικής ορμόνης δρώντας άμεσα στους υποδοχείς της υπόφυσης. Η ουσία Ρ βρίσκεται σε ενδοκρινικά και νευρικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα και μπορεί να εισέλθει στην κυκλοφορία. Αυξάνει την κινητικότητα του λεπτού εντέρου. Ο νευροδιαβιβαστής GRP περιέχει 27 κατάλοιπα αμινοξέων και τα 10 στο καρβοξυτελικό άκρο είναι σχεδόν πανομοιότυπα με αυτά της γαστρινοεκκριτικής ουσίας βομβεσίνη που απομονώθηκε αρχικά από τα αμφίβια. Υπάρχει στις απολήξεις του πνευμονογαστρικού νεύρου οι οποίες φθάνουν στα G κύτταρα και προκαλεί έκκριση γαστρίνης. Η γλυκαγόνη του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να είναι υπεύθυνη σε ένα βαθμό για την υπεργλυκαιμία που παρατηρείται μετά από παγκρεατεκτομή.

Η γουνυλίνη είναι γαστρεντερικό πολυπεπτίδιο που δεσμεύεται στη γουανυλκυκλάση. Αποτελείται από 15 κατάλοιπα αμινοξέων και εκκρίνεται από κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου. Η διέγερση της γουανυλκυκλάσης αυξάνει τη συγκέντρωση της ενδοκυττάριας 3′-5’μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) που με τη σειρά της προκαλεί αυξημένη έκκριση χλωρίου στον εντερικό αυλό. Η γουανυλίνη δρα κυρίως παρακρινικά και παράγεται σε κύτταρα από τον πυλωρό μέχρι το ορθό. Υποδοχείς γουανυλίνης βρίσκονται επίσης στους νεφρούς, το ήπαρ, και το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα. Εκεί η γουανυλίνη δρα με ενδοκρινή τρόπο για να ρυθμίσει τη διακίνηση υγρών και ειδικότερα για να ολοκληρώσει τις δράσεις του εντέρου και των νεφρών.